Het verslaafde brein

Het verslaafde brein Cocaïnegeïnduceerde veranderingen in de Frontaalcortex, Nucleus Accumbens en het Striatum Egbert Worms 0408859 Begeleider: Jan Snel Aantal woorden: 5.761

Inhoudsopgave Pag. Abstract 2 Inleiding 4 Cocaïne en de Nucleus Accumbens 6 Cocaïne en de Frontaalcortex 10 Cocaïne en het Striatum 18 Samenvatting & Conclusies 20 Discussie 21 Literatuurlijst 23 Afkortingen 26 2

Abstract Wanneer iemand een prettige ervaring ondergaat, wordt het reward system in het brein geactiveerd, zo ook bij cocaïnegebruik. Hoewel in Nederland slechts een klein deel van de mensen die ooit cocaïne heeft gebruikt verslaafd raakt, kan dit traumatisch zijn voor de gebruiker. Hier wordt besproken welke veranderingen cocaïne aanbrengt in het brein waardoor iemand verslaafd raakt. Uit de onderzoeken blijkt dat cocaïne zorgt voor veranderingen in de Nucleus Accumbens, waardoor de motivatie hoog blijft. De prefrontaalcortex speelt vooral een rol tijdens onthouding van cocaïne. Langdurige veranderingen in dit hersengebied kunnen zorgen voor een terugval naar gebruik. Het striatum lijkt vooralsnog alleen een rol te spelen in de beginfase van verslaving, hier worden nieuwe associaties gevormd tussen gebruik en een prettig gevoel. 3

Inleiding: Bij een prettige ervaring vindt er een aantal gebeurtenissen plaats in de hersenen. Deze gebeurtenissen zorgen er voor dat de persoon de ervaring vaker wil meemaken. Deze ervaring kan op van alles betrekking hebben, van de eerste zoen tot het scoren van een doelpunt, maar het kan ook het gebruik van cocaïne zijn. Cocaïne zorgt voor een gevoel van welbevinden en zelfvertrouwen, men wordt energieker, enthousiast en praat gemakkelijker (Comer, 2007). Deze effecten verdwijnen na een half uur tot een uur. Daarna kan de gebruiker nog een keer cocaïne nemen om te proberen dit effect weer te beleven. Volgens de DSM-IV spreekt men van een verslaving als drie of meer van de volgende verschijnselen plaatsvinden bij de gebruiker gedurende een periode van 12 maanden: (1) tolerantie, (2) onthoudingsverschijnselen, (3) het middel wordt in grotere hoeveelheden gebruikt of gedurende een langere tijd dan men van plan was, (4) er is een aanhoudende wil, maar geen succes om het gebruik te minderen of onder controle te houden, (5) er wordt veel tijd besteed om aan het middel te kunnen komen, (6) belangrijke sociale, werkgerelateerde of recreatieve activiteiten worden opgegeven of verminderd vanwege het gebruik, (7) de gebruiker gaat door met gebruiken, ondanks het feit dat men op de hoogte is van een lichamelijk of psychisch probleem dat waarschijnlijk is veroorzaakt of verergerd door het middel (APA, 2000, overgenomen uit: Barlow, 2008). Bij een verslaving speelt het beloningssysteem of wel het reward system een rol. In dit systeem zitten het ventrale tegmentale gebied (VTA), de nucleus accumbens (NAc), en de prefrontale cortex (PFC) (National Institute on Drug Abuse, 2009) (figuur 1). Het striatum wordt ook besproken, deze structuur is niet weergegeven maar ligt boven de NAc (Crossman & Neary, 2009). Informatie over een stimulus gaat vanuit de VTA richting de nucleus accumbens en vanaf daar naar de prefrontale cortex. Dit systeem wordt geactiveerd bij een 4

beloning. Bij langdurig gebruik van cocaïne vinden er ook veranderingen plaats in dit systeem, deze zorgen ervoor dat men blijft verlangen naar cocaïne. Figuur 1: Versimpelde weergave van het reward system In Nederland heeft ongeveer 3,4% van de Nederlandse bevolking ooit cocaïne gebruikt (Nederlandse Drugs Monitor, 2007), slechts een deel hiervan raakt verslaafd. Hoewel er geen exacte cijfers bekend zijn van mensen die verslaafd zijn aan alleen cocaïne, is de hulpvraag tussen 2005 en 2006 licht gedaald (2 %), nadat die tussen 1994 en 2004 was verviervoudigd. Onderzoek naar de veranderingen in het brein kan handvatten bieden voor de behandeling van cocaïneverslaafden. Bijvoorbeeld onderzoek naar farmacologische interventies die voorkomen dat cocaïne zijn belonende werking in het brein uitoefent. Of een middel wat de onthoudingsreactie in het brein helpt tegen te gaan. 5

