Richtlijn penicillineallergie

Richtlijn penicillineallergie Auteurs Trefwoorden H. de Groot en W.M.C. Mulder huidtests, penicillineallergie, therapie Samenvatting De groep β-lactamantibiotica omvat penicillines, cefalosporines, monobactams en carbapenems. Een vermoedelijke IgE-gemedieerde reactie op een β-lactamantibioticum kan gediagnosticeerd worden door middel van percutane en intracutane huidtests met penicilloyl poly-l-lysine (major determinant), minor determinant mixture en penicillines. Vanwege (mogelijke) kruisreactiviteit dienen bij een positieve huidtest de penicillines, semisynthetische penicillines, eerste- en tweedegeneratiecefalosporines en imipenem vermeden te worden. Cefalosporines van de derde en vierde generatie met zijketens die niet verwant zijn aan die van de penicilline waartegen de oorspronkelijke reactie optrad, zijn (waarschijnlijk) wel veilig. Desensibilisatie met penicilline volgens protocol dient alleen op indicatie te gebeuren als er geen alternatieven mogelijk zijn. Indien de huidtests negatief zijn, kan penicilline opnieuw toegediend worden, eventueel na toediening van een proefdosering. Bij verdenking op een type IV-reactie kan overwogen worden epicutane huidtests te verrichten. Er is geen harde contra-indicatie voor het continueren of voorzichtig toedienen van het betreffende penicilline. (Ned Tijdschr Allergie Huisarts 2008;3:9-13) Inleiding Allergie voor penicilline komt relatief frequent voor. De prevalentie wordt geschat op 0,7-8%, afhankelijk van het klinische beeld en welke definitie van allergie gehanteerd wordt. Aminopenicillines (amoxicilline, ampicilline) geven vaker aanleiding tot een maculo-papuleus exantheem (8-10%) dan andere penicillines, met name bij patiënten met een virusinfectie (epstein-barrvirus (EBV), cytomegalievirus (CMV), hiv) of chronische lymfatische leukemie. 1 De prevalentie van type I-reacties (urticaria, angiooedeem, bronchospasme, anafylaxie) wordt geschat op 0,01-0,3%. 2,3 Adequate diagnostische mogelijkheden voor het vaststellen van een type II-, III- of IV-allergie ontbreken waardoor geen cijfers bekend zijn over de prevalentie van deze vormen van penicillineovergevoeligheid. Dit artikel behandelt vooral de type I-gemedieerde allergie. De Nederlandse Vereniging voor Allergologie heeft aan de hand van een literatuurstudie en eigen ervaringen een consensus opgesteld met betrekking tot het te voeren beleid bij een patiënt, die vermoedelijk een reactie op een β-lactamantibioticum heeft doorgemaakt. Wanneer is aanvullende diagnostiek noodzakelijk? Van patiënten die zeggen allergisch te zijn voor penicillines, blijkt slechts een minderheid allergisch te reageren bij blootstelling aan penicilline. 4 Aanvullende diagnostiek is noodzakelijk wanneer er anamnestisch een verdenking is op anafylaxie, urticaria of een andere reactie die binnen 1 of enkele uren na toediening van het betreffende geneesmiddel opgetreden is. Bij uitsluitend een positieve familieanamnese is aanvullende diagnostiek niet noodzakelijk. Met betrekking tot de te verrichten diagnostiek bij een maculo-papuleuze rash kon geen consensus bereikt worden. Deze huidreactie treedt vooral op bij de semisynthetische penicillines en is mogelijk een type IV-reactie. Daarnaast kan dit huidbeeld het gevolg zijn van niet-immunologische reacties, zoals een onderliggende infectie met bijvoorbeeld EBV. Negatieve plakproeven lijken in dit geval een goede voorspellende waarde te hebben bij ampicilline. 5 De waarde van plakproeven bij een maculo-papuleuze rash als gevolg van penicilline is onbekend, vooral als de klachten na 72 uur vanaf het begin van de behandeling zijn opgetreden. 9

