Het gebruik van pulse oximetrie en ECG als cardiale screening bij neonaten

Academiejaar 2015 2016 Het gebruik van pulse oximetrie en ECG als cardiale screening bij neonaten Eline VAN HOORDE Promotor: Prof. Dr. Daniel De Wolf Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. 31/03/2016 Van Hoorde Eline Prof. Dr. Daniel De Wolf

LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN - AS: aortaklep stenose - CCHD: kritische congenitale hartziekte (critical congenital heart disease) - CHD: congenitale hartziekte (congenital heart defect) - CoA: coarctatio aortae - ECG: elektrocardiogram - FN: aantal vals negatieve testuitslagen - FP: aantal vals positieve testuitslagen - HLHS: hypoplastisch linkerhart syndroom - LQTS: lang QT syndroom - NPV: negatief voorspellende waarde (negative predictive value) - PA: pulmonalisklep atresie - POxS: pulse oximetrie screening - PPV: positief voorspellende waarde (positive predictive value) - PS: pulmonalisklep stenose - SIDS: sudden infant death Syndrome - SN: sensitiviteit - SP: specificiteit - TA: tricuspiedklep atresie - TAPVR: totaal abnormale pulmonaal veneuze retour - TGA: transpositie van de grote vaten (transposition of the great arteries) - ToF: tetralogie van Fallot - TN: aantal terecht negatieve testuitslagen - TP: aantal terecht positieve testuitslagen - WHO: Wereld Gezondheidsorganisatie (World Health Organization)

INHOUDSOPGAVE 1 Abstract... 1 2 Vraagstelling... 2 3 Inleiding... 2 4 Methodologie... 5 5 Resultaten... 7 5.1 Kritische congenitale hartziekten... 7 5.1.1 Prevalentie... 7 5.1.2 Etiologie... 7 5.1.3 Huidige detectiemethoden... 9 5.2 Pulse oximetrie screening... 12 5.2.1 Werking van pulse oximetrie screening.... 12 5.2.2 Gebruik in andere landen... 12 5.2.3 Wat wordt gedetecteerd?... 13 5.2.4 Beleid na een positieve scan... 13 5.2.5 Screeningspopulatie... 14 5.2.6 Sensitiviteit, specificiteit van de screening, verkleinen van het diagnostic gap... 15 5.2.7 Enkelvoudige of herhaalde metingen en cut-off... 22 5.2.8 Tijdstip van meting... 24 5.2.9 Duur van de meting... 24 5.2.10 Aanvaardbaarheid... 25 5.2.11 Invloed van menselijke fouten... 26 5.2.12 Kosteneffectiviteit... 27

5.3 Sudden infant death syndrome... 31 5.3.1 Definitie... 31 5.3.2 Incidentie... 31 5.3.3 Etiologie... 32 5.4 Het lang QT syndroom... 32 5.4.1 Definitie... 32 5.4.2 Prevalentie... 34 5.4.3 Soorten en moleculaire analyse... 36 5.4.4 Stellen van de diagnose van het Lang QT syndroom... 37 5.4.5 Behandeling van het lang QT syndroom... 39 5.4.6 Een lang QTc interval als risicofactor voor het Sudden Infant Death Syndroom... 40 5.4.7 Het lang QT syndroom als oorzaak van het SIDS.... 42 5.4.8 Algemene screening met ECG voor het LQTS... 43 5.4.9 Screenen van risicopopulaties... 48 6 Discussie... 49 6.1 POxS... 49 6.2 ECG... 55 7 Referentielijst... 58

1 ABSTRACT Inleiding: Hartziekten bij pasgeborenen worden vandaag gedetecteerd door enerzijds prenatale echografie en anderzijds het klinisch onderzoek na de geboorte. Deze twee technieken slagen er niet in om alle hartziekten te ontdekken. Een belangrijk deel van de aangeboren hartafwijkingen wordt nog steeds gemist. In bepaalde landen maakt men gebruik van pulse oximetrie screening (POxS) en elektrocardiogram (ECG) screening. POxS kan structurele congenitale hartziekten opsporen die gepaard gaan met arteriële desaturatie. Aan de hand van het ECG kan men het QT interval meten en kinderen opsporen met het lang QT syndroom (LQTS) wat een mogelijke oorzaak is van het Sudden Infant Death Syndroom (SIDS). Deze technieken worden tot op de dag van vandaag niet standaard toegepast in België. In dit overzicht worden beide technieken besproken en wordt bekeken of dit ook in België standaard bij elke pasgeborene zou moeten gebeuren. Methodologie: Relevante studies werden opgezocht door gebruik te maken van de online database PubMed. Als zoekopdracht werden MeSH-termen gebruikt. Vervolgens werden artikels geselecteerd op basis van inhoud en relevantie. Uiteindelijk werden 69 artikels weerhouden. Resultaten en discussie: POxS blijkt een eenvoudige techniek te zijn met een geschatte sensitiviteit van 75% en specificiteit van meer dan 99% in de detectie van kritische congenitale hartziekten. De meting gebeurt idealiter tussen de 24 en 48 uur na de geboorte. Het neemt niet meer dan tien minuten tijd in beslag en werd door het uitvoerend personeel als haalbaar bevonden. De kosteneffectiviteit is ook positief. Er kan dus gesteld worden dat het toepassen van POxS bij elke pasgeborene in België nuttig kan zijn. De resultaten over ECG screening zijn minder eenduidig. Het verband tussen het SIDS en het LQTS is nog niet helemaal duidelijk. Het is ook onduidelijk of de prevalentiecijfers van andere landen ook gelden voor de Belgische populatie. Uit één studie bleek ECG screening kosteneffectief te zijn, maar de voorgestelde behandeling blijkt minder doeltreffend te zijn bij zuigelingen. Het is dus onduidelijk of dit ook geldt voor de Belgische situatie. Alvorens over te gaan tot een algemene invoering is er nood aan verder onderzoek. Op basis van de huidige gegevens lijkt het standaard gebruik in België niet aan de orde. 1

2 VRAAGSTELLING Tegenwoordig hanteert men een aantal technieken om hartziekten bij de pasgeborene te detecteren. Enerzijds is er de prenatale echografie en anderzijds wordt na de geboorte een klinisch onderzoek met hartauscultatie uitgevoerd. Desondanks wordt nog steeds een belangrijk deel van de aangeboren hartafwijkingen gemist. De sensitiviteit zou verhoogd kunnen worden door pulse oximetrie screening (POxS) en elektrocardiogram (ECG) screening toe te voegen. Deze technieken worden tot op de dag van vandaag niet standaard toegepast in België. Met POxS kunnen kinderen gedetecteerd worden die een structurele congenitale hartziekte hebben. Het ECG laat toe het QT interval te meten en zo kinderen op te sporen die lijden aan het lang QT syndroom, wat één van de oorzaken is van het Sudden Infant Death Syndrome (SIDS). In dit overzicht wordt nagegaan wat de toegevoegde waarde is van het standaardgebruik van deze technieken bij elke neonaat, wat de nadelen zijn en welke barrières nog overwonnen moeten worden en of dit al dan niet zou moeten toegevoegd worden aan de standaardscreening van pasgeborenen in België. 3 INLEIDING Een significant aantal kinderen sterft gedurende het eerste levensjaar aan een cardiale dood ten gevolge van een niet gediagnosticeerde congenitale hartziekte (CHD) of het lang-qt syndroom (LQTS). Wanneer deze ziekten op tijd zouden worden gedetecteerd, kan men vroegtijdig ingrijpen door chirurgisch herstel toe te passen en/of medicamenteus behandelen. Op deze manier zou de morbiditeit en mortaliteit gereduceerd kunnen worden [1]. Congenitale hartziekten kunnen worden gedefinieerd volgens de definitie van Mitchell als de verzameling van structurele abnormaliteiten ter hoogte van het hart of ter hoogte van de grote intrathoracale vaten die een huidige of potentiële significantie kunnen hebben. Moons et al. (2009) toonden aan dat congenitale hartziekten voorkomen bij 8.3 op 1 000 geboortes in België. De geboorteprevalentie van 0.8% wordt internationaal aanvaard en dit percentage blijft ook stabiel gedurende de jaren [2]. 2

De meeste van deze congenitale hartziekten zijn niet direct levensbedreigend voor de pasgeborene. In 25% van de gevallen is er echter sprake van een kritische congenitale hartziekte (CCHD) [3, 4]. Kritische congenitale hartziekten zijn ernstige cardiale defecten die een interventie vereisen gedurende de eerste 28 dagen na de geboorte. Vele van deze afwijkingen zijn ductus afhankelijk en symptomen treden pas op na het sluiten van de ductus arteriosus [3]. Wanneer een CCHD niet gediagnosticeerd is, kan dit in de eerste levensmaand leiden tot een plotse verslechtering van de algemene toestand van het kind [4]. Er wordt geschat dat ongeveer 25% van de kinderen met een CCHD het ziekenhuis verlaat zonder diagnose [5]. Zo n 30% van de infantiele sterfte door aangeboren afwijkingen is te wijten aan een CHD [3]. De huidige detectiemethoden om CHDs te diagnosticeren zijn de prenatale echografie en het klinische onderzoek [6]. De prenatale diagnostiek zal minder dan de helft van alle congenitale hartdefecten opsporen [3, 5]. Het klinisch onderzoek houdt in dat het hart van het kind op de tweede of derde dag na de geboorte wordt geausculteerd. Daarmee kunnen hartgeruisen opgespoord worden. Verminderde perifere polsen kunnen wijzen op een gebrekkige perfusie. Verder kijkt men of de ademhalingsfrequentie niet toegenomen is en of er geen zichtbare cyanose is [3, 6, 7]. Milde cyanose en cyanose bij een donkere huidskleur is echter moeilijk visueel te detecteren [3]. Slechts bij de helft van alle pasgeborenen met een CHD zal er een hartgeruis te horen zijn. Hartgeruisen komen ook niet frequenter voor bij ernstige hartdefecten. Dit alles heeft een lage sensitiviteit van ongeveer 50% voor CHDs [3, 4]. Er is dus nog sprake van een groot diagnostic gap, wat wil zeggen dat er nog veel diagnoses van CHDs en CCHDs gemist worden [3, 6]. In de detectie van CCHDs kan POxS een interessante aanvulling zijn. POxS meet de zuurstofsaturatie in het bloed. Het kan CCHDs detecteren die gepaard gaan met hypoxemie zonder dat er visueel zichtbare cyanose is [4]. De zuurstofsaturatie wordt op een eenvoudige en niet invasieve manier gemeten ter hoogte van het bovenste en/of onderste lidmaat. De meting kan gebeuren in de eerste 24 uur na de geboorte of later. POxS werd goedgekeurd door de American Academy of Pediatrics and the American Heart Association en werd in 2011 in New Jersey als standaardscreening ingevoerd. Steeds meer staten in Verenigde Staten volgen geleidelijk aan. Ook wordt het systematisch toegepast in Zweden, Finland, Noorwegen en Zwitserland. In het Verenigd Koninkrijk wordt het in verschillende materniteiten toegepast [5]. In België blijft men voorlopig sceptisch en zijn er nog geen plannen tot concrete invoering. 3