Er wordt vooral onderzoek besproken dat zich heeft gericht op de Nucleus Accumbens (NAc), Striatum, en de PFC. Welke veranderingen door cocaïne vinden er plaats in deze structuren, waardoor een verslaving ontstaat? Eerst wordt onderzoek besproken dat zich richt op de veranderingen in de Nac, vervolgens de onderzoeken die zich hebben gericht op de PFC en daarna het striatum. Cocaïne en de nucleus accumbens De NAc speelt een sleutelrol in het reward system van het brein. Net als bijna alle andere drugs heeft het gebruik van cocaïne invloed op de NAc (Kalat, 2007). Wanneer mensen verslaafd raken reageert de NAc sterker op de cocaïne, dit heet ook wel sensitisatie. In deze paragraaf worden met name de veranderingen in de genetische expressie in de NAc door het gebruik van cocaïne besproken. Ook komt de rol van hormonen en proteïnen aan bod. De laatste jaren is veel onderzoek gedaan naar de regulatie van genetische expressie door cocaïne (Nestler, 2001, in: Wang et al, 2009). Deze veranderingen zouden ten grondslag kunnen liggen aan de gedragsmatige veranderingen bij verslaving, zoals een verhoogd verlangen naar de drug (Hyman et al, 2006, aangehaald in Wang et al., 2009). De shell (buitenkant) van de NAc lijkt de psychomotorische effecten te mediëren en de kern de effecten van een geconditioneerde bekrachtiger. In het onderhavige onderzoek werd de rol van histone acetylatie in de shell en de kern van de NAc bestudeerd. Histone acetylatie wordt steeds vaker erkend als een cruciaal mechanisme bij belangrijke gebeurtenissen in het brein, waaronder drugsverslaving (Kumar et al., 2005, in: Wang et al., 2009). De onderzoekers trainden ratten om zichzelf cocaïne toe te dienen. Uiteindelijk moest een rat vijf keer op een hendel drukken om aan cocaïne te komen (FR5). Nadat de ratten hieraan gewend waren, gingen de onderzoekers over op een progressive ratio (PR) conditioneringsschema. Dit houdt 6

in dat een rat elke keer vaker moet drukken om aan cocaïne te komen. Dit laatste zou de verhoogde motivatie voor het verkrijgen van cocaïne uitdrukken. Het punt waarop de ratten niet meer probeerden aan cocaïne te komen, werd het afkappunt (break point) genoemd. De ratten konden gedurende vier weken, in dagelijkse sessies van vier uur, zichzelf cocaïne toedienen. Uit de resultaten bleek dat chronische toediening van cocaïne bij ratten in de FR5 groep zorgde voor een verhoging van de histone 3 (H3) acetylatie in de shell van de NAc. Bij ratten die in de PR groep zaten bleek de verhoogde acetylatie van H3 in de NAc samen te gaan met de motivatie voor het verkrijgen van cocaïne. De positieve correlatie gevonden tussen de acetylatie van H3 en het moment waarop het afkappunt plaatsvond wees hier op. Dit was alleen het geval in de shell en niet in de kern van de NAc. Deze verhoging van H3 werd gevonden bij de promotors van verschillende genen, waaronder de promotor calcium gemoduleerde proteïne kinase (CaMK) II. Recentelijk toonden Anderson et al. (2008) aan dat CaMKII de verbinding is tussen de dopamine en glutamaat systemen in de Nac. Deze systemen zijn betrokken bij de neuronale veranderingen die ten grondslag liggen aan een terugval in cocaïnegebruik. Door middel van het onderdrukken van de expressie van CaMKII in de shell van de NAc, bleken de onderzoekers in staat de motivatie voor cocaïne te verminderen. De conclusie is dat CaMKII een sleutelrol speelt in het in stand houden van een verslaving en dat langdurig gebruik van cocaïne invloed heeft op de expressie van CaMKII. De modulatie via H3 door CaMKII zorgt voor een verhoogde expressie van dit gen in de NAc. Bij geregeld gebruik in dezelfde omgeving kan wellicht een associatie ontstaan tussen het effect van de cocaïne en de omgeving, ook wel contextafhankelijk gebruik te noemen. Deze samenhang werd overigens in het onderzoek van Wang et al. (2009) niet aan de orde gesteld, maar wel in dat van Rodriguez-Borrero et al. (2010). Om na te gaan of er contextafhankelijkheid ontstaat, kreeg één groep ratten steeds een injectie cocaïne voordat ze 7