Kader 1. Voorbeeld van een proefdoseerschema met penicilline bij een negatieve penicillinehuidtest. 19 Inleiding Bij veel patiënten met een al dan niet dubieuze anamnese penicillineallergie worden geen directe huidreacties met penicillinedeterminanten gevonden. Hernieuwde toediening van penicilline geeft bij deze patiënten over het algemeen geen aanleiding tot een acute algemene reactie (anafylaxie). Toch dient men daarbij voorzichtig te werk te gaan vanwege een nog steeds aanwezige, hoewel zeer kleine, kans op een algemene reactie. Om deze reden wordt geadviseerd penicilline volgens onderstaand schema toe te dienen en daarbij de nodige voorzorgsmaatregelen te nemen. Vrijwel altijd bestaat er kruisallergie tussen de verschillende soorten penicilline. Om die reden kan in het algemeen volstaan worden met enkele proefdoseringen benzylpenicilline (zie onder) om allergie voor de andere penicillines en derivaten uit te sluiten. Schema voor toediening van proefdoses benzylpenicilline Het hieronder vermelde schema voor toediening van benzylpenicilline moet met de nodige voorzorg en monitoring worden uitgevoerd. Schema: t=0 min 1 ml van een oplossing van 1.000 E/ml benzylpenicilline subcutaan t=30 min 1 ml van een oplossing van 10.000 E/ml benzylpenicilline subcutaan t=60 min 1 ml van een oplossing van 100.000 E/ml benzylpenicilline subcutaan N.B. De apotheek kan de benodigde verdunningen van benzylpenicilline leveren. Indien een half uur na de laatste dosering blijkt dat deze goed verdragen wordt, kan aansluitend overgegaan worden tot elke dosering van de gewenste penicillinesoort. Van welke diagnostiek dient gebruik gemaakt te worden? Diagnostiek van een type I allergische reactie dient te gebeuren door middel van huidtests met de belangrijkste allergene determinanten van penicilline. Deze determinanten zijn verkrijgbaar als penicilloyl poly-l-lysine (PPL, major determinant), waarin de β-lactamring gepolymeriseerd is met lysine op de wijze zoals penicilline aan lichaamseiwitten bindt, en het minor determinant mixture (MDM), een mengsel van metabolieten dat in het lichaam op een andere wijze ontstaat. Klinisch blijken deze metabolieten relevant omdat bij de meeste anafylactische reacties een positieve huidtest op het MDM gevonden wordt. 1 In principe wordt geen RAST verricht, tenzij anamnestisch sprake is van een levensbedreigende anafylactische reactie. De RAST correleert met de huidtest voor PPL, maar is minder sensitief. 3 Een RAST voor MDM is niet beschikbaar. Plakproeven zijn belangrijk voor de diagnostiek van onder andere contactallergische beelden en lijken dan een redelijke negatief voorspellende waarde te hebben. 6 Epicutane tests hebben geen waarde bij type I-gemedieerde reacties. Een orale provocatie dient uitsluitend op goede indicatie te gebeuren in een adequate klinische setting en is vrijwel nooit een eerste keuze van handelen. Techniek huidtest Om ernstige allergische reacties te voorkomen, wordt begonnen met een huidpriktest met de onverdunde PPL- en MDM-oplossingen, gevolgd door een intracutane test met achtereenvolgens de concentraties 1/100, 1/10 en 1/1 (onverdund). Het tijdsinterval tussen de opeenvolgende prikken bedraagt 20 minuten. Het aflezen van de huidpriktest gebeurt na 15 minuten en het aflezen van de intracutane test na 20 minuten. 7 Waarde van negatieve huidtest bij positieve anamnese Slechts 101 van de 6.739 patiënten (1,5%) met anamnestisch een allergie voor penicilline en negatieve type I-huidtests met PPL en MDM reageerden bij toediening van penicilline met een IgE-gemedieerde reactie. 4 Een anafylactische reactie werd bij deze patiënten niet waargenomen. Drieënveertig van deze patiënten ontwikkelden een reactie van het vertraagde type. In ieder geval is de huidtest op korte termijn (<1 week) voorspellend, maar over de voorspellende waarde op langere termijn ontbreekt literatuur. 1 De praktijk leert dat de huidtest vaak voor jaren voorspellend is, mits er geen tussentijdse behandeling met penicilline heeft plaatsgevonden. Uit een retrospectief onderzoek bleek dat 65 van de 568 patiënten (11,4%) met een mogelijke allergische 10