Een tweede belangrijke oorzaak van sterfte tijdens het eerste levensjaar is het Sudden Infant Death Syndrome (SIDS). Dit wordt door de WHO gedefinieerd als de plotse dood van een kind onder de leeftijd van één jaar die onverklaard blijft na nauwkeurig onderzoek inclusief het uitvoeren van een complete autopsie, het onderzoeken van de plaats van overlijden en het herbekijken van de medische voorgeschiedenis [8]. Het SIDS is de meest voorkomende oorzaak van sterfte tijdens het eerste levensjaar met een piekincidentie tussen de tweede en de vierde levensmaand. De etiologie van het SIDS is tot op de dag van vandaag nog steeds niet volledig duidelijk. Het SIDS is een multifactorieel gegeven dat beïnvloed wordt door biologische, epidemiologische en omgevingsfactoren. Er zijn wel een aantal gekende risicofactoren: het slapen op de buik, passief roken, laag geboortegewicht, mannelijk geslacht, het gebruik van bepaalde farmaca en het congenitaal LQTS [8]. Uit prospectieve studies is gebleken dat ongeveer 10% van de SIDS te wijten is aan cardiale ionkanaal stoornissen waaronder het LQTS [1]. Het LQTS is een zeldzame en klinisch heterogene ziekte die een abnormaal verlengd QT interval vertoont op ECG. Dit kan leiden tot ventriculaire levensbedreigende aritmieën. Andere symptomen zijn duizeligheid en recidiverende syncopes. Plotse dood is het eerste teken van de aandoening in 9 tot 13% [1]. Het LQTS is de meest voorkomende erfelijke primaire aritmie van het hart. Er is sprake van een structureel normaal hart waarin ventriculaire aritmieën voorkomen [9]. De incidentie van het LQTS wordt geschat op 1 op 2 000. De oorzaak van de ziekte zijn mutaties in de cardiale ionkanalen [8]. Wanneer het LQTS adequaat behandeld wordt, bedraagt de mortaliteit minder dan 2% [1]. Het LQTS komt meestal familiaal voor, maar het kan ook sporadisch voorkomen door een de novo mutatie in één van de veroorzakende genen [10]. Ongeveer 30% van de LQTS cases ontstaat de novo, de rest wordt overgeërfd van de moeder of vader [11]. Het lang QT syndroom is een belangrijke oorzaak van plotse cardiale dood bij jongeren. Wanneer de slachtoffers van het LQTS jonger zijn dan één jaar, worden ze vaak in de categorie van SIDS geplaatst [1]. Tot op de dag van vandaag gebeurt er geen standaard screeningstest bij elke pasgeborene voor het LQTS om zo het SIDS te voorkomen. Door screening zou het aantal plotse doden voor de leeftijd 4

van één jaar kunnen dalen. Het LQTS kan worden gedetecteerd door het afnemen van een ECG in de neonatale periode. Daarop wordt vervolgens het QT interval bepaald en het QTc interval berekend. Dit gebeurt nog niet standaard in de wereld omdat er nog veel onduidelijkheden zijn omtrent de gegevens die dit aantonen. De ECG screening is nu standaard ingevoerd in Italië [1], maar nergens anders ter wereld lijkt men aanstalten te maken om dit als een standaard in te voeren. 4 METHODOLOGIE De resultaten voor het schrijven van dit literatuuronderzoek werden bekomen door gebruik te maken van de database Pubmed. Vermits dit literatuuronderzoek uit twee delen bestaat, werden eerst resultaten in verband met POxS opgezocht en vervolgens over ECG screening. Artikels die niet geschreven zijn in het Engels, Nederlands of Frans werden geëxcludeerd. De artikels tot 12 juni 2015 werden gescreend. Om wat algemene informatie te verkrijgen werd er gezocht met de termen Neonatal Screening [MeSH] AND Heart Diseases [MeSH]. Dit gaf 262 resultaten, wat te veel was, zeker vermits het doel van deze zoekopdracht het verkrijgen van algemene informatie was. Vervolgens werd de zoekterm verfijnd tot Neonatal Screening [MeSH] AND Heart Diseases/congenital [MeSH]. Deze zoekopdracht leverde tien resultaten op. Na screening bleef nog één artikel over. Negen artikels werden geëxcludeerd; twee artikels waren reviews, twee artikel waren geschreven in een andere taal en vijf artikels waren niet relevant. Specifieke informatie over pulse oximetrie screening werd verkregen door gebruik te maken van de zoektermen "Neonatal Screening"[Mesh] AND "Oximetry"[Mesh]. Hiermee werden 103 resultaten verkregen. In totaal werden 78 artikels geëxcludeerd: 12 artikels waren reviews, 21 artikels waren commentaren op andere artikels, vier artikels waren in een andere taal dan de hierboven vermelde talen geschreven, 13 artikels waren geen primair onderzoek en 26 artikels werden uitgesloten op basis van de inhoud. Verder werden er ook nog twee artikels uitgesloten omdat de volledige artikels niet beschikbaar waren. In totaal werden 25 artikels weerhouden in de selectie. 5

De prevalentiecijfers van congenitale hartziekten in België werd gevonden door gebruik te maken van de zoekterm "Belgium"[MeSH] AND "Heart Defects, Congenital"[MeSH] AND "Prevalence"[MeSH] AND "Infant, Newborn"[MeSH], op aanraden van de promotor van dit werk. Aan de hand van de zoektermen "Ultrasonography"[MeSH] AND "Belgium"[MeSH] werd het artikel over de detectiegraad van CHDs met prenatale echografie in België gevonden. Drie artikels werden gevonden door te kijken naar de gebruikte referenties van reeds geselecteerde artikels. De zoekterm "Neonatal Screening"[MeSH] AND "Electrocardiography"[MeSH] leverde 35 resultaten op. Na selectie bleven vijf artikels over. De andere artikels werden uitgesloten op basis van het type artikel waaronder zeven reviews en zeven artikels die commentaar gaven op een ander artikel. Eén artikel was geschreven in het Spaans en 15 andere artikels werden niet opgenomen in de selectie omdat ze niet over het onderwerp gingen. Met de zoekterm "Sudden Infant Death"[Mesh] AND "Long QT Syndrome"[MeSH] AND "Electrocardiography"[MESH] werden 50 resultaten bekomen. Opnieuw werden artikels geweerd op basis van het type, waaronder zeven reviews, 16 commentaren en twee korte artikels die een verslag waren van originele studies. Het aantal artikels niet geschreven in het Engels, Nederlands of Frans bedroeg vier bij deze zoekopdracht en deze artikels werden bijgevolg ook uitgesloten. Bij twee artikels ontbrak de mogelijkheid om ze te openen. In twee artikels was de studiepopulatie niet adequaat; het betrof een onderzoek bij prematuren en muizen. Op basis van de inhoud werden negen artikels verworpen. In totaal werden acht artikels weerhouden, waarvan vier artikels reeds met de vorige zoekopdracht gevonden waren. Met deze zoekopdracht zijn vier nieuwe artikels verkregen. Verder werden nog 29 artikels over het LQTS en het SIDS verkregen door gebruik te maken van de referenties van de reeds geselecteerde artikels. Tot slot werd er gebruik gemaakt van twee handboeken. Uit Inleiding tot de biomedische statistiek werd extra informatie rond sensitiviteit en specificiteit gevonden. Achtergrondinformatie over hartziekten werd gevonden in het boek Illustrated Textbook of Pediatrics. 6

5 RESULTATEN 5.1 KRITISCHE CONGENITALE HARTZIEKTEN 5.1.1 PREVALENTIE Kinderen worden vaak geboren met congenitale afwijkingen. Cardiale afwijkingen maken daar een groot deel van uit. De prevalentie van congenitale hartziektes wordt geschat op 8 per 1 000 levend geborenen [12]. Ongeveer een kwart van deze kinderen heeft een kritische congenitale hartafwijking (CCHD) die interventie door heelkunde of katheterisatie vereist gedurende de eerste 28 levensdagen. De prevalentie van CCHDs bedraagt dus ongeveer 2 per 1 000 levend geboren kinderen [13]. Deze CCHDs zijn de oorzaak van 1 op 13 doden voor de leeftijd van één jaar. Tijdens de neonatale periode is zelfs 20% van alle sterfte te wijten aan CHDs. Preoperatieve collaps is geassocieerd met een hogere postoperatieve morbiditeit, mortaliteit en latere neurologische episodes [14]. De overlevingsgraad van deze kinderen is de laatste jaren echter verbeterd ten gevolge van de vroegere detectie en daaropvolgende adequate behandeling [15]. 5.1.2 ETIOLOGIE 5.1.2.1 Overgang van foetale naar neonatale circulatie Gedurende de foetale periode is de druk in het rechter atrium hoog omdat al het systemische veneuze bloed en het geoxygeneerd bloed van de placenta het hart van de foetus via het rechter atrium bereikt. De druk in het linker atrium is eerder laag omdat er relatief weinig bloed terugkeert van de longen naar het hart. Het foramen ovale is open en het bloed stroomt over het atriumseptum van het rechter atrium naar het Figuur 1: Overgang foetale naar neonatale circulatie [16] linker atrium en zo via het linker ventrikel in de systemische circulatie. Ook stroomt bloed van de arteria pulmonalis naar de aorta via de ductus arteriosus. Deze verbinding bevindt zich distaal van de beide carotiden en van de linker arteria subclavia [16]. 7

Bij de geboorte start het kind zelf met ademhalen en vullen de longen zich met lucht. Dit zorgt voor een daling van de longweerstand. Daardoor stroomt er zes keer meer bloed naar de longen. Dit heeft tot gevolg dat de druk in het linker atrium stijgt. Anderzijds daalt ook het volume bloed dat via het rechter atrium het hart bereikt, want er is geen toevoer meer van bloed afkomstig van de placenta. Door de stijgende druk in het linker atrium en de dalende druk in het rechter atrium sluit de flapklep van het foramen ovale. De ductus arteriosus sluit normaal binnen de eerste uren tot dagen na de geboorte [16]. 5.1.2.2 Soorten hartafwijkingen Er zijn drie soorten hartafwijkingen die gepaard kunnen gaan met een lagere zuurstofsaturatie. Als eerste zijn er de afwijkingen waarbij de systemische circulatie afhankelijk is van de open ductus arteriosus zoals het hypoplastisch linkerhart syndroom (HLHS), kritische aortaklepstenose (AS), ernstige coarctatio aortae (CoA) en onderbreking van de arcus aortae. De tweede groep zijn de afwijkingen waar de longcirculatie afhankelijk is van een open ductus arteriosus. Deze afwijkingen zijn onder andere een pulmonalisklep atresie (PA), kritische pulmonalisklep stenose (PS) en een ernstige tetralogie van Fallot (ToF). Tot slot zijn er afwijkingen die niet ductus afhankelijk zijn zoals een totaal abnormale pulmonaal veneuze retour (TAPVR). Deze leiden tot een arteriële desaturatie omwille van andere redenen dan het sluiten van de ductus [6]. Kinderen met een ductus afhankelijke circulatie kunnen de eerste levensdagen initieel asymptomatisch zijn. De klinische situatie zal echter verslechteren op het moment dat de ductus sluit. Dit gebeurt meestal één tot twee dagen na de geboorte maar soms ook later [16]. Tussen de 1 en 1.8 baby s per 1 000 levend geborenen hebben een ductus afhankelijke circulatie waarbij het persisteren van de ductus arteriosus onontbeerlijk is voor de overleving van het kind [17]. Een aangeboren hartafwijking kan zich klinisch presenteren met een hartgeruis, hartfalen, cyanose of shock. De presentatie is afhankelijk van de onderliggende laesie. Een hartafwijking met een links-rechts shunt zal vaak asymptomatisch zijn en niet gepaard gaan met cyanose. Er komt immers geen gedesoxygeneerd bloed in de systemische circulatie terecht. Wanneer er een rechts-links shunt is, zal cyanose optreden. Er komt dan wel gedesoxygeneerd bloed in de systeemcirculatie terecht. Dit zal ook gebeuren wanneer een groot deel van het bloed van het linker en rechter hart gemengd wordt [16]. 8

5.1.2.3 Nut van vroegtijdige detectie Het is belangrijk dat de diagnose van een CCHD tijdig wordt gesteld, want een laattijdige diagnose kan leiden tot belangrijke morbiditeit en mortaliteit [12, 17]. Het doel van POxS is om te vermijden dat de diagnose van een CCHD te laat gesteld wordt. Met tijdig wordt bedoeld dat de diagnose van CCHDs gesteld wordt kort na de geboorte voor het ontslag uit het ziekenhuis. De CCHDs die daarna nog worden vastgesteld, worden als te laat beschouwd. Tijdige detectie is zeer belangrijk vooral bij de ductusafhankelijke CCHDs, maar ook andere CCHDs hebben voordeel bij een tijdige diagnose. Dit wordt belangrijker met het huidige gezondheidsbeleid van minister De Block waarin men wil dat vrouwen post partum sneller het ziekenhuis verlaten. Het moment waarop de CCHD symptomatisch wordt, zal dan vaker thuis zijn. Complicaties en eventuele dood kunnen optreden alvorens men opnieuw het ziekenhuis kan bereiken [15]. In de studie van de-wahl Granelli et al. (2009) was de kans op sterfte bij baby s die ontslagen werden uit het ziekenhuis zonder diagnose veel groter in vergelijking met baby s waarvan de diagnose in het ziekenhuis werd gesteld. De mortaliteit van ductus afhankelijke hartziekten was respectievelijk 14.8% en 0.9%. Ook was de kans op acidose veel groter. Kinderen die het ziekenhuis verlieten zonder diagnose hadden 50% kans op acidose, terwijl dit 20% was bij de kinderen die de diagnose reeds in het ziekenhuis gekregen hadden. Het verlaten van het ziekenhuis zonder diagnose van een CCHD houdt dus duidelijke risico s in voor het kind [17]. Kinderen die een te laat gestelde diagnose van een CCHD overleven, hebben een significante morbiditeit, zoals ernstige groeivertraging, pulmonale hypertensie, acute levensbedreigende events en sepsis. Vroegtijdige diagnose en herstel zijn factoren die zorgen voor een betere uitkomst bij chirurgisch herstel van veel CCHDs waaronder TAPVR, ToF, transpositie van de grote vaten (TGA) en de meeste vormen van PA [18]. 5.1.3 HUIDIGE DETECTIEMETHODEN De detectiemethoden die heden ten dage worden toegepast zijn enerzijds de prenatale echografie en anderzijds het klinisch onderzoek na de geboorte. 9