in een bepaalde kooi werden gezet (Rodriguez-Borrero et al., 2010). De controlegroep kreeg saline. Dit duurde 90 minuten, op 10 opeenvolgende dagen om de ratten een associatie te laten leggen tussen het effect van de coke en de ruimte. Twee dagen na de laatste sessie (dag 10) werden de ratten weer in de kooi gezet, zonder vooraf een injectie te krijgen, en werd gekeken naar de gelopen afstand in de kooi. Dit laatste was een maat voor de geconditioneerde respons, het zoeken en hunkeren naar cocaïne in de omgeving waarin het gebruikt was. Inderdaad was er een geconditioneerde respons door het paren van de cocaïne met een bepaalde omgeving. Het enige gen dat gedurende de acquisitie en de expressie een verandering liet zien was het arginine vasopressine (AVP) gen in de NAc. AVP is een neuropeptide dat geproduceerd wordt door de hypothalamus (Verbalis, 2006, in: Rodrigeuz- Borrero et al., 2010). Het is betrokken bij hogere cognitieve processen zoals onder andere leren en geheugen (Engelmann et al., 1996, in: Rodriguez-Borrero et al. 2010). Gedurende de vroege fase van acquisitie liet AVP een verlaging zien, terwijl bij de late acquisitie en testdag het gen een verhoging liet zien. De onderzoekers concluderen hieruit dat cocaïne en de omgeving waarin het gebruikt wordt AVP in de NAc activeert. Dit zou dan weer bijdragen aan de stressreactie wanneer de cocaïne uit is gewerkt. Deze stressreactie bestaat uit zoeken naar cocaïne en gaat samen met een sterk verlangen naar de drug. Het is een bekend DSM-IV verslavingscriterium dat wanneer iemand verslaafd raakt, deze steeds meer moeite doet om aan het betreffende middel te komen. Orio, Edwards, George, Parsons, en Koob (2009) onderzochten of het endocannabinoïde (ecb) systeem hierin een rol speelt. Al eerder werd dit systeem in verband gebracht met de belonende effecten van cocaïne en met de terugval tijdens onthouding (Soria et al., 2005, De Vries et al., 2001, in: Orio et al., 2009). Onderzoeken waarbij dit verband werd gevonden, vonden echter steeds plaats onder condities waarbij de proefdieren beperkt toegang hadden tot cocaïne. Of dit ook opgaat voor langere toegang tot cocaïne, is nog onbekend. In het onderzoek van Orio 8

et al. (2009) werden ratten getraind om zichzelf cocaïne toe te dienen, daarna werden ze opgesplitst in twee groepen. Eén groep kreeg dagelijks, gedurende 22 dagen, 6 uur de gelegenheid om zichzelf cocaïne toe te dienen (de LgA groep) en één groep kreeg voor dezelfde periode dagelijks maar 1 uur de gelegenheid om cocaïne te verkrijgen (de ShA groep). De dosis cocaïne was 0,5 mg/kg, omdat bij deze dosering en de ratten dan een stabiel patroon van toediening laten zien (Wee et al., 2007, 2008, in: Orio et al., 2009). Dit gebeurde onder een FR schema van toediening. Daarnaast werd de motivatie voor het verkrijgen van cocaïne ook weer getest met een PR schema van toediening. Uit de resultaten bleek dat de LgA ratten zichzelf meer cocaïne gingen toedienen dan de ShA ratten. Verder bleek de rol van het ecb uit het feit dat systematische toediening van de CB1 receptor antagonist SR141716A (Rimonabant) zorgde voor een vermindering van de motivatie voor het verkrijgen van cocaïne. Dit effect was sterker in de LgA groep dan in de ShA groep. Hoewel elke dosis (0,3 mg/kg, 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg) Rimonabant in de LgA groep effect had, had alleen de hoogste dosis effect in de ShA groep. Het effect van Rimonabant bleek wel dosisafhankelijk in LgA groep. Hoe groter de dosis Rimonabant, des te eerder staakten de ratten hun pogingen om aan cocaïne te komen. Verder werd er een verhoogde dichtheid gevonden van gefosforyleerde CB1 receptor proteïnen in de shell en kern van de NAc en in de amygdala van de LgA ratten. De CB1 receptor zelf liet in deze gebieden ook een verhoogde dichtheid zien. De conclusie is dat een verhoging van het aantal CB1 receptoren zorgt voor een verhoogde motivatie om aan cocaïne te komen, bij langdurig gebruik kan Rimonabant deze motivatie doen verminderen. Onderzoek laat zien dat een terugval tijdens onthouding van cocaïne samen gaat met veranderingen in de glutamataire overdracht tussen de PFC en de NAc (Kalivas & Volkow, 2005,in: Berglind et al., 2009). Berglind et al. (2009) onderzochten of een injectie van Brainderived Neurotropic Factor (BDNF) in de PFC de neuronale veranderingen die hieraan ten 9