Kader 2. Desensibilisatieprotocollen voor penicilline. 20,21 Er zijn voor penicilline diverse desensibilisatieprotocollen beschreven, zowel voor IgE-gemedieerde als voor niet-ige-gemedieerde reacties. Het mechanisme is onduidelijk. Bij het onderbreken van de dagelijkse toediening kunnen opnieuw (pseudo)allergische reacties verwacht worden; opnieuw desensibiliseren is dan geïndiceerd. Orale desensibilisatie Stap fenoxymethyl- Hoeveelheid dosis cumulatieve penicilline (U/ml) (ml) (units) dosis (units) 1 1.000 0,1 100 100 2 1.000 0,2 200 300 3 1.000 0,4 400 700 4 1.000 0,8 800 1.500 5 1.000 1,6 1.600 3.100 6 1.000 3,2 3.200 6.300 7 1.000 6,4 6.400 12.700 8 10.000 1,2 12.000 24.700 9 10.000 2,4 24.000 48.700 10 10.000 4,8 48.000 96.700 11 80.000 1,0 80.000 176.700 12 80.000 2,0 160.000 336.700 13 80.000 4,0 320.000 656.700 14 80.000 8,0 640.000 1.296.700 Patiënt 30 minuten observeren. Indien alles goed gaat, overgaan op benzylpenicilline-g intraveneus. Stap Benzyl- hoeveelheid dosis penicilline-g (U/ml) (ml) (units) 15 500.000 0,25 125.000 16 500.000 0,50 250.000 17 500.000 1,00 500.000 18 500.000 2,25 1.125.000 Tussen alle stappen zit 20 minuten. Totale duur van het schema is 350 minuten. Er wordt gebruik gemaakt van een stockoplossing van 400.000 U/5 ml=80.000 U/ml. Parenterale desensibilisatie Stap β-lactam- Benzyl- hoeveelheid antibioticum (mg/ml) penicilline (U/ml) (ml subcutaan) 1 0,1 100 0,10 2 0,1 100 0,20 3 0,1 100 0,40 4 0,1 100 0,80 5 1 1.000 0,15 6 1 1.000 0,30 7 1 1.000 0,60 8 10 10.000 0,10 9 10 10.000 0,20 10 10 10.000 0,40 11 10 10.000 0,80 12 100 100.000 0,15 13 100 100.000 0,30 14 100 100.000 0,60 15 1.000 1.000.000 0,10 16 1.000 1.000.000 0,20 17 1.000 1.000.000 0,40 18 10.000 1.000.000 0,50 Patiënt 30 minuten observeren. Indien alles goed gaat, overgaan op intraveneuze toediening. Stap β-lactam- Benzyl- hoeveelheid antibioticum (mg/ml) penicilline (U/ml) (ml intraveneus) 19 1.000 5.000.000/30 min 0,5 gram 20 1.000 15.000.000/30 min 1,5 gram Tussen alle stappen zit 20 minuten met uitzondering van stap 19 en 20. Totale duur van het schema is 400 minuten. 11

reactie op penicilline in het verleden, maar een negatieve huidtest met PPL en MDM, bij hernieuwde blootstelling aan β-lactamantibiotica een mogelijk allergische reactie ontwikkelden. 8 Bij 26 van deze patiënten waren deze reacties mogelijk IgE-gemedieerd. Gemiddeld trad de reactie na 2,8 kuur met β- lactamantibiotica op. Zevenentwintig van deze 65 patiënten reageerden al bij de eerste toediening van het β-lactamantibioticium. Bij twijfel dient de huidtest kort voor een eventuele gift herhaald te worden, zoals vaak gedaan wordt bij heftige anafylactische reacties in het verleden. Bij twijfel kan ook een proefdoseerschema gevolgd worden (zie Kader 1 op pagina 10). Met een prospectief onderzoek werd aangetoond dat bij ongeveer 5% van de patiënten die een reactie op penicilline had, een negatieve huidtest door herhaalde expositie positief kan worden. 9 Negatieve huidtests met PPL en MDM hebben geen voorspellende waarde bij patiënten die een allergische reactie op aminopenicillines hebben doorgemaakt. 