5.1.3.1 Prenatale echografie De prenatale echografie laat toe om genetische afwijkingen en aangeboren misvormingen reeds tijdens de zwangerschap te identificeren. Een normaal resultaat zal de ouders geruststellen. In geval van afwijkingen kunnen de ouders een abortus overwegen. Verder worden ook de groei en de ontwikkeling opgevolgd. Naast het hart worden ook andere organen geëvalueerd. Er wordt dus veel meer dan enkel hartafwijkingen gedetecteerd. De detectiegraad van CHDs met prenatale echografie bedroeg tussen 1997 en 2012 in België gemiddeld 29.3% voor alle CHDs en 40.2% voor de ernstige CHDs. Er is wel een verbetering merkbaar over de jaren heen. De detectiegraad blijft echter beduidend lager dan in Nederland, waar het gemiddeld 59.7% voor CHDs bedraagt [19]. De laatste jaren worden er meer CHD gediagnosticeerd met echo, maar niet alle defecten zijn daarmee gemakkelijk te visualiseren zoals CoA of TAPVR [15]. 5.1.3.2 Postnataal klinisch onderzoek Het klinisch onderzoek gebeurt standaard bij elke pasgeborene voor ontslag uit het ziekenhuis. Dit bestaat uit het vaststellen van cyanose, hartauscultatie en palpatie van de femorale polsen. De aanwezigheid van een hartgeruis kan een CHD doen vermoeden. De aan- of afwezigheid van een hartgeruis is echter een test met een beperkte specificiteit. Tussen de 0.6 en 77% van alle pasgeborenen vertoont een hartgeruis in de eerste week na de geboorte. Verder is ook de sensitiviteit niet erg hoog. Slechts 50% van de kinderen met een CHD vertoont effectief een hartgeruis in de eerste week na de geboorte. De aanwezigheid van een hartgeruis wijst dus niet noodzakelijk op een ernstige cardiale laesie. Het merendeel van de geruisen is doorgaans onschuldig of te wijten aan kleine abnormaliteiten ten gevolge van de transitionele circulatie [12]. Het klinisch onderzoek is dus niet voldoende om alle gevallen te detecteren. In de studie van Turska Kmiec et al. (2012) werd 39% van de CHDs gedetecteerd door het klinisch onderzoek [15]. Reich et al. (2003) stelden vast dat de helft van de kinderen met een CHD geen abnormaal klinisch onderzoek had [18]. Het routine klinisch onderzoek in de studie van de-wahl Granelli et al. (2009) detecteerde in de periode tussen 1993 en 2001 minder kinderen met een ductus afhankelijke pulmonale circulatie. Het vervroegd ontslag uit het ziekenhuis kan een verklaring zijn. Het gemiddeld aantal dagen daalde van 3.3 naar 2.2. Dit verklaart niet alles want een deel van de gemiste gevallen werd niet 10

vroeger ontslagen uit het ziekenhuis. Vroeger gebeurde er meestal op twee verschillende momenten een klinisch onderzoek, terwijl er door de jaren heen vaker slechts één klinisch onderzoek per kind uitgevoerd werd. Dit gaat ook gepaard met de trend dat kinderen nu bijna altijd alleen met de moeder op de kamer liggen. Wanneer alle baby s op een grote kamer liggen, kan men gemakkelijk de graad van cyanose vergelijken met het kind ernaast. Deze evolutie maakt detectie moeilijker. Ook is het zeer belangrijk om routinematig de femorale polsen te nemen want de helft van de kinderen met een ductus afhankelijke circulatie had afwezige of gebrekkige femorale polsen [17]. Klinisch onderzoek en pulse oximetrie screening zijn geen twee concurrerende detectiemethoden, maar zijn complementair. Het is belangrijk dat ze beiden gebeuren. Sommige gevallen van CCHDs zullen enkel gedetecteerd worden met pulse oximetrie en andere gevallen enkel door het klinisch onderzoek. In de studie van de-wahl Granelli et al. (2009) werden twee extra diagnoses gesteld via het klinisch onderzoek die gemist werden door POxS [17]. Via het klinisch onderzoek kan men ook acyanotische hartziekten detecteren zoals ventrikel septum defecten, patente ductus arterious en atrium septum defecten. Voor de acyanotische CHDs is de sensitiviteit van POxS laag [20]. 5.1.3.3 Postnatale echocardiografie Het standaardgebruik van echocardiografie bij elke pasgeborene wordt niet als kosteneffectief bevonden en wordt dan ook nergens toegepast. Het wordt enkel uitgevoerd bij vermoeden van een CHD op basis van een prenatale diagnose of op basis van een verdacht klinisch onderzoek [12]. 5.1.3.4 Diagnostic gap en laesies die gemist worden Het diagnostic gap is het deel van de kinderen met een CCHD dat niet geïdentificeerd wordt door de huidige methoden. Liberman et al. (2014) stelden in de periode van 2004 2009 bij 916 kinderen op 460 467 een CCHD vast, wat een geboorteprevalentie van 19.9 per 10 000 levend geborenen was. Bij 13.8% van de kinderen met een CCHD werd de diagnose te laat gesteld. Vier kinderen stierven met een te laat gestelde diagnose, wat neerkwam op 0.4% van alle kinderen met een CCHD. De prenatale diagnose van CCHDs bedroeg in 2004 44.9% en steeg in 2009 naar 63.8%. Het percentage van diagnoses dat te laat gesteld werd, daalde van 17.1% in 2004 naar 10.6% in 2009. Er is dus een verband tussen beide te merken. De meeste diagnoses die gemist werden, waren CoA, PS en ToF. Een CoA is moeilijk te detecteren prenataal. De evaluatie van de arcus aortae gebeurt niet tijdens de routine prenatale echografie [21]. 11

In Tenessee berekende men hoeveel CCHDs gemist werden in 2011 bij 79 462 kinderen voor de invoering van de POxS. 13% van alle kinderen met een CCHD kreeg geen tijdige diagnose. De prenatale detectiegraad bedroeg 58%. Drie kwart van de laesies die gemist werd, was een CoA. Dit is net de laesie die ook met POxS het vaakst gemist wordt. Verder werden het HLHS, TAPVR en ToF in 8.3% van de gevallen gemist. In andere studies met een antenatale detectieratio van 3.3 tot 60% was er sprake van een diagnostische gap tussen de 16 26% [5]. Ruim genomen kan gesteld worden dat tussen de 10 en 25% van de diagnoses met de huidige detectiemethoden gemist worden. CoA is de laesie die het vaakst gemist word, maar ook andere CCHDs kunnen gemist worden. 5.2 PULSE OXIMETRIE SCREENING 5.2.1 WERKING VAN PULSE OXIMETRIE SCREENING De pulse oximeter werkt volgens het principe van spectrofotometrie en is gebaseerd op de lichtabsorptiekenmerken van hemoglobine in het bloed. Tijdens het meten wordt infrarood licht en rood licht van de ene zijde van de teen of vinger naar de andere zijde gestuurd. Het arterieel bloed bevat meer hemoglobine waarop zuurstof gebonden is en heeft een felrode kleur. In het veneuze bloed is minder zuurstof op hemoglobine gebonden en heeft het bloed een donkerdere kleur. Het hemoglobine dat veel zuurstof bevat zal meer infrarood licht absorberen. Het hemoglobine dat minder zuurstof bevat zal meer rood licht absorberen. Op basis van de karakteristieken van het licht na doorgang door het weefsel kan de zuurstofsaturatie worden bepaald [22]. Pulse oximetrie is als betrouwbaar bevonden voor het meten van de zuurstofsaturatie bij kinderen in de meeste omstandigheden en correleert met de waarden gemeten bij een directe arteriële punctie. Een pulse oximeter wordt beschouwd als een snelle en niet invasieve methode om de zuurstofsaturatie te meten [18]. Het is belangrijk dat de meters die gebruikt worden bewegingstolerant zijn, de functionele zuurstofsaturatie meten en gevalideerd zijn in lage perfusie omstandigheden [23]. 5.2.2 GEBRUIK IN ANDERE LANDEN In oktober 2010 raadde het US Health and Human Services Secratary s Advisory Committee on Heritable Disorders in Newborns and Children aan om screening voor CCHDs met POxS toe te voegen aan het Recommended Uniform Screening Panel. Concrete aanbevelingen werden geformuleerd over hoe de screening uitgevoerd moet worden om de implementatie van het 12

screeningsprogramma in de Verenigde Staten te vergemakkelijken. Elke staat is voor zichzelf verantwoordelijk om te bepalen wat de beste manier is om CCHD screening in te voeren. Het doel is om pasgeborenen te identificeren met een structureel hartdefect meestal gepaard gaande met hypoxie tijdens de eerste 28 dagen van het leven en met een significante morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van het sluiten van de ductus arteriosus of andere fysiologische veranderingen in het vroege leven. Er werden zeven screeningstargets vooropgesteld: HLHS, PA, ToF, TAPVR, TGA, tricuspiedklep atresie (TA) en truncus arteriosus [23]. Ook wordt POxS systematisch toegepast in Zweden, Finland, Noorwegen en Zwitserland. In het Verenigd Koninkrijk wordt het in verschillende materniteiten toegepast [5]. 5.2.3 WAT WORDT GEDETECTEERD? Pulse oximetrie zal CCHDs detecteren die gewoonlijk gepaard gaan met hypoxemie na de geboorte zoals HLHS, PA, ToF, TAPVR, TGA, TA en truncus arteriosus. Vaak zal een klinisch zichtbare cyanose zich pas ontwikkelen na ontslag uit het ziekenhuis en soms kunnen deze laesies zich presenteren zonder zichtbare cyanose. Laesies die gewoonlijk niet met hypoxie gepaard gaan, zullen doorgaans niet gedetecteerd worden zoals bijvoorbeeld een AS [20, 23]. Ook CoA en TGA kunnen gemist worden door POxS [15]. Vooral CoA wordt het meeste gemist samen met een onderbreking van de arcus aortae [15, 24, 17, 25, 26]. CoA is een laesie die niet altijd desaturatie zal geven en is een beperking van POxS. Dit geldt ook voor een AS. Pulse oximetrie is dus niet adequaat in de screening voor CoA en AS [25]. POxS zal ook andere hypoxische cardiale en niet cardiale condities detecteren. Deze vallen onder de vals positieven van de test want het zijn geen CCHDs. Dit zijn de zogenaamde secundary targets. Het zijn respiratoire problemen en infecties, sepsis en CHD die niet kritisch zijn [15, 23]. 5.2.4 BELEID NA EEN POSITIEVE SCAN Wanneer een te lage zuurstofsaturatiewaarde gemeten wordt, zal men eerst andere oorzaken van hypoxemie opsporen. Wanneer er geen duidelijke oorzaken aanwezig zijn, moet een CCHD uitgesloten worden en wordt een echocardiogram uitgevoerd in combinatie met een consult bij de kindercardioloog. Het is dus belangrijk dat een adequaat aantal opgeleide kindercardiologen aanwezig is die de juiste diagnose kunnen stellen. Dit kan direct in het ziekenhuis zelf gebeuren of na een kort transport naar een andere ziekenhuis [23]. 13

Reich et al. (2003) keken naar de impact van POxS op het aantal echocardiogrammen dat extra uitgevoerd werd bij 2 114 kinderen. Een echocardiografie werd uitgevoerd bij een saturatie onder de 90% of wanneer de saturatie na drie metingen nog steeds lager was dan 95% of wanneer het verschil tussen het bovenste en onderste lidmaat 4% of meer bedroeg. Het aantal echocardiogrammen en de incidentie van CHDs en CCHDs in 2000 2001 werd vergeleken met de periode 1999 2000. Er werd bij 3.8% van de kinderen een echocardiogram uitgevoerd. Bij 48.8% was deze echo s abnormaal, bij 13.6% was de echo een aanleiding tot interventie, wat neerkwam op 0.5% van alle geboortes. Drie echocardiogrammen werden uitgevoerd enkel ten gevolge van lage pulse oximetrie waarde. In de periode zonder POxS werden 2 851 kinderen geboren. De twee groepen verschilden statistisch niet van elkaar. Er werd bij 3.8% van de kinderen een echocardiogram uitgevoerd. 38.9% van deze echo s was abnormaal, bij 12% was de echo een aanleiding tot interventie, wat neerkwam op 0.4% van alle geboortes. Er kan gesteld worden dat de invoering van POxS hier niet tot significant meer echocardiografieën geleid heeft [18]. Uit deze cijfers blijkt dat het aantal echocardiogrammen met of zonder POxS nauwelijks verschilt van elkaar. Daardoor zou men kunnen besluiten dat POxS geen nut heeft. Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat CCHDs zeldzaam zijn, ongeveer 2 kinderen per 1 000 levend geborenen. Een groot deel daarvan wordt prenataal ontdekt of op basis van een abnormaal klinisch onderzoek. Wanneer men POxS toepast op grotere populaties zullen er wel meer echocardiogrammen uitgevoerd worden. In de studie van Reich et al. (2003) was er sprake van een relatief kleine populatie. Ter vergelijking worden er in België jaarlijks zo n 125 000 kinderen geboren. 5.2.5 SCREENINGSPOPULATIE De populatie die in aanmerking komt voor screening zijn de gezonde pasgeborenen op de materniteit in het ziekenhuis. De groep van kinderen die op neonatale intensieve zorgen ligt, is een heterogene groep. Over het algemeen wordt deze groep gekenmerkt door herhaalde medische evaluatie. De kinderen verblijven ook langer in het ziekenhuis en is er een constante pulse oximetrie monitoring. Wanneer men de screening enkel toepast op gezonde pasgeborenen kan men kinderen missen op andere afdelingen waarbij het de gewoonte is dat ontslag uit het ziekenhuis binnen de week volgt. Daarop zou het screeningsprogramma van gezonde kinderen moeten worden toegepast [23]. 14