grondslag liggen kan herstellen. Het bleek dat één injectie van BDNF in de PFC genoeg was om een verhoging van het extracellulaire glutamaat in de NAc van ratten die cocaïne hadden gekregen tegen te gaan. Deze verhoging van glutamaat wordt gezien als een mechanisme dat zorgt voor het opnieuw zoeken naar zoeken gedurende een periode van onthouding. De verhoging van BDNF in de PFC lijkt dit proces te verstoren. Samenvatting Verschillende processen gaan samen in de NAc als gevolg van cocaïnegebruik. Cocaïne zorgt voor een veranderde genetische expressie in dit gebied (Wang et al., 2009). Daarnaast blijkt AVP een rol te spelen in de conditionering van een bepaalde omgeving met cocaïne (Rodrigeuz-Borrero, 2010). Het feit dat verslaafden bereid zijn meer moeite te doen om aan cocaïne te komen ligt wellicht aan veranderingen in het ecb-systeem (Orio et al., 2009). Deze veranderingen zijn tegen te gaan door het toedienen van BDNF in de mpfc (Berglind et al., 2009). Al deze veranderingen dragen op hun eigen manier bij aan het in stand houden van een patroon van verslaving door de motivatie voor het verkrijgen van de drug hoog te houden. Cocaïne en de frontaalcortex De frontaalcortex is betrokken bij executieve functies als inhibitie, planning en zelfcontrole. Verslaafden hebben hier vaak problemen mee. Veranderingen in de frontaalcortex ten gevolge van cocaïnegebruik worden besproken in het onderzoek van Romero, Asensio, Palau, Sanchez en Romero (2010). Zij onderzochten de hoeveelheid witte stof in de inferieure frontale cortex (IFC) en in de anteriore cingulate cortex (ACC) van cocaïneverslaafden. Specifiek keken zij naar het verschil in de hoeveelheid witte stof tussen verslaafden en niet-verslaafden. De cocaïneverslaafden bleken minder witte stof in de IFC te 10

hebben dan niet-verslaafden. De IFC is betrokken bij cognitieve processen als beslissingen nemen, sensorische integratie en de representatie van affectieve waarde van versterkers (reinforcers). Deze functies zijn bij cocaïneverslaafden verslechterd (Goldstein & Volkow, 2002, in: Romero et al., 2010). Opvallend was dat verslaafden juist meer witte stof in de ACC bleken te hebben dan niet-verslaafden. De onderzoekers geven als verklaring voor dit resultaat dat de ACC verantwoordelijk is voor het herkennen van de motivationele en belonende waarde van een stimulus, aandacht en het monitoren van de interne staat van het lichaam. Deze uitkomst wijst op een pathologische verhoging van deze functies in verslaafden. Of deze verklaring houdbaar is, valt te bezien omdat het onderzoek plaatsvond nadat mensen al verslaafd waren geraakt en niet meer te achterhalen viel wat de oorspronkelijke staat van hun hersenen was. Bovendien zaten er in de groep van cocaïneverslaafden ook veel mensen met een historie van alcoholmisbruik, wat het onderzoek naar het mechanisme van alleen cocaïne vertroebelt. Dieronderzoek geeft wellicht meer duidelijkheid. Net als Romero et al. (2010) houden Guillem, Kravitz, Moorman, & Peoples (2010) zich bezig met de frontaalkwab als geheel. Zij richtten zich echter speciaal op de laterale orbitofrontale cortex (LO) en anterieure ventrale insula (AIV) omdat deze regionen van de prefrontale cortex gedurende de vroege periode van abstinentie (Volkow et al., 1991, in: Guillem et al., 2010) hypermetabolisch zijn. Wanneer een regio hypermetabolisch is, betekent dat deze meer energie verbruikt dan normaal. Daarnaast lieten deze regionen ook meer metabolische activiteit zien tijdens het door een stimulus geïnduceerde verlangen naar cocaïne (Childress et al, 2008, in: Guillem et al.,2010). In het onderzoek van Gillem et al. (2010) werden ratten getraind om zich cocaïne toe te dienen volgens een FR schema. Wanneer de rat op een hendel drukte kreeg het dier 0,75 mg/kg cocaïne toegediend. De presentatie van de hendel aan de ratten gebeurde tegelijk met het aan gaan van een lamp. Dit was de 11

discriminatieve stimulus die voorspelde dat er cocaïne verkregen kon worden. Rond deze gebeurtenissen werd de neuronale activiteit gemeten in de LO en de AIV. De uitkomst was dat een meerderheid van de neuronen (75%) in zowel de LO als de AIV meer gingen vuren bij het zien van de discriminatieve stimulus en het begin van het zoeken naar cocaïne. Daarnaast vuurde 63 procent van de neuronen ook vaker in de seconden voor en na de bekrachtigde operante respons: de zelftoediening van cocaïne. Dit ondersteunt de hypothese dat cues die met cocaïne te maken hebben neuronen in de insula en OFC activeren. Deze activatie draagt weer bij aan het gaan zoeken naar cocaïne en de terugval van cocaïneverslaafden. Waar het vorige onderzoek zich vooral richtte op de periode rondom het zelf toedienen van cocaïne, richtten Koya et al. (2009) zich op de rol die de mpfc speelt in de incubatie van het verlangen naar cocaïne. Uit eerder onderzoek bleek al dat na langere tijd van onthouding het verlangen naar cocaïne sterker wordt (Kosten et al., 2005, in: Koya et al., 2009). Tevens wordt in zowel mensen als ratten, de mpfc actiever is als er cues worden vertoond die met cocaïne te maken hebben. Om er precies achter te komen wat de rol van de mpfc is bij onthouding trainden de onderzoekers ratten om zelf cocaïne toe te dienen gedurende zes dagen. Daarna werden de ratten ofwel na één dag of na 30 dagen onthouding weer geconfronteerd met cues die met cocaïne te maken hadden, in dit geval de hendel waarmee eerst cocaïne verkregen kon worden en het aan gaan van een lamp. Het bleek uit het aantal keren dat een hendel werd ingedrukt om aan cocaïne te komen dat ratten na 30 dagen onthouding meer naar cocaïne zochten dan na 1 dag onthouding. Dit verschil bleek samen te gaan met een matige tot grote verhoging van de neuronale activiteit in de ventrale en de dorsale mpfc. Ook bleek, na 30 dagen onthouding, dat ventrale injecties van de GABA receptor agonisten muscimol en baclofen voor een mindering van de extinctiereactie zorgden (minder keren drukken op de hendel waarmee eerst cocaïne te verkrijgen viel). Bij dorsale 12