10 Bij deze patiënten dient een intracutane huidtest of huidpriktest met amoxicilline en/of ampicilline verricht te worden. Advies bij positieve anamnese en positieve huidtest De positief voorspellende waarde van een positieve type I-huidtest met PPL en/of MDM is niet 100%: ongeveer 50-70% van de patiënten met een positieve huidtest krijgt een type I allergische reactie na toediening van penicilline. 4 Daarentegen kan een positieve huidtest negatief worden wanneer blootstelling aan penicillines vermeden wordt. 11 Er is kruisreactiviteit tussen penicillines en cefalosporines en deze kan zowel veroorzaakt worden door de gemeenschappelijke β-lactamring als door een vergelijkbare zijketen. 12,13 Ongeveer 10% van de patiënten met een bewezen allergie voor penicilline, krijgt ook bij blootstelling aan een cefalosporine een allergische reactie. 14 Een negatieve huidtest met PPL en MDM sluit een de novo cefalosporineallergie echter niet uit: slechts 13% van de 30 patiënten met een IgE-gemedieerde reactie op één of meer cefalosporinen heeft een positieve huidtest op PPL of MDM. 13 De waarde van huidtests met cefalosporinen is echter onbekend. Een kleine studie waarbij 41 patiënten met een bewezen type I-allergie voor penicillines (positieve huidtest en/of positieve provocatie) onderzocht werden op een type I-allergie voor 3 cefalosporinen met niet-verwante zijketens, toonde bij geen van deze patiënten een positieve huidtest noch een allergische reactie bij provocatie aan. 15 De carbapenems (imipenem) en monobactams (aztreonam) zijn nieuwere klassen van β-lactamantibiotica. Er is duidelijke kruisreactiviteit tussen minor determinants van penicilline en analoge determinanten van imipenem. 16 Derhalve wordt geadviseerd imipenem niet te geven aan patiënten met een penicillineallergie. Hoewel de kruisreactiviteit van IgE-antilichamen tegen β-lactamepitopen met aztreonam gering is, is in vivo toch enige kruisreactiviteit beschreven bij cystic-fibrosepatiënten die frequent aan β-lactamantibiotica zijn blootsgesteld. 17,18 Verder zijn monobactams (aztreonam), macroliden, quinolonen, tetracyclines en sulfapreparaten alternatieve mogelijkheden. Bij een strikte indicatie voor penicilline zijn diverse desensitisatieprotocollen voorhanden (zie Kader 2). Dit artikel betreft een gereviseerde en geüpdate versie van het gelijknamige artikel dat eerder verscheen in het Nederlands Tijdschrift voor Allergie (Ned Tijdschr Allergie 2003;3:219-23). Referenties 1. DeSwarte RD, Patterson R. Drug Allergy. In: Patterson R, Grammer LC, Greenberger PA editors. Allergic diseases. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997. 2. Vervloet D, Pradal M, Castelain M. Drug Allergy. 2nd ed. Uppsala: Pharmacia & Upjohn; 1999. p. 74-9. 3. Weiss ME, Adkinson NF. Immediate hypersensitivity reactions to penicillin and related antibiotics. Clin Allergy 1988;18:515-40. 4. Salkind AR, Cuddy PG, Foxworth JW. Is this patient allergic to penicillin? An evidence-based analysis of the likelihood of penicillin allergy. JAMA 2001;285:2498-505. 5. Romano A, Di Fonso M, Papa G, Pietrantonio F, Federico F, Fabrizi G, et al. Evaluation of adverse cutaneous reactions to aminopenicillines with emphasis on those manifested by maculopapular rashes. Allergy 1995;50:113-8. 6. Romano A, Quaratino D, Di Fonso M, Papa G, Venuti A, Gasbarrini G. A diagnostic protocol for evaluating nonimmediate reactions to aminopenicillins. J Allergy Clin Immunol 1999;103:1186-90. 7. Dreborg S, Frew A. Allergen standardization and skin tests. Allergy Position Paper EAACI 1993;48 (Suppl 14):49-75. 8. Macy E, Mangat R, Burchette RJ. Penicillin skin testing in advance of need: Multiyear follow-up in 568 test resultnegative subjects exposed to oral penicillins. J Allergy Clin Immunol 2003;111:1111-5. 9. Lopez-Serrano MC, Caballero MT, Barranco P, Martinez-Alzamora F. Booster responses in the study of allergic reactions to beta-lactam antibiotics. J Investig Al- 12