Screening van specifieke risicogroepen voor CHDs is moeilijk want risicofactoren voor CHDs zijn nog niet geïdentificeerd. Wanneer wordt doorverwezen omwille van verdachte klinische tekenen, wordt er bij 70% abnormaliteiten gevonden op echocardiogram. Wanneer echter wordt doorverwezen omwille van een maternele CHD of omwille van een positieve familiale anamnese zal men slechts in 2% van de gevallen een abnormaliteit vinden [7]. 5.2.6 SENSITIVITEIT, SPECIFICITEIT VAN DE SCREENING, VERKLEINEN VAN HET DIAGNOSTIC GAP De sensitiviteit (SN) van een test is de kans op een positief testresultaat bij individuen waarbij de te diagnosticeren ziekte aanwezig is. Het is dus het vermogen van een test om individuen met de ziekte als ziek te herkennen. Het wordt berekend aan de hand van de volgende formule: SN (%) = TP TP + FN x 100 TP is het aantal terecht positieve testuitslagen. Dit is het aantal zieken dat door de test als ziek wordt bevonden. FN is het aantal vals negatieve testuitslagen. Dit zijn zieken die door de test ten onrechte als niet ziek worden beschouwd [27]. Een hoge sensitiviteit is essentieel voor een goede screeningstest. Hoe hoger de sensitiviteit van een test, hoe minder vals negatieven er zijn. Een test met een hoge sensitiviteit zal dus weinig kinderen met de ziekte missen en foutief als normaal beschouwen. Bij een screeningstest wil men zoveel mogelijk kinderen herkennen en zo weinig mogelijk kinderen die de ziekte hebben ten onrechte naar huis sturen [18, 20]. De specificiteit (SP) is de kans op een negatief testresultaat bij individuen die de te diagnosticeren ziekte niet hebben. Het is dus het vermogen van een test om individuen die de ziekte niet hebben als niet ziek te herkennen. Het wordt berekend aan de hand van de volgende formule: SP (%) = TN TN + FP x 100 TN is het aantal terecht negatieve testuitslagen. Dit is het aantal niet zieken die door de test als niet ziek wordt bevonden. FP is het aantal vals positieve testuitslagen. Dit zijn gezonden die door de test ten onrechte als ziek worden beschouwd. De specificiteit is voor een screeningstest ook zeer belangrijk. Een test met een hoge specificiteit zal weinig vals positieven hebben. Hoe lager de specificiteit, hoe meer vals positieven. Deze vals positieven ondergaan vervolgens de dure followup test via echocardiografie. Zo zou de screening buitensporig duur kunnen worden [18, 20]. 15

De negatief voorspellende waarde (NPV) is de kans op afwezigheid van ziekte indien de screeningstest negatief is. De positief voorspellende waarde (PPV) is de kans op aanwezigheid van ziekte bij een positief screeningsresultaat [27]. Wanneer we dit toepassen voor een hypothetische screeningstest met een sensitiviteit en een specificiteit van 90% voor een willekeurige ziekte die een geboorteprevalentie heeft van 20%, zullen er op 1 000 levend geboortes 200 kinderen de ziekte hebben en zullen 800 kinderen gezond zijn. De test heeft een sensitiviteit van 90% en zal 180 van de 200 zieke kinderen herkennen en zal 20 onder hen ten onrechte als normaal beschouwen. Met een specificiteit van 90% zullen 720 kinderen terecht een negatief testresultaat krijgen en zullen 80 kinderen onterecht als ziek worden bevonden. Ziek Gezond Totaal Positieve screen 180 (TP) 80 (FP) 260 Negatieve screen 20 (FN) 720 (TN) 740 Totaal 200 800 1000 De sensitiviteit is 90% en wordt als volgt berekend: bekomen door de volgende berekening: 720 720+80 180 180+20 x 100. De specificiteit is 90% en wordt x 100. De positief voorspellende waarde bedraagt 75% ( 180 180+80 x 100) en de negatief voorspellende waarde 97% ( 720 720+20 x 100). De-Wahl Granelli et al. (2009) pasten POxS toe op 39 821 kinderen in Zweden op een gemiddelde leeftijd van 38 uur. Herhaalde metingen gebeurden wanneer de preen postductale waarden minder dan 95% bedroegen of wanneer het verschil tussen beide ledematen meer dan 3% bedroeg. In totaal gebeurden maximaal drie metingen. Een positief resultaat werd direct bekomen wanneer een waarde van 90% of lager werd vastgesteld of wanneer de waarden na drie herhaalde metingen nog steeds te laag bleven. Het doel van de studie was om kinderen met een ductus afhankelijke circulatie na de geboorte te detecteren. 66% van de kinderen met een ductus afhankelijke circulatie werd herkend door POxS. Door de combinatie klinisch onderzoek en POxS werd 92% van alle baby s met een ductus afhankelijke circulatie gediagnosticeerd voor het verlaten van het ziekenhuis. In een andere Zweedse regio waar enkel het klinisch onderzoek werd toegepast, bedroeg dit 72%. Het diagnostic gap was dus met 20% verminderd door de toevoeging van POxS [17]. 16

De sensitiviteit van het klinisch onderzoek en POxS voor ductus afhankelijke CCHDs bedroeg 82.76%. Bij het klinisch onderzoek alleen was dit 62.50% en bij POxS alleen 62.07%. De sensitiviteit voor CCHDs met een pulmonale ductus afhankelijke circulatie en TGA bedroeg 100%. De specificiteit van POxS en het klinisch onderzoek bedroeg 97.88%. 45% van de vals positieve baby s had een andere significante misvorming van het hart, longproblemen of een infectie. In de populatie met POxS vielen geen doden, maar in de populatie zonder POxS stierf 5% (5/100) van de baby s met een ductus afhankelijke circulatie. Twee van de vijf kinderen hadden een ductus afhankelijke pulmonale circulatie die door POxS gedetecteerd zou zijn, één kind had een HLHS dat POxS waarschijnlijk had opgemerkt en twee kinderen hadden een CoA. Er vielen 4.6 doden per 100 000 kinderen ten gevolge van een ductus afhankelijke pulmonale circulatie die door POxS vermeden konden zijn [17]. Meberg et al. (2008) pasten POxS toe op 50 008 kinderen in Noorwegen. Pasgeborenen met een prenatale diagnose of pasgeborenen op neonatale intensieve zorgen werden uitgesloten. 7% van de CCHDs werd prenataal gedetecteerd. Er werd postductaal gemeten ter hoogte van de voet op een gemiddelde leeftijd van zes uur. Wanneer een waarde van minder dan 95% werd opgemeten, werd de meting herhaald. Indien dit nog steeds te laag was, was dit een positief resultaat. 0.6% van alle kinderen had een positief resultaat op screening. 5% onder hen had een CHD en 8% CCHD. 41% van de kinderen had long- of andere ziekten en 45% was gezond [24]. Identificatie van CCHDs met POxS had een sensitiviteit van 77.1% en een specificiteit 99.4%. In deze studie is er dus sprake van een hogere sensitiviteit en lagere specificiteit in vergelijking met andere studies waarbij de metingen veelal na de leeftijd van 24 uur gebeuren. In combinatie met het klinisch onderzoek steeg de sensitiviteit naar 88.6%. De specificiteit bedroeg 99.4% [24]. Turska Kmiec et al. (2012) voerden POxS uit bij 51 698 pasgeborenen. Kinderen met circulatoire symptomen, andere ziekten of een prenatale diagnose van een CHD werden uitgesloten. De meting gebeurde postductaal op een gemiddelde leeftijd van 7.28 uur. Wanneer een waarde lager dan 95% werd bekomen, werd de meting herhaald na één uur. Indien de saturatie nog steeds te laag was, werd dit geclassificeerd als een positieve scan. 37.8% van de CCHDs werd via antenatale echografie gedetecteerd en 39% postnataal op basis van symptomen. POxS identificeerde 18.3% van de kinderen met een CCHD. Zij hadden geen prenatale diagnose en waren asymptomatisch bij de geboorte. 4.9% van de CCHD diagnoses werden gemist. Met POxS steeg de detectiegraad van 17

76.8% naar 95%. Het diagnostic gap verminderde met 18.3%. POxS was in 52% van de gevallen terecht positief, 28% was gezond, 3% had een CHD, 7% had een intra-uteriene infectie en 10% had een pneumonie. De sensitiviteit bedroeg 78.9% en de specificiteit 99.9% [15]. In de studie van Bakr et al. (2005) ondergingen 5 211 pasgeborenen POxS. Kinderen op neonatale intensieve zorgen werden uitgesloten. Er werd enkel gekeken naar CHDs. Geen informatie over CCHDs werd specifiek weergegeven. Pre- en postductaal mat men op een gemiddelde leeftijd van 31.7 uur. Waarden vanaf 94% en meer werden als normaal beschouwd. Metingen werden drie keer herhaald bij waarden tussen 90% en 94%. Wanneer bij bovenste en onderste lidmaat een waarde lager dan 90% werd gevonden, voerde men direct een echocardiogram uit. De sensitiviteit van POxS voor CHDs bedroeg 30.8% en de specificiteit 99.9%. Door de combinatie van POxS en het klinisch onderzoek steeg de sensitiviteit naar 77%. De specificiteit bedroeg 99.7% [20]. Koppel et al. (2003) voerden POxS uit bij 11 281 pasgeborenen. De meting werd uitgevoerd bij baby s ouder dan 24 uur en voor ontslag uit het ziekenhuis. Kinderen op de neonatale intensieve zorgen werden uitgesloten. De meting gebeurde postductaal. Een saturatie van 95% of minder werd als een positieve test beschouwd. 45% van de kinderen met een CCHD werd via prenatale echografie gedetecteerd, 30% was symptomatisch voor POxS, 15% werd gedetecteerd door POxS en 10% werd gemist. De sensitiviteit van POxS bedroeg 60% en de specificiteit 99.95% [25]. Ewer et al. (2011) pasten POxS toe op 20 055 kinderen in zes materniteiten in het Verenigd Koninkrijk. De screening gebeurde bij alle pasgeborenen met uitzondering van de kinderen die symptomen hadden suggestief voor cardiale ziekten voor de screening. Er werd preen postductaal gemeten op een gemiddelde leeftijd van 12.4 uur. Er werd opnieuw getest wanneer de zuurstofsaturatie in beide ledematen minder dan 95% bedroeg of wanneer er een verschil van meer dan 2% was tussen de twee meetpunten. Wanneer dit na een tweede meting niet veranderde, kreeg men een fail op POxS. De antenatale detectiegraad bedroeg 50% voor CCHDs [26]. De sensitiviteit bedroeg 75% en de specificiteit 99.2%. Wanneer men de gevallen van CCHDs die reeds antenataal gedetecteerd waren niet meetelde, verkreeg men een sensitiviteit van 58.33%. 0.8% van alle kinderen kreeg ten onrechte een positief resultaat. Van alle positieve resultaten had 9.2% een CCHD, 4.2% had een majeure CHD waarvoor heelkunde of interventie nodig was tijdens de eerste 12 levensmaanden, 3.1% had een significante hartziekte en 20.5% had een respiratoire of 18

een infectieuze ziekte die medische interventie vereiste. 63% was normaal of had niet significante bevindingen op echocardiografie, wat neerkwam op 0.6% van de totale cohorte. Met POxS werden zes kinderen of 25% van alle CCHDs gemist, maar één CCHD was antenataal gedetecteerd en drie kinderen hadden een abnormaal klinisch onderzoek. Zo werden in totaal maar twee kinderen met een CCHD of 8.3% van alle CCHDs gemist. Door de combinatie van POxS, antenatale echografie en klinisch onderzoek kon 91.7% van alle CCHD gedetecteerd worden. Op 100 000 kinderen zou POxS 35 kinderen extra met een CCHD detecteren die niet via antenatale echo en klinisch onderzoek opgemerkt zouden zijn. Hoe lager de antenatale detectiegraad, hoe groter het voordeel van POxS is. Het voordeel zal dus hoger zijn in regio s met een lagere antenatale detectieratio, waaronder ook België [26]. Riede et al. (2010) gingen de accuraatheid van POxS na bij 41 445 pasgeborenen in Saxony te Duitsland. Kinderen met een antenatale diagnose of symptomen voor screening werden uitgesloten. De metingen gebeurden postductaal tussen de 24 uur en 72 uur na geboorte. Wanneer de saturatiewaarde na twee metingen nog steeds 95% of minder bedroeg, was dit een positieve scan. De sensitiviteit en specificiteit bedroegen respectievelijk 77.78% en 99.90%. Een combinatie van antenatale echografie, klinisch onderzoek en POxS zorgde voor een detectie van 95.6% van alle CCHDs. Zonder POxS werd 80% van alle CCHDs ontdekt. Het diagnostische gat verminderde dus van 20% naar 4.4%. 0.13% van alle kinderen had een positieve POxS. 0.097% van de hele populatie was vals positief. Van de kinderen met een positief resultaat was 26% was terecht positief, 28% had pulmonale hypertensie, 24% sepsis en 22% was volledig gezond [28]. Het is moeilijk om de verschillende studies onderling met elkaar te vergelijken en te zien wat het effect is van de verandering van een aspect van het protocol op de sensitiviteit en specificiteit. De protocollen en inclusiecriteria verschillen op diverse punten van elkaar. Maar over alle studies heen ziet men een specificiteit van meer dan 99% tot bijna 100%. Het aantal vals positieven is dus laag. De sensitiviteit is ook aanvaardbaar en bedraagt in combinatie met klinisch onderzoek meer dan 75%. De sensitiviteit voor CHDs is lager, maar dit is op zich geen primair doel van de screening en behoort tot de zogenaamde secondary targets. De totale sensitiviteit is uiteraard ook afhankelijk van de prenatale detectiegraad. Hoe groter die is, hoe groter de sensitiviteit voor de detectie van CCHDs zal zijn. De specificiteit was het laagste bij de studies waar de metingen kort na de geboorte gebeurden (Meberg et al. en Ewer et al.). De metingen gebeurden daar gemiddeld 19