injecties gebeurde dit niet. Daarnaast bleek dat, na 1 dag onthouding, injecties van de GABA antagonisten bicuculline en saclofen in de ventrale mpfc voor een verhoging van de extinctiereactie zorgden. Er werd dus vaker op de hendel gedrukt waarmee eerst cocaïne te verkrijgen viel. Dit gebeurde evenwel niet bij dorsale injecties. Hieruit blijkt dat het verlangen naar cocaïne pas na langere tijd sterker wordt en dat de ventrale mpfc een rol speelt bij het vergroten van dit verlangen. Al eerder gaf onderzoek aan dat herhaalde toediening van verslavende middelen veranderingen kan aanbrengen in de overdracht van neurotransmitter, de neuronale morfologie, de intrinsieke neuronale exciteerbaarheid en de genetische expressie (Hyman & Malenka, 2001, Nestler, 2002, Thomas & Malenka, 2003, in: Huang, Lin, & Hsu, 2007). Echter, er was op dat moment nog nooit direct onderzocht wat er veranderde aan de exciterende synaptische overdracht als gevolg van herhaalde toediening van drugs. Daarom onderzochten Huang, Lin, en Hsu (2007) of het toedienen van cocaïne zou leiden tot long term potentiation (LTP) in de mpfc van ratten. LTP houdt in dat een synaps tussen een axon en een dendriet gevoeliger is geworden, dit effect kan enkele minuten tot weken duren. Om dit te kunnen achterhalen werden ratten intraperitoneaal geïnjecteerd met cocaïne (15 mg/kg) of, als controle, met saline (1 mg/kg) gedurende vijf dagen. Hierna volgden drie dagen van onthouding, waarna de hersenen van de ratten geprepareerd werden voor verder onderzoek. Herhaalde toediening van cocaïne faciliteerde LTP in de mpfc. Dit kwam tot uiting in meer Electric Postsynaptic Potentials (EPSPs) in de mpfc van ratten die vijf dagen cocaïne hadden gekregen ten opzichte van ratten die saline hadden gekregen. Aangezien de door gamma-amino-boterzuur (GABA) gemediëerde inhibitie een bekend mechanisme is voor het reguleren van LTP op veel exciterende synapsen (Wigstrom & Gustafsson, 1983, Paulsen & Moser, 1998, Meredith et al., 2003, Liu et al., 2005, in: Huang et al., 2007), werd ook onderzocht of cocaïne dit mechanisme onderdrukt. Om hierachter te komen werden de mpfc 13

van ratten die alleen saline hadden gekregen behandeld met de GABA a receptor antagonist bicuculline methiodide (BMI). Elektrische stimulatie zorgde vervolgens voor LTP in de mpfc, net zoveel als bij ratten die vijf dagen cocaïne hadden gekregen. BMI had echter geen extra effect meer in de groep die al met cocaïne behandeld was. Het toedienen van een GABA a receptor agonist, zolpidem, bleek LTP te blokkeren. Verder was er een significante vermindering in de expressie van GABA a receptoren bij ratten die vijf dagen cocaïne hadden gehad. Aangezien cocaïne de heropname van dopamine blokkeert, en zo dus de concentratie DA in de hersenen acuut verhoogt (Hyman, 1996, in: Huang et al., 2007), was het volgens de onderzoekers mogelijk dat DA receptoren essentieel zijn voor de verhoging van LTP door cocaïne. Om uit te zoeken welk type van de DA receptor, D1 of D2, hier een rol in speelt, kreeg een aantal ratten specifieke antagonisten toegediend voordat de cocaïne werd verstrekt. Hieruit kwam naar voren dat de D1 antagonist LTP blokkeerde. Door het blokkeren van D1 werden ook de acute psychomotorische effecten voorkomen. De ontwikkeling van sensitisatie, na drie dagen van onthouding, werd ook sterk geremd. Hieruit blijkt dat LTP inductie een belangrijke rol speelt in de gedragsmatige veranderingen die door drugs teweeg worden gebracht. Het onderzoek van Huang, Liang, Lee, Wu, en Hsu (2009) richtte zich net als het vorige onderzoek op de synaptische activiteit in de mpfc, maar dan specifiek op de rol van de 5-HT 2A receptor. Fletcher et al. (2002, in: Huang et al., 2009) en Burmeister et al. (2004, in: Huang et al., 2009) hadden al gevonden dat het toedienen van een 5-HT 2A -receptor antagonist de onthoudingsreactie deed verminderen. Mede hierdoor stelden de onderzoekers dat het waarschijnlijk is dat een disregulatie van de 5-HT 2a receptor functie een rol zou spelen in het ontstaan van cocaïneverslaving. Huang et al. (2009) richtten zich dan ook op het effect van herhaalde toediening van cocaïne en de onthouding ervan op de door de 5-HT 2A -receptor gemediëerde facilitatie van de overdracht van glutamaat. In dit experiment kregen ratten 14

