DATUM AANPASSING VERSIE

Vastgesteld d.d. Verslag van de 720e vergadering van het 25 november 2010 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 14 oktober 2010 te Den Haag DATUM AANPASSING VERSIE december 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 22 november 2012 Helemaal aangepast, behalve 3.2.e 2 12-01-2016 Definitieve versie openbaar verslag definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Tienam imipenem monohydrate / cilastatin sodium Infecties veroorzaakt door voor imipenem gevoelige micro-organismen (...) 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Vervallen 3.2.b Gilenya fingolimod Indicated as disease-modifying therapy in adults for the treatment of patients with relapsing multiple sclerosis to reduce the frequency of relapses and to delay the progression of disability. 3.2.c Xiapex (voorheen Xiaflex) collagenase clostridium histolyticum Treatment of Dupuytren s contracture in adult patients with a palpable cord 3.2.d Remicade infliximab Remicade is indicated for treatment of moderately to severely, active Crohn s disease, in adult patients who have not responded despite a full and adequate course of therapy with a corticosteroid and/or an immunosuppressant (...) 3.2.e Olmetec olmesartan Treatment of essential hypertension, alone or with other antihypertensive agents 3.2.f Budenofalk 9 mg budenoside Treatment of collagenous colitis 3.2.g Pravafenix fenofibraat en pravastatine natrium Pravafenix is indicated for the treatment of mixed dyslipidaemia (characterized by elevated levels of LDL-cholesterol and triglycerides) in high coronary heart disease risk patients. The treatment is limited to patients who have not responded adequately to dietary measures and other nonpharmacological treatments (e.g. exercise, weight reduction) and to a treatment with pravastatin 40 mg monotherapy or an equivalent statin monotherapy regimen. 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 1

3.3 Producten Nationaal 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in kader geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-agenda 18 20 oktober 2010 4.1.b Yasmin - drospirenon bevattende COCs ethinylestradiol 0,03 mg / drospirenon 3 mg Oral contraception 4.2 Overige zaken in kader geneesmiddelenbewaking 5 Agenda's 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 7 Verslagen 8 Rondvraag 9 Sluiting 10 Ter kennisneming 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 2

Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 720 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda De agenda wordt ongewijzigd vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 3

Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Agendapunt 3.1.a Tienam (imipenem monohydrate / cilastatin sodium) 500 mg powder for solution for infusion Infecties veroorzaakt door voor imipenem gevoelige micro-organismen ( ). Tienam kan worden gebruikt voor de behandeling van menginfecties ten gevolge van stammen van aerobe en anaerobe bacteriën. Tienam is niet geïndiceerd voor de behandeling van meningitis. De intraveneuze toediening van Tienam I.V. dient gebruikt te worden in geval van initiële behandeling van bacteriële sepsis of endocarditis of andere levensbedreigende infecties waaronder lage luchtweginfecties veroorzaakt door Pseudomonas spp. en bij belangrijk fysiologisch tekortschieten, als bij shock. Centrale Procedure RVG 11089 ATC-code = J01D H51 Zaaknummer = 125188 Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 3 e ronde van een artikel 30 referral in de centrale procedure van Tienam. Voor Fortum en Tacozin zijn ook artikel 30 referral procedures gaande, die worden nu niet besproken. Gestreefd wordt naar harmonisatie van de indicaties van alle drie de producten. Er is inmiddels Europese consensus over het weigeren van de indicaties voor longinfectie bij cystic fibrose; osteomyelitis; en het gebruik bij kinderen onder de 1 jaar. Tevens is er Europese consensus bereikt over de formulering van de indicatie bij bacteriëmische patiënten: "Tienam may be used to treat bacteraemic patients with clinical signs and symptoms consistent with systemic infection". Vanuit het College wordt opgemerkt dat de voorgestelde aanpassingen een grote verbetering zijn ten opzichte van de oude indicaties en SmPC s, maar het College is van mening dat bacteriëmie geen indicatie betreft maar een doseringsissue. Aanvullend wordt opgemerkt dat het hier de nieuwe geharmoniseerde SmPC s voor Europa betreft en dat alle generica zich moeten conformeren aan deze SmPC. Het nu accepteren van bacteriëmie als indicatie betekent dat deze indicatie ook voor andere geneesmiddelen geaccepteerd zou kunnen worden. Op basis van bovenstaande discussie zal nogmaals aangeven worden dat er twijfels bestaan in Nederland over de indicatie bacteriëmie, en zal voorgesteld worden om dit punt onder 4.2 van de SmPC op te nemen. Het College is positief over de voorgestelde harmonisatie. Het College heeft echter grote twijfels over de indicatie bacteriëmie, en stelt voor om dit punt op te nemen onder 4.2 van de SmPC. 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 4

Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.b Gilenya (fingolimod) capsule, hard; 0,5 mg Indicated as disease-modifying therapy in adults for the treatment of patients with relapsing multiple sclerosis to reduce the frequency of relapses and to delay the progression of disability. Centrale Procedure RVG 106911 ATC-code = L04AA27 zaaknummer = 140417 Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 5, klinisch farmacologisch Dit product heeft een aantal grote voordelen ten opzichte van andere producten voor multiple sclerose: het middel wordt oraal toegediend en zou daarmee het eerste orale middel zijn voor deze indicatie, en daarnaast laat het middel een behoorlijk grote effectiviteit zien. Echter kent het middel ook nadelen: cardiale problemen, neurologische problemen, oogproblemen, teratogenese, infecties, malignancies, en een diepe lymfopenie na het stoppen met het middel. Als gekeken wordt naar de effectiviteit, dan is er een verbetering zichtbaar van 30% in time to disability. Een dergelijk groot effect is nog niet eerder gezien bij vergelijkbare middelen. Als gekeken wordt naar de veiligheid, dan bestaat er veel onzekerheid. Er worden veel bijwerkingen gezien, maar een subgroep is moeilijk te definiëren vanwege het kleine aantal patiënten in de totale groep. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de voorgestelde brede indicatie niet gewenst is, eventueel zou een beperktere indicatie mogelijk zijn. Daarnaast zou er een contra-indicatie kunnen worden opgesteld voor patienten met een verhoogd cardiovascular risico (2 e en 3 e graads AV-block), vanwege het uitgesproken bradycardie effect. Vastgesteld wordt dat het middel niet in eerste instantie gegeven zou moeten worden aan patiënten met een relatief mild beloop van de ziekte. Dit zou mogelijk geregeld kunnen worden door een tweede- of derdelijns indicatie toe te kennen, of door het middel alleen door specialisten in multiple sclerose-centra te laten voorschrijven. Het risico op bijwerkingen is daarnaast nauwelijks te minimaliseren, maar door een intensieve monitoring mogelijk wel te managen en te kwantificeren. Ten slotte wordt opgemerkt dat er aangestuurd kan worden op een conditional approval, zodat jaarlijks de benefit/risk balans kan worden opgemaakt. Het College is negatief ten aanzien van dit product met de brede indicatie. Er is een major objection geformuleerd ten aanzien van de brede indicatie en er zijn zorgen over de bijwerkingen. 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 5

Agendapunt 3.2.c Xiapex (voorheen Xiaflex) (collagenase clostridium histolyticum) Powder and solvent for Solution for Injection; 0.9 mg Treatment of Dupuytren s contracture in adult patients with a palpable cord. Centrale Procedure RVG 106924 ATC-code = M09AB02 Zaaknummer = 140866 Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Frankrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 5, klinisch farmacologisch De effectiviteit van het product op de korte termijn is voldoende aangetoond, maar er is onvoldoende bekend over het effect na herhaalde toediening, de lange termijn effecten, en het effect op chirurgie na behandeling met dit middel. Voor wat betreft de herhaalde toediening zou er een studie gedaan moeten worden naar de antistoffen, en naar de mogelijkheid voor herbehandeling als er reeds antistoffen aanwezig zijn. Bovenstaande punten zullen worden opgenomen als algemene opmerkingen om aan te geven dat er twijfels blijven bestaan om het product te aanvaarden vanwege onvoldoende data. Als de discussie geen wijzigingen oplevert, dan wordt geprobeerd de ontbrekende informatie te omschrijven in de SmPC. In het Risk Management Plan staat omschreven dat behandelaren getraind moeten worden en alleen het product mogen toedienen als ze in het bezit zijn van een geldig certificaat. Een firma kan de afgifte op een dergelijke manier proberen te regelen, maar dit kan niet wettelijk worden afgedwongen in Nederland. Hierover zal een opmerking worden opgenomen in het Nederlandse commentaar. Het College is negatief met betrekking tot dit product. De effectiviteit op de korte termijn is voldoende aangetoond, maar er is onvoldoende bekend over het effect na herhaalde toediening, de lange termijn effecten, en het effect op chirurgie na behandeling met dit middel. 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 6