6 uur en 12.4 uur na geboorte met een respectievelijke specificiteit van 99.4% en 99.2%. Het hebben van een negatieve uitslag op POxS is een goede voorspeller om geen CCHD te hebben. Minstens 99.9% van alle kinderen met een negatieve testuitslag heeft geen CCHD [24, 26]. Hypothetisch kan berekend worden wat dit zou betekenen voor België met ongeveer 125 000 geboortes per jaar. Wanneer men een prevalentie van 0.02%, een specificiteit van 99.9% en een sensitiviteit van 75% hanteert, wordt de volgende verdeling bekomen: CCHD Geen CCHD Totaal Fail 187.5 (TP) 124.75 (FP) 312.25 Pass 62.5 (FN) 124 625.25 (TN) 124 687.75 Totaal 250 124 750 125 000 De positief voorspellende waarde is 60.0% en de negatief voorspellende waarde 99.9%. Door POxS zullen er jaarlijks ongeveer 312 kinderen een fail krijgen en een echocardiogram ondergaan. Bij 125 kinderen zal geen CCHD worden vastgesteld. Er zullen dus 125 echocardiogrammen te veel worden afgenomen. Dit moet echter genuanceerd worden geïnterpreteerd. Uit bovenstaande studies blijkt dat ongeveer 50% van de vals positieven andere aandoeningen hebben zoals een CHD, longproblemen, infectie of sepsis. Er zullen dus jaarlijks een 60-tal echocardiogrammen afgenomen worden bij gezonde kinderen. POxS zal niet zorgen voor een netto toename van 312 echocardiogrammen per jaar. Een deel van de CCHDs wordt prenataal gedetecteerd of omwille van een abnormaal klinisch onderzoek. Uit bovenstaande cijfers blijkt dat POxS zo n 15 tot 20% van de kinderen met een CCHD extra detecteert. Dit zijn de kinderen die enkel een abnormale zuurstofsaturatiewaarde hebben in combinatie met een normaal klinisch onderzoek en een normale antenatale echografie. In België worden jaarlijks zo n 250 kinderen met een CCHD geboren. Wanneer POxS zorgt voor de detectie van 20% van deze kinderen, komt dit neer op 50 echocardiogrammen. Samen met de 125 echocardiogrammen uitgevoerd bij de vals positieven, wordt een totaal van 175 echocardiogrammen per jaar bekomen. Reich et al. (2003) kwamen tot de conclusie dat bij 2 114 kinderen er slechts drie echocardiogrammen extra werden uitgevoerd enkel en alleen op basis van een afwijkende pulse oximetrie waarde [18]. Dit is 1.4 echocardiogram per 1 000 kinderen. Voor de 125 000 jaarlijkse Belgische geboortes maakt dit een jaarlijks totaal van 177 extra echocardiogrammen, wat gelijklopend is met het hypothetisch berekend aantal. 20

# Periode Exclusie Meting Tijd (uur) 1 39 821 07/2004 05/2007 2 50 008 01/2005 12/2006 3 51 698 01/2007 01/2008 4 5 211 01/2004 07/2004 5 11 281? voor 02/2002 6 20 055? voor 08/2011 7 41 445 07/2006 06/2008 NICU Prenatale diagnose NICU Prenatale diagnose Symptomen CHD Andere ziekten Prenatale diagnose NICU Preductaal Postductaal SN POxS (%) SN POxS + KO (%) SP POxS (%) SP POxS + KO (%) PPV POxS (%) PPV POXs + KO (%) NPV POXs (%) NPV POXs + KO (%) 38 62.07 82.76 99.82 97.88 20.69 2.92 99.97 99.99 3.3 Postductaal 6 77.1 88.6 99.4 99.9 8.3 9.6 99.98 99.99 7 Postductaal 7.3 78.9 / 99.9 / 51.7 / 99.9 / 37.8 Preductaal Postductaal 31.7 30.8 77 99.9 99.7 80 66.7 / / / NICU Postductaal Na 24 uur, voor ontslag 60 / 99.95 / 75 / 99.98 / / Symptomen CHD Preductaal 12.4 75 / 99.2 / 9.23 / 99.97 / 50 Postductaal Symptomen CHD Prenatale diagnose Postductaal 24-72 77.78 / 99.90 / 25.93 / 99.99 / 60 Prenatale Detectie Ratio (%) Overzicht van de bovenvermelde studies van 5.2.6; afkortingen tabel: NICU: neontale intensieve zorgen; SN: sensitiviteit; SP: Specificiteit, PPV: positief voorspellende waarde; NPV: negatief voorspellende waarde 1. De-Wahl Granelli et al. [17] maximaal 3 metingen; pass 95%; fail 90%; hertesten bij preen postductaal <95% of >3% verschil tussen preen postductaal 2. Meberg et al. [24] maximaal 2 metingen; pass 95%; hertesten bij <95% 3. Turska Kmiec et al. [15] maximaal 2 metingen; pass 95%; hertesten bij <95% 4. Bakr et al.[20] maximaal 3 metingen; pass 94%; fail <90%; herstesten bij <94% 5. Koppel et al.[25] 1 meting; pass 96%; fail <96% 6. Ewer et al. [26] maximaal 2 metingen; pass 95%; hertesten bij preen postductaal <95% of >2% verschil tussen preen postductaal 7. Riede et al. [28] maximal 2 metingen, pass 96%; hertesten <96% 21

5.2.7 ENKELVOUDIGE OF HERHAALDE METINGEN EN CUT-OFF Jegatheesan et al. (2013) hebben de zuurstofsaturatie bij 13 714 kinderen gemeten met een pulse oximeter om de normale zuurstofsaturatiewaarden in het bloed te bepalen. De saturatie werd preen postductaal ter gelijker tijd gemeten op een gemiddelde leeftijd van 25 uur. De gemiddelde preductale saturatie bedroeg 98.29% en de mediaan was 98%. De gemiddelde postductale saturatie was 98.57% en de mediaan 99%. Het gemiddeld verschil tussen preen postductale saturatie bedroeg -0.29% en het mediane verschil was 0. Dit is een zeer klein verschil en waarschijnlijk zonder enige klinische betekenis. 99.5% van de kinderen had pre- of postductale saturaties van meer dan 95% en 99.5% van de kinderen had een verschil tussen preen postductale saturatie van 3% of minder [29]. Een meting van 95% of meer en een verschil van 3% of minder werd als normaal beschouwd en kreeg een pass als resultaat. Een tweede meting uitgevoerd een paar uur later gebeurde bij een waarde tussen de 90 en de 95% of een verschil van meer dan 3% tussen de twee meetpunten. Een meting van minder dan 90% werd als abnormaal beschouwd. Deze kinderen kregen onmiddellijk een fail. 99.3% van de kinderen kreeg een pass op POxS, 0.06% (acht kinderen) kreeg een fail en 0.66% onderging een tweede meting (91 kinderen). Na deze herhaalde meting kregen nog vijf extra kinderen een fail. Een extra meting zorgde dus voor een veel kleiner aantal kinderen met een te lage zuurstofsaturatie. De acht kinderen met een zuurstofsaturatie van minder dan 90% zouden in principe direct een echocardiogram gekregen moeten hebben, maar door een fout van het personeel ondergingen ze een nieuwe meting. Daarbij hadden slechts twee van de acht kinderen opnieuw een te lage saturatie en werden er maar twee echocardiogrammen gemaakt in plaats van acht indien het protocol normaal zou gevolgd zijn. Dit zou kunnen wijzen op het nut van herhaalde metingen, ook bij zuurstofsaturatiewaarden onder de 90% [29]. In de studie van de-wahl Granelli et al. (2009) hadden baby s zonder CCHD of zonder longpathologie een gemiddelde preen postductale zuurstofsaturatiewaarde van 99%. Pre- en postductaal meten in plaats van enkel postductaal kostte ongeveer één minuut extra en zorgde in deze studie niet voor een toename van het aantal vals positieven, maar het detecteerde wel een aantal extra kinderen met een CCHD die anders gemist zouden zijn. 18 fails werden bekomen, 13 kinderen hadden een preen postductale saturatiewaarde lager dan 95% en vijf kinderen werden gedetecteerd omwille van een verschil van meer dan 3% tussen bovenste en onderste lidmaat als 22

enige criterium. Een herhaalde meting gebeurde wanneer er meer dan 3% verschil was tussen de waarde gemeten aan het bovenste en onderste lidmaat of bij een saturatiewaarde van minder dan 95%. Wanneer dit nog te laag was na de derde meting, werd een echocardiogram uitgevoerd [17]. Ewer et al. (2011) toonden aan dat wanneer er enkel postductaal gemeten werd in plaats van preen postuctaal, er drie CCHDs gemist zouden zijn, waarvan twee HLHS die wel antenataal gedetecteerd waren en één CoA zonder antenatale detectie die anders gemist zou zijn. Verder zouden ook nog twee significante hartdefecten en negen respiratoire ziekten niet opgemerkt zijn. Het protocol van de screening ging als volgt: bij een zuurstofsaturatie van minder dan 95% of een verschil van meer dan 2% tussen bovenste en onderste lidmaat werd na één tot twee uur een nieuwe meting gedaan. Wanneer deze opnieuw minder dan 95% bedroeg of er meer dan 2% verschil was tussen bovenste en onderste lidmaat, werd een echocardiografie uitgevoerd. Wanneer het protocol van de bovenstaande studie van de-wahl Granelli et al. (2009) zou worden toegepast op de populatie zorgde dit voor 61 minder vals positieven en werd één geval van een CCHD (HLHS) niet gedetecteerd. Dit defect werd tevens wel antenataal gedetecteerd. Er zouden dus niet meer diagnoses gemist zijn. Ook zouden er twee CHDs en 13 respiratoire ziekten minder gedetecteerd geweest zijn, maar dit zijn geen primaire doelen voor de detectie van POxS [26]. Meberg et al. (2008) stelden vast dat na een eerste meting bij 50 008 kinderen 1 360 kinderen (3%) een zuurstofsaturatiewaarde lager dan 95% had. Vervolgens werd gekeken of er symptomen aanwezig waren. Indien dit niet het geval was, werd de meting herhaald na twee tot drie uur. Na herhaalde meting had slechts 0.6% (292 kinderen) een persisterende waarde onder 95% [24]. Een cutoff waarde van 95% lijkt een goede keuze. Het is ook duidelijk dat herhaald meten zorgt voor een sterke daling van het aantal vals positieven en dat drie keer in plaats van twee keer meten zorgt dat er nog minder vals positieven zijn. In de studie van Ewer et al. (2011) was er met drie keer meten en een verschil tussen beide lidmaten van meer dan 3% een daling van de vals positieven in vergelijking met twee keer meten en een verschil van meer dan 2% tussen beide ledematen. Op meer dan 20 000 kinderen zou POxS één CCHD minder detecteren, maar dit geval werd wel prenataal gedetecteerd [26]. Dus in combinatie met een goede prenatale screening lijkt drie keer meten en een verschil tussen beide lidmaten van meer dan 3% een betere cutoff met minder vals positieven zonder dat er extra CCHDs gemist worden. Tot slot zorgde het meten van 23