dagelijks, voor vijf opeenvolgende dagen, één dosis cocaïne (15 mg/kg) toegediend. De controleratten kregen de placebo saline (1 mg/kg) toegediend. Na deze vijf dagen volgden, afhankelijk in welk experiment de rat zat, 1 tot 14 dagen van onthouding. De dagelijkse injecties cocaïne bleken gezorgd te hebben voor sensitisatie. Dat was af te leiden uit de verhoogde locomotorische activiteit van de cocaïnegroep ten opzichte van de groep die met saline werd behandeld bij een onverwachte injectie cocaïne (de zogenaamde cocaine challenge) na drie dagen onthouding. Ook bleek dat het vermogen van 5-HT om de amplitude en de frequentie van de Electric Postsynaptic Currents (sepscs) te verhogen ernstig was verminderd na vijf dagen cocaïne, zelfs nog na 14 dagen. Om er zeker van te zijn welk subtype 5-HT receptor verantwoordelijk was voor de synaptische potentiatie werden de hersenen van naïeve (geen cocaïnegebruik) ratten behandeld met bepaalde antagonisten voor de verschillende receptoren. Uiteindelijk bleek alleen de antagonist voor 5-HT 2a te zorgen voor een vermindering van de sepscs. Het toedienen van een 5-HT 2a agonist bleek in ratten die cocaïne hadden gekregen een kleiner effect te hebben op de sepscs dan bij ratten die alleen saline hadden gekregen. Naast het feit dat cocaïne zorgt voor een verhoging van DA in het brein, verandert het ook de overdracht van 5-HT in regio s die verantwoordelijk zijn voor reward (Bradberry et al., 1993, Teneud et al., 1996, in: Huang et al., 2009). Cocaïne zorgde voor een verhoging van de extracellulaire 5-HT, wat vervolgens een sterke activatie van de 5- HT 2A receptor teweeg bracht en de gevoeligheid van de receptor verminderde. Wanneer de cocaïne werd onthouden, viel er een daling van de 5-HT 2A receptor gemediëerde glutamataire overdracht in de mpfc waar te nemen. De functionele significantie van een verminderd vermogen van 5-HT 2a receptoren in de mpfc om sepscs te vergroten is dat deze receptoren belangrijk zijn voor stemming. Na het staken van cocaïnegebruik is bij de gebruiker een depressieve periode waar te nemen (Barr & Markou, in: Huang et al., 2005). De verminderde functie van de 5-HT 2a is hier wellicht het mechanisme achter. 15

Tot nu toe is alleen onderzoek besproken waarbij de onderzoekers de cocaïne toedienden aan de proefdieren, of waarbij de dieren slechts een beperkte tijd zelf cocaïne mochten toedienen. In het onderzoek van Ben-Shahar et al. (2009) werd gebruikt gemaakt van een extended access condition. Het toevoegen van een dergelijke conditie draagt bij aan het zo precies mogelijk modelleren van een menselijke verslaving in dieronderzoek. Ratten worden eerst getraind om saline of cocaïne bij zichzelf te injecteren. Vervolgens werden de ratten die cocaïne injecteerden opgesplitst in een deel dat toegang kreeg tot dagelijkse sessies van 1 uur (brief access) en een ander deel dat 10 dagen lang dagelijkse sessies van 6 uur kreeg (extended access). Vervolgens werden de verschillen tussen deze twee groepen in de hoeveelheid gebruikte cocaïne bepaald en de expressie van de glutamaatreceptoren NR2a en NR2b, de metabotropische glutamaatreceptoren 1 en 5 (mglur1 & mglur5), en Homer proteïnen in de mpfc. Dit werd onderzocht na 1 dag, 14 dagen en 60 dagen. Al eerder was evidentie gevonden dat mglur5 een belangrijke rol speelt in de belonende werking van cocaïne (Chiamulera et al., 2001, Tessare et al., 2005, in: Ben-Shahar et al., 2009). Daarnaast bleek cocaïne, wanneer door de onderzoeker herhaaldelijk geïnjecteerd, de proteïne-expressie van Homers en de glutamaatreceptoren te coreguleren in de NAc en mpfc (Ary & Szumlinski, 2007, in: Ben-Shahar et al., 2009). Het bleek dat alleen in de extended acccess situatie de dieren steeds meer cocaïne gingen gebruiken gedurende die 10 dagen, in de andere groepen bleef het gebruik vrijwel gelijk. Verder bleek dat na 1 dag de mglur1 expressie gelijk was in de extended access conditie en gedaald was in de brief access conditie. Na 14 dagen was de Homer1b/c expressie alleen gedaald in de brief access conditie terwijl de NR2b expressie was verhoogd in de extended access conditie. Na 60 dagen was alleen de NR2a expressie nog verhoogd in de extended access conditie. De onderzoekers vermelden nog dat de resultaten in de extended access conditie ook nog verklaard kunnen worden door de steeds hogere doses toegediende cocaïne aan de ratten in deze groep. Hier is niet voor gecontroleerd 16