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Aanvullende diagnostiek naar een penicillineallergie is alleen noodzakelijk bij een verdenking op anafylaxie, urticaria of een andere reactie die binnen enkele uren na toediening van een β-lactamantibioticum optreedt. 2. Een RAST voor penicillinespecifiek IgE is minder sensitief dan huidtests en is alleen geïndiceerd bij verdenking op een ernstige penicillineallergie. 3. Huidtests worden verricht met antigene determinanten van penicilline (penicilloyl poly-l-lysine en minor determinant mixture ) en als deze negatief zijn ook met het penicilline waarop eerder is gereageerd. 4. Bij een positieve huidtest dienen penicillines, semisynthetische penicillines, eerste- en tweedegeneratiecefalosporines en imipenem vermeden te worden. lergol Clin Immunol 1996;6:30-5. 10. Romano A, Quaratino D, Papa F, Di Fonso M, Venuti A. Aminopenicillin allergy. Arch Dis Childhood 1997;76:513-7. 11. Patriarca G, Schiavino D, Nucera E, Milani A. Positive allergological tests may turn negative with no exposure to the specific allergen: a long-term, prospective, follow-up study in patients allergic to penicillin. J Investig Allergol Clin Immunol 1996;6:162-5. 12. Shibata K, Atsumi T, Horiuchi Y, Mashimo K. Immunologic crossreactivity of cephalotin and its related compounds with benzylpenicillin. Nature 1966;212:419. 13. Romano A, Mayorga C, Torres MJ, Artesani MC, Suau R, Sánchez F, et al. Immediate allergic reactions to cephalosporins : cross-reactivity and selective responses. J Allergy Clin Immunol 2000;106:1177-83. 14. Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy. N Engl J Med 2001;345:804-9. 15. Novalbos A, Sastre J, Cuesta J, De Las Heras M, Lluch- Bernal M, Bombín C, et al. Lack of allergic cross-reactivity to chephalosporins among patients allergic to penicillins. Clin Exp Allergy 2001;31:438-43. 16. Saxon A, Adelman DC, Patel A, Hajdu R, Calandra GB. Imipenem crossreactivity with penicillin in humans. J Allergy Clin Immunol 1988;82:213. 17. Saxon A, Hassner A, Swabb EA, Wheeler B, Adkinson NF Jr. Lack of crossreactivity between aztreonam, a monobactam antibiotic, and penicillin in penicillinallergic subjects. J Infect Dis 1984;149:16. 18. Moss RB. Sensitization to aztreonam and crossreactivity with other beta-lactam antibiotics in highrisk patients with cystic fibrosis. J Allergy Clin Immunol 1991;87:78-88. 19. Patterson R, Bazley ES. Allergic Diseases. Diagnosis and management. 1th ed. Philadelphia: Lippincott Company; 1997. 20. Rijnders BJ, Ceuppens JL, Peetermans WE. Beleid en antibioticakeuze bij patiënten met een allergie voor penicilline. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:336-41. 21. Sullivan TJ, Yecies LD, Shatz GS, Parker CW, Wedner HJ. Desensitization of patients allergic to penicillin using orally administered ß-lactamantibiotics. J Allergy Clin Immunol 1982;69:275-82. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Dhr. dr. H. de Groot, internist-allergoloog Erasmus MC Rotterdam Afdeling Allergologie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam E-mailadres: h.degroot@erasmusmc.nl Mw. dr. W.M.C. Mulder, arts/klinisch farmacoloog Academisch Medisch Centrum Afdeling Farmacologie & Farmacotherapie L01-149.1 Meibergdreef 9 1105 AZ Amsterdam Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 13