Agendapunt 3.2.d Remicade (infliximab) Powder for concentrate for solution for infusion, 100 mg Treatment of moderately to severely, active Crohn s disease, in adult patients who have not responded despite a full and adequate course of therapy with a corticosteroid and/or an immunosuppressant; or who are intolerant to or have medical contraindications for such therapies; Treatment of fistulising, active Crohn s disease, in adult patients who have not responded despite a full and adequate course of therapy with conventional treatment (including antibiotics, drainage and immunosuppressive therapy). Centrale Procedure RVG 70439, 72187, 72188 ATC-code = L04AB02 Zaaknummer = 168966, 174460 Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 1 e ronde van een type II variatie in de centrale procedure, voor uitbreiding van de indicatie van 'severe active Crohn's Disease' naar 'moderately to severely active Crohn's Disease'. Module 5, klinisch farmacologisch Dit product is al eerder aanvaard als derdelijns indicatie, maar voor de huidige aanvraag is onduidelijk welke lijn het betreft: de nieuwe aangeleverde studie is niet uitgevoerd als laatste lijn. Na bestudering van de gegevens blijkt dat het product toch als derdelijns moet worden beschouwd. Hierover zal een opmerking worden gemaakt. Op basis van de eerdere trial (ACCENT-trial) kan geconcludeerd worden dat het middel aanvaardbaar is voor de matig tot ernstige patiënten. Er is een duidelijk verschil zichtbaar na 26 weken. Ook op het gebied van de veiligheid is inmiddels voldoende bekend en er worden geen grote problemen voorzien. Het College is positief ten aanzien van de nieuwe indicatie voor dit product. 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 7

Agendapunt 3.2.e Olmetec (olmesartan) Film-coated tablet containing 10 mg, 20 mg, or 40 mg Treatment of essential hypertension, alone or with other antihypertensive agents Wederzijdse Erkennings Procedure RVG 28782, 28783, 28784 ATC-code = C09CA08 Zaaknummer = 154097 Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een art. 46 Paediatric Worksharing procedure waarin een nieuwe indicatie wordt aangevraagd: treatment of hypertension in children and adolescents from 6 to less than 18 years of age. Module 5, klinisch farmacologisch De firma heeft een goedgekeurd PIP (Paediatric Investigation Plan) en heeft bioequivalentiestudies met volwassenen, farmacokinetiek-data bij heel zware kinderen, een dosis respons studie bij kinderen vanaf 6 jaar, en postmarketing gegevens overlegd. Er ontstaat een discussie over essentiële hypertensie en secundaire hypertensie, en over de relevantie van de data voor Europa. Ook is er nog enige onduidelijkheid over de doseringsonderbouwing en over de leeftijd. Geconcludeerd wordt dat het middel acceptabel is voor kinderen boven de zes jaar voor hypertensie. Wel zullen er enkele vragen gesteld worden over de dosering. Het College is positief ten aanzien van de kinderindicatie treatment of hypertension in children and adolescents from 6 to less than 18 years of age. 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 8

Agendapunt 3.2.f Budenofalk 9 mg (budenoside) maagsapresistent granulaat Treatment of collagenous colitis. Decentrale Procedure RVG 106117 ATC-code = A07EA06 Zaaknummer = 117306 Reference Member State = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure. Module 5, klinisch farmacologisch Er is een studie gedaan met een kleine groep patiënten, waarbij in een eerdere ronde onzekerheid bestond over de juiste inclusie van patiënten. Inmiddels heeft de firma aangetoond dat de juiste patiënten waren geïncludeerd voor deze weinig voorkomende indicatie. Het aangetoonde effect in de studie was groot, en de veiligheid wordt voldoende bevonden. Inmiddels zijn er nog twee andere correct uitgevoerde ondersteunende studies uitgevoerd, die eenzelfde groot effect laten zien. Vanuit het College wordt de zorg geuit of de juiste patiënten kunnen worden geïdentificeerd in de klinische praktijk. Dit is goed mogelijk maar zal wel duidelijk in de SmPC moeten worden geformuleerd. Het College is positief ten aanzien van dit product. 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 9

Agendapunt 3.2.g Pravafenix (fenofibraat en pravastatine natrium) 160mg/40mg Indicated for the treatment of mixed dyslipidaemia (characterized by elevated levels of LDL-cholesterol and triglycerides) in high coronary heart disease risk patients. The treatment is limited to patients who have not responded adequately to dietary measures and other non-pharmacological treatments (e.g. exercise, weight reduction) and to a treatment with pravastatin 40 mg monotherapy or an equivalent statin monotherapy regimen. Centrale Procedure RVG 106524 ATC-code = C10BA03 Zaaknummer = 131078 Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor een nieuwe vaste combinatie van fenofibraat en pravastatine. Module 5, klinisch farmacologisch Vanuit het College wordt opgemerkt dat het hier een heel ingewikkelde indicatie betreft, welke uit diverse facetten bestaat. Er zijn dan ook diverse nieuwe richtlijnen in ontwikkeling voor zowel fibraten, als voor cardiovasculair risicomanagement. Deze concept richtlijnen worden meegenomen in de totale beoordeling van het product. Vanuit het College wordt opgemerkt dat deze combinatie alleen gebruikt kan worden als ook het LDL-cholesterol goed gecontroleerd wordt. Er staat reeds in de SmPC dat de patiënten die dit middel krijgen in de gaten moeten worden gehouden, maar in de indicaties zal worden opgenomen dat dit middel alleen geschikt is voor patiënten bij wie het LDL-cholesterol voldoende gereguleerd wordt door 40 mg pravastatine. Aanvullend wordt opgemerkt dat de fenofibraat maar één standaard dosering kent, waardoor mogelijk een onderdosering ontstaat. Dit wordt echter niet als een probleem gezien. Afsluitend wordt opgemerkt dat er geen bio-equivalentie is aangetoond tussen de losse geneesmiddelen en deze vaste combinatie, hierdoor is (de eerder geopperde) substitutie-indicatie niet acceptabel. Het College is positief ten aanzien van dit product op voorwaarde dat de indicatie wordt aangepast. 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 10

Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Algemene opmerkingen ten aanzien van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen algemene opmerkingen. Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda 18-20 oktober 2010 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Enkele onderdelen van deze bespreking blijven (voorlopig) vertrouwelijk. Het betreft informatie, waarvan openbaarmaking de internationale betrekkingen van Nederland schaadt. PRCA en ribavirin Vanuit het College wordt gemeld dat er in Europa de indruk bestaat dat er meer gevallen van PRCA komen bij patiënten die off-label met ribavirin worden behandeld. Deze bijwerking wordt niet gezien binnen de aanvaarde indicaties in Europa. Opgemerkt wordt dat de eerste publicaties over PRCA oorspronkelijk uit Frankrijk komen, er zou eventueel contact opgenomen kunnen worden met de Franse geneesmiddelenautoriteit. Echter wordt er komend voorjaar ook een aanvraag verwacht voor een hepatitis product, tijdens de procedure kan gewezen worden op het bestaan van deze data zodat deze meegenomen worden in de verdere procedure. Valproaat De afweging voor gebruik tijdens de zwangerschap is voor bipolair anders dan voor epilepsie, hierover zal de PhVWP verder discussiëren. Pharmacovigilantie wetgeving De PhVWP zal weer spreken over de implementatie van de Pharmacovigilantie wetgeving die eind september is aangenomen. De implicaties van de nieuwe wetgeving zijn erg groot, ook voor het Nederlandse College. Er zal een inventarisatie gemaakt worden van de (mogelijke) consequenties, en deze zal gepresenteerd worden aan het College in december 2010 of januari 2011. Agendapunt 4.1.b Yasmin-drospirenon bevattende COCs ethinylestradiol 0,03mg/drospirenon 3mg Oral contraception. Wederzijdse Erkennings Procedure RVG 23827 ATC-code = G03AA12 Zaaknummer = 120399 Reference Member State = Nederland Het betreft de beoordeling van het protocol voor heranalyse van de Lidegaard studie on first time users met betrekking tot het VTE-risico. Na een uitgebreide discussie concludeert het College dat gekeken moet worden naar de robuustheid van de data. Voorgesteld wordt om een sensitiviteitsanalyse te doen voor de cutt-off punten op 4 en 12 weken. De cut-off punten zijn nu vrij arbitrair en door te variëren kan mogelijk een redelijk cut-off point bepaald worden. In de sensitiviteitsanalyse moet portale trombose wel worden meegenomen, en tromboflebitis niet worden meegenomen. Agendapunt 4.2 Overige zaken in kader geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 11

Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidance (draft) bespreking Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke Zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 7 Verslagen Er zijn geen verslagen geagendeerd. Agendapunt 8 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 12

Presentielijst Collegeleden Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot (plv. voorzitter) Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Prof. dr. H. Schellekens Directie / Secretariaat Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Prof. dr. P.A. de Graeff Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Drs. A.H.P van Gompel Dr. M. van Teijlingen Farmacotherapeutische groep II Mw. D.M. Bergamin-Egenberger Drs. W.J. van Brussel Mw. drs. H. de Coninck-Verhoef Farmacotherapeutische groep III Dr. A.H.G.J. Schrijvers Farmacotherapeutische groep IV Mw. N.S. Breekveldt-Postma Mw. drs. C.J. Jonker Geneesmiddelenbewaking Dr. M.E. van der Elst Mw. drs. A.M. Neuteboom Mw. dr. S.M.J.M. Straus Voorlichting en Communicatie RIVM KCF 1 Mw. drs. O.A. Lake RIVM BMT/FTB 2 RIVM BMT/BTG 3 Mw. dr. K. Siezen Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk 1 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 2 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Biotechnologische Geneesmiddelen 720e Collegevergadering 14 oktober 2010- pagina 13