door middel van een yoked control group (groep ratten die ongevraagd ook een dosis cocaïne krijgen wanneer een andere rat het zichzelf toedient). Dit komt, omdat de doses die werden toegediend fataal zijn voor dieren die het middel nooit gehad hebben (Dworkin et al., 1995: in Ben-Shahar et al., 2009). De veranderingen in Homer 1b/c en NR2a/b lijken te wijzen naar de functie van NMDA in de mpfc bij de overgang van gematigd gebruik naar compulsief en excessief cocaïnegebruik. Of het verschil tussen zelftoediening of passieve toediening een rol speelt in de effecten van cocaïne werd onderzocht door Palamarchouk, Smagin, en Goeders (2009). Ook onderzochten ze de rol van corticosterone in de mpfc. Cocaïne stimuleert de vrijlating van corticosterone in de hypothalamus-schildklier-bijnier (HPA) as (Goeders, 2002a,b, 2004; Brady & Sinha, 2005; Li & Sinha, 2008, in: Palamarchouk et al., 2009). Corticosterone lijkt ook een rol te spelen in het in stand houden van cocaïnegebruik (Goeders & Guerin, 1996, in: Palamarchouk et al., 2009). Om het effect van zelftoediening en ongevraagde toediening te kunnen onderscheiden werden ratten opgesplitst in drie groepen. Eén groep mocht zelf cocaïne toedienen, waarbij de andere twee groepen op hetzelfde ogenblik ook cocaïne of saline toegediend kregen. Het bleek dat de concentratie corticosterone hoger was bij passieve toediening dan bij zelf-toediening. Een verklaring hiervoor was dat cocaïne tot op zekere hoogte bekrachtigend is, maar daarna die werking verliest en zelfs een aversieve reactie kan uitlokken. De auteurs zien nog wel een rol voor corticosterone in de mpfc voor het bekrachtigende effect van de drug. Ook blijkt dat cocaïne die passief toegediend wordt een stressvolle ervaring kan zijn voor de proefdieren en kan leiden tot een hogere mortaliteit (Dworkin et al, 1995, in: Palamarchouk et al., 2009). 17

Samenvatting Romero et al. (2010) vonden dat verslaafden minder witte stof hebben in de frontaalcortex dan niet-verslaafden. Of dit alleen komt door gebruik van cocaïne is in dit onderzoek niet goed te achterhalen. De cocaïneverslaafden hadden allemaal al alcoholproblemen gehad in het verleden. Delen van de frontaal cortex spelen vooral een rol bij verwachting naar cocaïne en langere perioden van onthouding van cocaïne. De verwachting van cocaïne gaat samen met verhoogde activiteit van de LO en de AIV. Tijdens perioden van onthouding was er meer activiteit waar te nemen in de ventrale mpfc. Ook zorgt cocaïne voor LTP in de mpfc. De 5-HT receptor speelt hierbij een rol door mediëring van de overdracht van glutamaat in mpfc. Cocaïne vermindert deze overdracht. Dat cocaïne voor langdurige veranderingen kan zorgen in de mpfc liet het onderzoek van Ben-Shahar et al. (2009) zien. Na 60 dagen van onthouding waren er nog veranderingen in de niveaus Homer1b/c en NR2A receptor waar te nemen. Dat er een verschil is tussen de ervaring van het zelf toedienen van cocaïne en het toegediend krijgen ervan, toonden Palamarchouk et al. (2009) aan. Het niveau van corticosterone was hoger in ratten die cocaïne toegediend kregen dan bij ratten die het zelf toedienden. Dit reflecteert wellicht een vermindering van de bekrachtiging of zelfs aversie tegen de drug wanneer er teveel cocaïne is genomen. Cocaïne en het striatum Het striatum in de hersenen speelt een essentiële rol in het aanleren van gewoontes. In het verleden is al eens geopperd dat het dorsolaterale en ventrolatere striatum verschillen in functie, van respectievelijk het leren van stimulusrespons associaties tot de motivationele aspecten ervan (Voorn et al., 2004, in: Neumaier, McDevitt, Polis, & Parsons, 2009). Het striatum kan daarom van belang zijn in de transitie van gecontroleerd naar ongecontroleerd drugsgebruik (Everitt & Robbins, 2005, in: Takashi, Roesch, Stalnaker, & Schoenbaum, 18