de zuurstofsaturatie preen postductaal er voor dat er meer CCHDs werden gedetecteerd zonder dat dit voor meer vals positieven zorgde. 5.2.8 TIJDSTIP VAN METING Het tijdstip van meten is niet eenduidig en is afhankelijk van studie tot studie. Ewer et al. (2011) toonden aan dat vroeger testen zorgde voor een toename van het aantal kinderen met een tijdige diagnose van een CCHD, maar dit ging wel gepaard met een stijging van de vals positieven [26]. Bij Turska-Kmiec et al. (2012) was het aantal vals positieven gedurende de eerste 24 uur 0.87%. Het aantal vals positieven daalde naar 0.035% wanneer de meting na 24 uur werd uitgevoerd. Vroegtijdige meting kan resulteren in een verbeterde detectie van CCHDs in asymptomatische pasgeborenen, maar er zullen meer vals positieven zijn ten gevolge van de transitionele circulatie bij de neonaat [15]. In de studie van Arlettaz et al. (2006) gebeurde de meting tussen de 6 en 12 uur op een gemiddelde leeftijd van 8 uur. Er was een hoog aantal vals positieven door de vroege meting [12]. Er zouden minder vals positieven zijn wanneer het kind alert is. Tijdens de slaap kan er sprake zijn van een lagere zuurstofsaturatie door hypoventilatie tijdens de diepe slaap. Zo kunnen onterecht meer kinderen door de POxS worden weerhouden [23]. Meten binnen de 24 uur na de geboorte kan resulteren in een verbeterde detectie van CCHDs bij asymptomatische pasgeborenen. Er zullen wel meer vals positieven zijn ten gevolge van de nog niet volledig voltooide transitie van de foetale naar de neonatale circulatie bij een deel van de neonaten. Wanneer POxS gedaan wordt na 24 uur, zal er een daling zijn van de vals positieven. Maar anderzijds kan een ductus afhankelijke CCHD snel verslechteren wanneer de ductus arteriosus sluit. Door te meten kort na de geboorte zal er een toename zijn van het aantal echocardiogrammen. Men zal echter wel beter kunnen anticiperen op klinisch kritieke situaties en beter de morbiditeit en neurologische schade kunnen beperken [12, 15, 23]. 5.2.9 DUUR VAN DE METING In de studie van Roberts et al. (2012) duurde het gemiddeld 6.9 minuten per screening, met een minimum van één minuut en een maximum van 30 minuten. De mediane screeningstijd bedroeg vijf minuten [30]. Een gemiddelde van 3.5 minuten met een range van 0 tot 35 minuten werd gemeten bij de studie van Bradshaw et al. (2012). Alle metingen konden worden uitgevoerd door het bestaande verplegend personeel. Er werd ook nagegaan waarom sommige kinderen niet 24

gescreend werden. Op 6 841 kinderen werd 1.4% niet gescreend. Bij 2.4% waren er moeilijkheden tijdens het screenen, maar werd de zuurstofsaturatiewaarde uiteindelijk wel gemeten. De gemiddelde screeningsduur bij deze kinderen bedroeg gemiddeld 5.1 minuten. In 53.6% liet de apparatuur het afweten of was er moeite met het plaatsen van de sensoren, 22.9% was gebonden aan personeelsfactoren, zoals tijdsgebrek wegens te veel werk, in 19.9% was het kind zelf de oorzaak, bijvoorbeeld een huilend of een te actief kind en in 3.6% was het te wijten aan de familie, veelal de moeder die snel het ziekenhuis wilde verlaten [31]. Kochilas et al. (2013) kwamen aan een gemiddelde tijd van 5.5 minuten per screen. Wanneer de screeningsduur verlengd was, was dit in 94% ten gevolge van de uitrusting en in 6% ten gevolge van het kind. Een fail duurde niet langer met een gemiddelde duur van 5.1 minuten [32]. In de studie in New Jersey bedroeg de gemiddelde screeningstijd in een gewone kraamafdeling 9.1 minuten en op neonatale intensieve zorgen 6.9 minuten, beiden samengenomen gemiddeld 9.1 minuten. De transit tijd van het kind naar de kamer van de moeder werd ook in rekening gebracht wanneer de screening niet op hetzelfde moment gebeurde met een andere screening waarvoor ook verplaatsing van het kind nodig was. Verder werd de tijd om al het materiaal klaar te leggen en het kind te kalmeren wanneer het onrustig was in rekening gebracht. Tot slot telde men daar ook nog de tijd bij voor het opruimen en reinigen van het materiaal en het ingeven van de resultaten [13]. Ook in andere studies duurde een meting gemiddeld maximaal vijf minuten [17, 23]. Algemeen kan gesteld worden dat POxS bij elk kind tussen de vijf en tien minuten uitgevoerd kan worden. 5.2.10 AANVAARDBAARHEID Het is belangrijk dat zowel het personeel en de familie duidelijk op de hoogte zijn wat de screening inhoudt, wat gedetecteerd kan worden en vooral wat niet gedetecteerd kan worden. Beide partijen moeten beseffen dat een negatief resultaat een CCHD niet uitsluit en dat een positief resultaat niet noodzakelijk wil zeggen dat een CCHD aanwezig is [23]. Vals positieve resultaten zorgen voor een later ontslag uit het ziekenhuis en onnodige bezorgdheid en kosten bij de ouders [33]. De hoge specificiteit zou dit echter tot een minimum kunnen beperken [20]. Turska-Kmiec et al. (2012) peilden naar de mening van de ouders door gebruik te maken van een vragenlijst. Op de vragen Was het voor jou gemakkelijk om te beslissen voor jouw kind om deze meting te ondergaan? en Vind je dat zo n test moet gebeuren bij alle pasgeborene in Polen? antwoordden 91% van de ouders affirmatief [15]. 25

In de studie van Arlettaz et al. (2006) vond de verpleging de screening gemakkelijk uit te voeren [12]. Bij Peterson et al. (2014) was het verplegend personeel in staat om de screening te doen tijdens hun normale werktijd zonder toename van de werkuren [13]. In de studie van Andrews et al. (2014) was het perfect mogelijk voor de verpleegkundigen om de screening toe te voegen aan hun dagelijkse routine. De verpleegkundigen kregen vooraf eerst een korte opleiding [33]. Er kan dus gesteld worden dat POxS zonder veel extra verpleegkundige belasting kan worden ingevoerd. 5.2.11 INVLOED VAN MENSELIJKE FOUTEN Gezondheidspersoneel met ervaring in het gebruik van POxS kreeg twee keer tien mogelijke screeningssituaties voorgelegd en moest deze beoordelen met een fail, pass of een herhaalde meting. De ene helft kreeg het screeningsalgoritme op papier en bij de andere helft gebeurde dit aan de hand van een hulpmiddel op de computer. Manueel werd 81.6% van de scenario s correct geïnterpreteerd. Met gebruik van de computertool werd 98.3% correct geïnterpreteerd [34]. Manueel (% correct) Computer (% correct) Pass 65.4 96.7 Fail 80.7 98.7 Hertesten 94.1 99.0 Het verschil tussen POxS en de huidig bestaande neonatale screeningstesten is dat er nood is aan menselijke interpretatie. Meer dan 90% vond het elektronisch systeem gemakkelijk om te gebruiken, niemand vond het moeilijk of zeer moeilijk. In de groep met het screeningsalgoritme op papier vond niemand het zeer gemakkelijk om te gebruiken. 67% vond het moeilijk of zeer moeilijk. Men had vooral moeite met het vaststellen van meer dan 3% verschil tussen de metingen aan het bovenste en onderste lidmaat [34]. Menselijke fouten kunnen leiden tot een toename van het aantal vals negatieven en vals positieven. Het succes van de screening is al gelimiteerd door het feit dat een deel van de CCHDs zich zonder arteriële desaturatie presenteert. In de studie had 40% van de kinderen een te lage zuurstofsaturatie. Dit is in de realiteit uiteraard veel lager. De deelnemers waren bekend met POxS, maar op het moment van de test werd het nog niet als standaard gebruikt [34]. Dit toont aan dat er toch nood is aan software om het protocol correct te interpreteren om fouten tot een minimum te beperken. 26

5.2.12 KOSTENEFFECTIVITEIT De totale kostprijs omvat de personeelstijd, het invoeren van de resultaten, communicatie met de ouders, de aankoop en het onderhouden van de screeningsuitrusting, de kosten geassocieerd met de verificatie van een positief resultaat en de kosten geassocieerd met behandeling. De kosten zijn laag en worden geschat op $5 tot $10 per kind. Het kost dus minder dan de gehoorscreening die $30 kost [23]. Ook is er een kost voor het opleidingsmateriaal en het opleiden van het personeel dat de screening uitvoert en het aanleggen van een database voor verwerking van de resultaten van de screening binnen een bepaald land [5]. Peterson et al. (2014) berekenden de kosten die gemaakt werden door het ziekenhuis wanneer de screening werd uitgevoerd in New Jersey. De gemiddelde personeelskost was $7.43 op de gewone afdeling en $5.62 op de neonatale intensieve zorgenafdeling. De gemiddelde duur was 9.1 minuten en omvatte ook het klaarzetten en opruimen van het materiaal samen met de transit tijd van het kind. De verpleging was in staat om de screening uit te voeren tijdens hun normale werktijd zonder toename van de werkuren. De kosten zouden dus eigenlijk nog lager kunnen liggen [13]. De prijs van de apparatuur verschilde sterk naar gelang het soort sensor dat werd gebruikt. De kostprijs bij volledig herbruikbare sensoren was $0 waarbij men de kost van reinigingsdoekjes en ontsmettingsdoekjes als verwaarloosbaar achtte. De prijs liep op tot $16.44 wanneer wegwerpsensoren werden gebruikt. De screening op intensieve zorgen gebeurde steeds met volledige wegwerpsensoren. Daar varieerde de prijs van $0 tot $12.63. Het kostte $0 wanneer een wegwerpsensor die al gebruikt werd voor continue monitoring van de vitale parameters eventjes verplaatst werd naar een andere extremiteit om zo de tweede meting te bekomen nodig voor POxS. Op de materniteiten waren al pulse oximeters aanwezig. Er werd in drie van de zeven ziekenhuizen echter een extra pulse oximeter aangekocht, specifiek voor POxS. Wanneer gesteld wordt dat elk ziekenhuis een nieuwe pulse oximeter aankoopt specifiek voor POxS, zou dit neerkomen op $0.17 extra per pasgeborene. Op de neonatale intensieve zorgen komen er geen kosten bij voor de aankoop van extra apparatuur. De gemiddelde totale kost per kind voor de apparatuur bedroeg $6.66 op de gewone kraamafdeling. Het grootste verschil in kostprijs was vooral te wijten aan het soort sensoren dat gebruikt werd. Volledig herbruikbare sensoren kostten gemiddeld $0.49, terwijl dit bij wegwerpsensoren $13.35 was [13]. 27

De gemiddelde totale kost voor CCHD screening op de materniteiten in New Jersey bedroeg $14.09 waarvan $7.43 personeelskosten en $6.66 materiaalkosten. Op intensieve zorgen bedroeg dit $14.70 waarvan $5.62 personeelskosten en $9.08 materiaalkosten. De gemiddelde kost per pasgeborene onafhankelijk van de afdeling bedroeg $14.19 ($7.36 personeelskosten en $6.83 materiaalkosten). Dit zou voor de gehele Verenigde Staten gemiddeld $13.50 kosten waarvan $6.68 personeelskosten en $6.83 materiaalkosten. Omgerekend naar euro is dit zo n 12.13 met 6.00 aan personeelskosten en 6.13 voor het materiaal. Met de gemiddelde kostprijs van $14 is de kostprijs van de screening vergelijkbaar met andere routinematig gebruikte screeningstests, goedkoper dan de metabole screening ($20) en gehoorscreening ($36 - $39) en duurder dan de screening voor SCID ($5) [13]. Roberts et al. (2012) voerden een kosteneffectiviteitsstudie uit in het Verenigd Koninkrijk. POxS gebeurde bij alle kinderen, ook bij de kinderen met een prenatale diagnose van een CCHD. Waarden lager dan 95% en een verschil van meer dan 2% tussen bovenste en onderste lidmaat waren redenen tot een herhaalde meting. In totaal werd maximum twee keer gemeten. Wanneer de bekomen waarden dan nog steeds te laag waren, werd een echocardiogram uitgevoerd. De gemiddelde duur van de screening bedroeg 6.9 minuten. De totale kost van POxS voor personeel en uitrusting bedroeg 6.24 wat overeen komt met 8.07. De kost van een echocardiogram was 115.57 waarbij reeds rekening gehouden werd dat een deel van de kinderen daarvoor extra transport nodig heeft [30]. Klinisch onderzoek alleen zorgde voor de detectie van 91.5 klinisch significante CHDs per 100 000 kinderen. Wanneer het klinisch onderzoek gecombineerd werd met POxS werden 121.4 klinisch significante CHDs per 100 000 kinderen geïdentificeerd. Voor de detectie van 30 extra gevallen met klinisch significante CHD per 100 000 kinderen werd er 744 700 uitgegeven. De ICER (incrementale kosteneffectivitetisratio, dit is de verhouding van het verschil in kosten tussen de nieuwe en de huidige methode op het verschil in doeltreffendheid tussen de nieuwe en de huidige methode) van extra kosten per extra gedetecteerde case per 100 000 levend geboortes was 24 900, wat ongeveer overeenkomt met 32 000. De behandelingskosten na diagnose werden niet geïncludeerd, omdat de behandelingskosten ook bij een latere detectie aanwezig bleven. De kosten van behandeling zijn dan vaak ook duurder en de overlevingskansen kleiner. De Society Willingness To Pay - threshold in het Verenigd Koninkrijk is 20 000 per QALY voor één jaar in 28

goede gezondheid. Wanneer de gedetecteerde kinderen vijf jaar overleven is er 90% kans dat deze strategie kosteneffectief is. Het grootste deel van deze kinderen bereikt echter de jongvolwassen leeftijd in goede gezondheid. Wanneer men de kostprijs van de echografie verdubbelde kwam men op een ICER van 27 500, ongeveer 35 500 [30]. Op basis van de bekomen resultaten heeft men ook gekeken wat het effect was wanneer men de waarden van opnieuw testen veranderde naar waarden lager dan 95% en een verschil van meer dan 3% tussen bovenste en onderste lidmaat en men in totaal drie keer ging meten indien nodig. Hiermee werd een ICER van 23 300 bekomen per geïdentificeerde case, omgerekend in euro is dit ongeveer 30 000 [30]. De gemiddelde duur van de screening bedroeg 6.9 minuten, de mediaan echter slechts vijf minuten. Het gemiddelde werd dus sterk beïnvloed door outliers. Wanneer men de mediaantijd van vijf minuten gebruikte, bedroeg de ICER 19 500. De metingen gebeurden ook door vroedvrouwen, maar in principe kan ook minder gekwalificeerd personeel de metingen uitvoeren. Dus in de praktijk zouden de kosten lager kunnen zijn [30]. Reich et al. (2003) stelden in Florida vast dat de pulse oximeters en herbruikbare probes voor meer dan 1 000 keer opnieuw gebruikt konden worden. De kosten van het materiaal per kind werd in die studie als verwaarloosbaar beschouwd [18]. Kochilas et al. (2013) berekenden dat de gemiddelde tijd per screen 5.5 minuten bedroeg. Er was 4.75% van een verpleegkundig equivalent nodig om 1 000 pasgeborenen te screenen, wat $3 324 kostte. Een herbruikbare probe van $300 kon gebruikt worden voor 1 000 kinderen. Bij elk kind werd er dan nog $1.2 bijgeteld worden voor het gebruik van twee bevestigingsstraps. Het kostte gemiddeld $5.10 per scan ( 4.60) uitgevoerd op een gemiddelde leeftijd van 30 uur. De kostprijs van een echocardiografie bedroeg $130, zonder inclusie van de transportkosten. In totaal kostte het $46 300 ( 41 600) per patiënt extra met de diagnose van CCHD. De kostprijs van metabole screening bedraagt $68 750 ( 61 700) per diagnose [32]. Peterson et al. (2013) voerden een studie uit in 2011 in Atlanta. De screeningskosten bedroegen $13.50 per pasgeborene met geschatte tijd van negen minuten per kind. In ziekenhuizen waar enkel herbruikbare sensoren gebruikt werden, was de kostprijs $7.74 per kind. In totaal kwam men aan een additionele kost van $6.28 per pasgeborene. Dit bedrag bevat de kosten van de screening zelf 29

verminderd met het geld dat uitgespaard werd door vroegtijdige detectie. De geschatte kostprijs per extra kind met een CCHD gedetecteerd in het ziekenhuis bedroeg $45 724 ( 40 400). Er werd $40 385 ( 36 300) uitgegeven per gewonnen levensjaar. Het aanvaardbare maximum bedrag per gewonnen levensjaar is $50 000.Wanneer volledig wegwerpbare sensoren gebruikt werden, zou het $0.52 extra per pasgeborene kosten en $3 319 bedragen per gewonnen levensjaar [35]. De studie werd niet rechtstreeks uitgevoerd, maar de waarden werden berekend op basis van beschikbare gegevens die aangetoond waren in eerder onderzoek. Er werd gebruik gemaakt van een sensitiviteit van 77.5% en 0.05% vals positieven. De mortaliteit ten gevolge van een CCHD werd op 1.8% geschat. Elk kind met een positief resultaat op POxS onderging een echocardiogram. Men ging er vanuit dat 43% van de kinderen met een positief resultaat transport had nodig naar een andere faciliteit voor onderzoek, follow-up en/of behandeling. De kostprijs voor een kind met een CCHD was $4 294 per dag in het ziekenhuis. Wanneer de diagnose te laat gesteld werd, bleven de kinderen gemiddeld 18% langer in het ziekenhuis (44.3 tegenover 37.5 dagen). De vals positieven hadden slechts een minimale impact op de totaalkost en gaf een meerprijs van $0.20 per kind [35]. Na het aanpassen van een aantal parameters, bleek het volgende de grootste invloed te hebben op de prijs: het aantal dagen in het ziekenhuis, de proportie van kinderen met een te laat gestelde diagnose van een CCHD en de kosten om alle pasgeborenen te screenen. De kostprijs van de echografie, kostprijs van een eventuele verplaatsing noodzakelijk voor echocardiogram of behandeling, de mortaliteitsratio bij kinderen met een CCHD en het aantal vals positieven droegen in mindere mate bij tot de totale kostprijs van de screening. De screening kon door het bestaande personeel gemakkelijk ingevoegd worden in de dagelijkse routine. Er werden wel geen opstartkosten in rekening gebracht, zoals bijvoorbeeld opleiding. Tot slot werden de secundairy targets niet in rekening gebracht [35]. De kostprijs per pasgeborene voor het uitvoeren van de meting zelf ligt in de hierboven vermelde studies tussen de 4.60 en 12 en is daarmee niet duurder dan de bestaande postnatale screeningstesten. De prijs van 12 omvatte meer dan enkel de tijd van meting zelf. Er werd ruimer gerekend en dit komt waarschijnlijk ook meer overeen met de realiteit. Maar anderzijds was het personeel wel in staat om POxS in te voeren in hun dagdagelijkse routine en werd er voor het grootste deel gebruik gemaakt van wegwerprobes. De prijs zal in realiteit lager kunnen liggen 30

wanneer de personeelskost verwaarloosd kan worden en de prijs voor herbruikbaar materiaal in rekening gebracht wordt. De kostprijs per extra diagnose bij Roberts et al. (2012) bedroeg ongeveer 32 000 en werd als kosteneffectief beschouwd indien de gedetecteerde kinderen vijf jaar overleefden. De meeste kinderen bereiken echter de jongvolwassen leeftijd in goede gezondheid en zullen dus langer leven dan vijf jaar. Drie herhaalde metingen in plaats van twee en een verschil van meer dan 3% in plaats van 2% tussen beide ledematen leverde nog een extra besparing op. De kostprijs was dan 30 000 per extra diagnose [30]. In de Amerikaanse studie van Kochilas et al. (2013) kostte het in totaal 41 600 extra per diagnose [32]. Dit bedroeg in de studie van Peterson et al. (2013) 40 400 en het bedrag dat werd uitgegeven per gewonnen levensjaar bedroeg 36 300 [35]. POxS blijkt dus een kosteneffectieve manier te zijn om CCHDs te detecteren. 5.3 SUDDEN INFANT DEATH SYNDROME 5.3.1 DEFINITIE Het Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) is de plotse dood van een kind voor de leeftijd van één jaar die onverklaard blijft na grondig onderzoek, bestaande uit een volledige autopsie, onderzoek van de plaats van overlijden en het bekijken van de klinische voorgeschiedenis [8]. 5.3.2 INCIDENTIE Het SIDS is de grootste oorzaak van sterfte in de postneonatale periode in de westerse landen. Dit is de periode tussen de leeftijd van 28 dagen en één jaar. Het komt minder frequent voor in de eerste levensmaand. De piek van sterfte bevindt zich tussen de tweede en vierde maand en 90% van de SIDS vindt plaats binnen de eerste zes levensmaanden. De geslachtsverdeling is niet gelijk; 60% zijn jongens en 40% zijn meisjes [10, 11]. De incidentie in de literatuur is niet eenduidig en afhankelijk van land tot land. De incidentie is duidelijk gedaald in vergelijking met de jaren 90 doordat men ouders ging bewustmaken van de risicofactoren zoals het slapen op de buik. De incidentie is gedaald over de jaren tot 0.5 0.6 per 1 000 in de Verenigde Staten. In Engeland en Wales is er een incidentie tussen 0.3 en 0.4 per 1 000 in de jaren 2000. In Nederland sterft 0.1 per 1 000 kinderen en daarmee behoort het samen met Japan tot een van de allerlaagste in de wereld [36]. 31

5.3.3 ETIOLOGIE De diagnose van het SIDS is een diagnose van exclusie. Pas nadat alle andere oorzaken van sterfte uitgesloten zijn, kan men van het SIDS spreken [36]. De precieze oorzaak van het SIDS is onbekend. Het wordt geacht een multifactorieel proces te zijn en verschillende mechanismen, zoals metabole en genetische ziekten kunnen leiden tot het SIDS [9]. Een mogelijk verklaringsmodel voor de oorzaak van het SIDS is het triple risk model. Ten eerste omvat dit een kwetsbaar kind dat een genetische predispositie heeft of een kind dat aan risico s wordt blootgesteld tijdens de ontwikkeling. Ten tweede is de aanwezigheid van een kritische ontwikkelingsperiode belangrijk en tot slot is er nood aan een exogene stressor. Het ontstaat dus door een combinatie van intrinsieke en extrinsieke risicofactoren. Dit duidt op een multifactoriële oorsprong [36]. De gekende omgevingsfactoren zijn slapen op de buik, passief roken, omgevingstemperatuur, slapen onder een donsdeken, samen in één bed slapen met de ouders, laag geboortegewicht, mannelijk geslacht en het gebruik van bepaalde farmaca [8, 37]. Het SIDS komt ook vaker voor in kinderdagverblijven. Het slapen in dezelfde ruimte als de ouders is een beschermende factor [36]. De genetische predispositie is de aanwezigheid van bepaalde genetische polymorfismen die het kind kwetsbaar maakt voor plotse dood in kritische situaties. Dit is een ruim begrip en kan gaan om polymorfismen die ongecontroleerde inflammatoire responsen vergemakkelijken, deficiënties in het autonome zenuwstelsel en mutaties in cardiale ionkanalen zoals het congenitaal lang QT syndroom (LQTS). Soms kan de genetische predispositie echter voldoende zijn en op zichtzelf tot plotse dood leiden [8, 36, 37]. 5.4 HET LANG QT SYNDROOM 5.4.1 DEFINITIE Het LQTS is een zeldzame en klinisch heterogene ziekte die gekarakteriseerd wordt door de verlening van het QT interval en al dan niet met verandering van de T golven op het ECG. De symptomen zijn duizeligheid, herhaalde syncope, ventriculaire aritmieën, veelal torsades de pointes en plotse dood [37, 38]. Het percentage van patiënten dat plotse cardiale dood heeft als eerste manifestatie van het LQTS ligt volgens studies tussen de 9% en 13% [1]. 32

Het QT interval omvat de lengte van de actiepotentiaal. Het is geen vast gegeven en varieert over de tijd. Het is verlengd bij bepaalde fysiologische fenomenen zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesemie en hypothermie. Het wordt ook beïnvloed door het autonoom zenuwstelsel. Rustige slaap veroorzaakt een verlenging van het QT interval bij normale kinderen [36]. Het LQTS is de meest voorkomende erfelijke primaire aritmie van het hart. Er is sprake van een structureel normaal hart waarin ventriculaire aritmieën voorkomen. Andere primaire elektrische ziekten zijn het Brugada syndroom, het kort QT syndroom en catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie. De eerste twee zijn zichtbaar op ECG en via moleculaire analyse, catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie is enkel aantoonbaar via moleculaire analyse [9]. Het lang QT syndroom is een belangrijke oorzaak van plotse cardiale dood bij jongeren. De verlenging van het QT interval kan leiden tot levensbedreigende ventriculaire aritmieën, bijna steeds torsades de pointes, die vaak veroorzaakt worden door een plotse toename van de sympathische activiteit. Wanneer de slachtoffers van het LQTS jonger zijn dan één jaar, worden ze vaak in de categorie van het SIDS geplaatst. Er zal bij de autopsie immers niets abnormaals op te merken zijn [1]. Sommige LQTS varianten veroorzaken geen symptomen onder normale omstandigheden, maar wel bij koorts, hypokaliëmie en sympathische activatie, onvoldoende K + inname, gastro-enteritis en farmaca [37]. De oorzaak van de ziekte zijn mutaties in de cardiale ionkanalen. LQTS mutaties kunnen zelf verantwoordelijk zijn voor plotse dood of kunnen predisponeren tot aritmieën in aanwezigheid van één of meerdere risicofactoren. De gemiddelde leeftijd waarop het LQTS symptomatisch wordt, is variabel en hangt ook af van het subtype, gaande van kort na de geboorte tot op de leeftijd van 40 jaar. Het is meestal geassocieerd met fysieke of emotionele stress [8]. Het LQTS wordt in ongeveer 75% van de gevallen gelinkt aan mutaties in genen coderend voor cardiale K + -kanaal subunits en mutaties in genen die instaan voor de cardiale Na + -kanalen. Verder kunnen ook exonische LQTS polymorfismen het QT interval aantasten [37]. De ziekte wordt autosomaal dominant overgeërfd. Er bestaat ook een zeldzame vorm van Jervell en Lange-Nielsen die autosomaal recessief wordt overgeërfd. Deze vorm gaat naast het verlengd QT interval gepaard met doofheid [38]. Ook bestaan er zeldzame autosomaal dominante vormen die gepaard gaat met extracardiale symptomen [11]. 33

Het LQTS komt meestal familiaal voor, maar het kan ook sporadisch voorkomen door een de novo mutatie in één van de veroorzakende genen [10]. Ongeveer 30% van de LQTS cases ontstaat de novo, de rest wordt overgeërfd van de moeder of vader [11]. De klinische expressie is afhankelijk van het type en er is ook sprake van een wisselende penetrantie. Penetrantie is de waarschijnlijkheid dat een individu met een aangetast genotype ook klinische tekenen gaat tonen en dus het fenotype van de ziekte heeft. Praktisch wordt dit berekend door de verhouding te nemen van de patiënten met een klinisch fenotype binnen een familie op het totale aantal familieleden dat de mutatie draagt. Niet iedereen met een ziekte veroorzakende mutaties in het genoom zal de klinische tekenen van de ziekte vertonen. Deze mensen zullen een normale duur van het QT interval hebben. De algemene penetrantie wordt geschat op 50% [38]. De genetische prevalentie van het LQTS bedraagt ongeveer 1/2 000 maar vele dragers van mutaties blijven vrij van symptomen hun hele leven lang. De klinische prevalentie van het LQTS is dus lager [11]. De genotypische dragers zijn at risk om de LQTS genen onbewust door te geven aan hun nakomelingen en hebben zelf ook een risico op het ontwikkelen van aritmieën wanneer een geneesmiddel genomen wordt dat de cardiale K + -kanalen blokkeert. Ook hypokaliëmie vergroot dit risico. Bij familieleden van patiënten met het LQTS kan de diagnose dus niet worden uitgesloten op basis van de afwezigheid van klinische tekenen van de ziekte. De penetrantie is niet enkel afhankelijk van de lokalisatie van de mutatie binnenin een gen, maar wordt beïnvloed door andere genetische factoren die nog niet ontrafeld zijn. Er moet informatie gegeven worden aan asymptomatische dragers dat ze 50% kans hebben om de mutatie door te geven aan hun kinderen. Het feit dat de ouder een asymptomatische drager is, laat niet toe om uitspraken te doen bij kinderen van de drager. Sporadische gevallen kunnen veroorzaakt worden door een de novo mutatie of hebben een familiale vorm van het LQTS met een lage penetrantie [39]. 5.4.2 PREVALENTIE De cijfers van de prevalentie van het congenitaal LQTS variëren in de literatuur van 1 op 20 000 tot 1 op 2 000. Schwartz et al. (2009) voerden een ECG uit bij 44 596 kinderen tussen de 15 de en 25 ste dag na geboorte van januari 2001 en juni 2006 in Italië. De kinderen op de neonatale intensieve zorgen werden uitgesloten. Wanneer een QTc van meer dan 450 ms gemeten werd, voerde men een nieuw ECG uit na één à twee weken [40]. 34

Een QTc van meer dan 440 ms wordt als te lang beschouwd. 2.5% van de kinderen had een QTc van meer dan 440 ms. Genetische testing gebeurde voor de zeven meest voorkomende LQTS genen bij waarden van meer dan 460 ms. Hieronder staat de verdeling volgens de duur van het QTc interval [40]. Duur QTc interval % totale cohorte Aantal kinderen 441 450 ms 2 858 451 460 ms 0.40 177 461 470 ms 0.06 28 > 470 ms 0.07 31 In de groep met een QTc interval van meer dan 470 ms werd bij 28 een genetische analyse uitgevoerd. Een ziekte veroorzakende mutatie werd gevonden bij 43%. De kinderen met een QTc interval tussen 461 en 470 ms ondergingen niet allemaal een genetische analyse. Het gebeurde bij 14 kinderen. Bij 29% onder hen werd ook een ziekte veroorzakende mutatie aangetroffen. In totaal werd er bij 16 kinderen een LQTS mutatie gevonden. Eén mutatie was een de novo mutatie, acht kinderen hadden de mutatie overgeërfd van de vader en zeven kinderen van de moeder. Bij het verder testen van andere familieleden was in 51% ook de veroorzakende mutatie aanwezig [40]. De prevalentie die zo bekomen werd, was 1 op 2 534. De prevalentie kan hoger zijn want er gebeurde geen genetische analyse bij kinderen met een QTc interval tussen 441 en 460 ms en slechts bij de helft van de kinderen met een QTc interval tussen 461 en 470 ms. 15 20% van de kinderen met het LQTS heeft geen mutatie in reeds gekende genen, maar in andere nog niet geïdentificeerde genen. Dus schat men dat de prevalentie eerder neigt naar 1 op 2 000. Italië bevat niet echt een etnische groep. De prevalentie zou vergelijkbaar zijn met andere Europese landen [40]. Een groot deel van de mutaties worden ook silent mutaties genoemd. Dit wil zeggen dat de ziekte veroorzakende mutatie aanwezig is, maar het QTc interval is echter normaal. Het risico op cardiale events is bij deze personen eerder laag, maar wanneer ze QT interval verlengende medicatie krijgen, bestaat de kans dat hartritmestoornissen optreden. Dit is zeer moeilijk te bepalen omdat de volledige populatie dan moleculair getest zou moeten worden [40]. 35

5.4.3 SOORTEN EN MOLECULAIRE ANALYSE Heden ten dage zijn er 13 types van het LQTS bekend die autosomaal dominant worden overgeërfd. De 3 meest voorkomende types zijn wereldwijd: - LQTS1: mutatie in KCNQ1 - LQTS2: mutatie in KCHN2 - LQTS3: mutatie in SCN5A Het LQTS1 komt voor in 42 tot 45% van de gevallen, het LQTS2 maakt 40 tot 45% van de gevallen uit en tot slot staat het LQTS3 in voor 8 tot 10% van de gevallen. De prevalentie van de andere subtypes is eerder laag [8]. Elke subgroep heeft aparte triggers die symptomen kunnen veroorzaken. Bij het LQTS1 moet duiken en zwemmen gemeden worden. Bij het LQTS2 worden symptomen veroorzaakt door emotionele opwinding en luide geluiden. Bij het LQTS3 ontstaan de symptomen in rust. Moleculaire testing is dus zeer nuttig, want er zijn gen-specifieke triggers en verschillende behandelingen afhankelijk van het subtype. Het LQTS1 en 2 hebben vaak syncopes voorafgaand aan plotse dood in tegenstelling tot het LQTS3 waarbij plotse dood vaker het eerste symptoom is. Het LQTS1 en 2 worden veroorzaakt door mutaties in de cardiale K + -kanalen en zorgen voor een verlengde repolarisatie door een gedaalde uitwaartse K + -stroom. Bij het LQTS3 zorgt een persisterende inwaartse Na + -stroom voor een verlengde duur van de actiepotentiaal [41]. Genotype fenotype correlatie toont aan dat patiënten met een LQT3 mutatie meer ernstige events hebben, want het aantal doden ten gevolge van LQTS1, 2 en 3 is gelijk (ongeveer 3 à 4%), maar de frequentie van het LQTS3 is veel lager. Cardiale events bij patiënten met een mutatie in het SCN5A gen is in 20% letaal, cardiale events bij mutaties in KCNQ1 en KCHN2 leiden bij ongeveer 4% van de patiënten tot sterfte [42]. Bij ongeveer 60 tot 70% van de patiënten met een zekere diagnose van het LQTS op basis van klinische symptomen, zal een mutatie gevonden worden omdat nog niet alle genen en mutaties geïdentificeerd zijn. Wanneer iedereen met symptomen verdacht voor het LQTS samen genomen wordt, waaronder ook de asymptomatische patiënten met een licht verlengd QT interval, zal een mutatie opgespoord kunnen worden bij 35% van de patiënten. Wanneer het testen enkel beperkt wordt tot familiale cases (minstens één familielid dat klinisch aangedaan is of een familiale 36

voorgeschiedenis van plotse dood van een familielid onder de leeftijd van 40 jaar) is de kans op het aantreffen van een mutatie 90% [38, 41]. Mutaties kunnen familiaal worden overgeërfd of de novo optreden. In sommige regio s komen bepaalde mutaties meer voor. Dit kan te wijten zijn aan een founder mutatie. Dit is een vaker voorkomende mutatie die is terug te brengen tot één voorouder. Cijfers over founder mutaties in België zijn niet bekend. Hofman et al. (2011) gingen op zoek naar founder mutaties in Nederland. Bij 872 gekende LQTS patiënten werd er gezocht naar mutaties in de LQTS1, 2 en 3 genen. Er is reeds één vroeger ontdekte founder mutatie aanwezig in Nederland. Bij drie vaak voorkomende mutaties in de studie werd een familiale link gevonden tussen gevonden tussen op het eerste zicht niet gerelateerde families. Deze drie zouden founder mutaties kunnen zijn, maar dit moet nog verder onderzocht worden. Bij andere patiënten trad de mutatie de novo op of was het aantal patiënten met dezelfde mutatie te klein om een founder mutatie te zijn [41]. In Finland zijn vier founder mutaties bekend die verantwoordelijk zijn voor 70% van de gekende genetische LQTS patiënten. 6 334 personen vanaf 30 jaar werden gegenotypeerd. 27 personen droegen een van de founder mutaties, wat 0.4% bedroeg van de totale populatie. 1 op 250 had een founder mutatie in de LQTS genen die kan leiden tot een QT verlenging [43]. Door het identificeren van deze founder mutaties kan men een snellere DNA analyse uitvoeren door eerst op zoek te gaan naar de veel voorkomende mutaties. Verder kan ook de genotype fenotype relatie beter bestudeerd worden en kan men nagaan wat de invloed is van de zogenaamde genetische modifiers. Tot slot leidt het ook tot een optimale behandeling voor de aangetaste familieleden [41]. 5.4.4 STELLEN VAN DE DIAGNOSE VAN HET LANG QT SYNDROOM De diagnose is evident wanneer het QT interval duidelijk verlengd is in combinatie met stress geïnduceerde syncopes. In geval van randverlengde waarden van het QTc interval en/of afwezigheid van symptomen kan het stellen van de diagnose soms moeilijker zijn. In 1985 werden een aantal criteria opgesteld. Als cutoff waarde werd 440 ms gebruikt. Deze afgrenzing is zeer arbitrair. Het verschil tussen een normaal en abnormaal QTc interval kan slechts enkele ms bedragen. In 1993 herwerkten Schwartz et al. (1993) deze criteria [44]. 37

Het herwerkte systeem bestaat uit een score van 0 tot 9. Deze score wordt verdeeld in categorieën van waarschijnlijkheid. Een score van 0 of 1 is een lage waarschijnlijkheid op het hebben van het LQTS, een score van 2 of 3 punten resulteert in een intermediaire waarschijnlijkheid voor het LQTS en 4 punten of meer is een hoge waarschijnlijkheid voor het LQTS. Het QTc heeft de neiging over te corrigeren bij een snelle hartslag. Ook dit werd in rekening gebracht. Wanneer een score van 2 of 3 wordt bekomen, raadt men aan om een tweede of derde ECG af te nemen, want het QTc interval kan variëren bij LQTS patiënten [44]. Bij de Keating criteria is een individu aangetast wanneer een persoon asymptomatisch is met een QTc van 470 ms of meer. Bij QTc interval van 440 Figuur 2: Herwerkte Schwartz-criteria in 1993 voor het stellen van de diagnose van het LQTS [44] ms of meer bij volwassen mannen en 460 ms of meer bij volwassen vrouwen in combinatie met minstens één van de volgende symptomen: stress gerelateerde syncope, gedocumenteerde torsade de pointes of een positieve familiegeschiedenis van plotse cardiale dood voor de leeftijd van 35 jaar wordt de diagnose ook gesteld [45]. Het gebruik van DNA testing kan de voorspellende kracht van de klinisch diagnostische criteria vergroten. Hofman et al. (2007) includeerden 513 familieleden ouder dan 10 jaar van 77 LQTS patiënten met een gekende mutatie. Onder hen werden 208 mutatiedragers geïdentificeerd. De Schwartz-criteria identificeerden met een hoge waarschijnlijkheid 41 van de 208 mutatiedragers. De sensitiviteit was 19% en de specificiteit 99%. De Keating criteria hadden een sensitiviteit van 36% en een specificiteit van 36%. Via analyse van het QTc interval alleen, bleek dat 430 ms een optimale cutoff waarde was om dragers van niet dragers te onderscheiden met een sensitiviteit van 72% en een specificiteit van 86%. De bestaande criteria hebben een goede specificiteit, maar de sensitiviteit is te laag voor klinisch gebruik. Analyse van het QTc alleen is meer bruikbaar voor het 38