2007). Welke veranderingen in het striatum plaatsvinden door cocaïnegebruik worden in deze paragraaf besproken. Takashi et al. (2007) onderzochten het effect van cocaïne op de associatieve encodering in zowel het dorsale als ventrale striatum (VS). Veertien dagen lang injecteerden zij ratten met cocaïne of met saline. Gedurende deze 14 dagen moesten de ratten leren te discrimineren tussen geuren. Eén geur voorspelde een positieve uitkomst, de andere geur een negatieve. Dit werd later omgedraaid. Uit de resultaten bleek dat zowel in het DS als VS de neuronen vaker vuurden in de ratten die cocaïne hadden gekregen dan bij ratten die saline hadden gekregen. Verder kwam naar voren dat cocaïne zorgde voor een verschuiving van de controle over gedrag van het ventrale naar het dorsolaterale deel van het striatum. Cocaïne zorgde ervoor dat neuronen in het VS veel minder gingen vuren. maar de neuronen in het DS slechts marginaal meer. Wanneer dit gebeurt is het mogelijk dat motorische gewoontes meer controle krijgen over gedrag dan de motivationele gewoontes. Daar komt bij dat men gebruik maakte van passieve toediening van cocaïne in plaats van actieve toediening door de ratten zelf. De auteurs speculeren dat het zelf toedienen van verslavende middelen een ander effect heeft op het striatum dan passieve toediening van drugs. In tegenstelling tot het onderzoek van Takashi et al. (2007), die effecten tijdens gebruik onderzochten, hebben Neumaier, McDevitt, Polis, en Parsons (2009) gekeken naar wat er gebeurt bij onthouding van cocaïne na gebruik. Zij onderzochten de expressie van messenger RNA van 5-HT 1B in plaats van alleen te kijken naar hoe vaak een bepaald neuron vuurt. Serotonine 5-HT 1B receptoren werden namelijk al eerder in verband gebracht met het verloop van drugsverslaving (Clark & Neumaier, 2001, in: Neumaier et al., 2009). Net als in hiervoor besproken onderzoek, werden ratten getraind om zelf cocaïne of een niet-werkzame stof (saccharine) toe te dienen gedurende kortere of langere tijd. Na een acute dosis cocaïne was de expressie van messenger RNA (mrna) voor de serotoninereceptor 5-HT 1B verhoogd 19

in het dorsale striatum. Dit effect werd alleen gezien bij een acute dosis. Meerdere doses cocaïne hadden hier geen effect op. Ook bleek, dat na een periode van gedwongen onthouding van 14 dagen, de hoeveelheid 5-HT 1B mrna in het dorsale en ventrale striatum was gedaald. Cocaïne bleek geen effect te hebben op 5-HT 6 mrna, terwijl er veel van deze receptoren in het dorsale en ventrale striatum liggen. De auteurs concluderen hieruit dat 5-HT- 1B receptoren een rol spelen bij het schuiven naar een andere reward stimulus. De vermindering van 5-HT 1B receptoren kan volgens hen een mechanisme zijn dat dopamine activiteit onderdrukt door het verminderen van de inhibitie op het vrijmaken van GABA door striatonigrale afferenten. Wat dit precies betekent voor het gedrag is onbekend. Samenvatting Het lijkt erop lijkt dat het striatum vooral betrokken is bij de acute fase van cocaïnegebruik en geen rol lijkt te spelen bij het in stand houden van de verslaving. Na acuut gebruik is het mrna voor 5-HT 1B verhoogd. Waarschijnlijk is dit het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het leren van een nieuwe associatie. Tijdens cocaïnegebruik verschuift het vuren van neuronen van het ventrale naar het dorsolaterale striatum wat inhoudt dat het VS minder actief wordt en het DS iets actiever. Samenvatting & Conclusies Cocaïneverslaving is een complex proces waarbij verschillende hersenstructuren betrokken zijn. Uit het hiervoor besproken onderzoek komt naar voren dat het striatum betrokken is bij de acute fase van gebruik, dus bij het vormen van nieuwe associaties. De frontaalcortex blijkt gevoeliger te worden voor reward en is minder goed in staat bepaald gedrag te onderdrukken. Dit verklaart wellicht de overgang van gematigd naar excessief gebruik van cocaïne. Cocaïne brengt veranderingen aan in de genetische expressie en het ecb 20

in de NAc. Op deze manier wordt de motivatie voor het verkrijgen van de drug hoog gehouden. Uiteraard speelt in het begin een bepaald belonend aspect mee, maar langzamerhand komt het compulsieve aspect meer op de voorgrond te staan. De veranderingen in deze drie gebieden gebeuren niet in isolatie, het lijkt plausibel dat er een bepaalde samenhang tussen deze gebieden is wanneer het gaat om de verslavende effecten van cocaïne. Hoewel in Nederland relatief weinig mensen verslaafd zijn aan cocaïne, blijft onderzoek hier naar belangrijk. Een verslaving kan een traumatische ervaring zijn voor het individu, met grote persoonlijke en financiële gevolgen. Het onderzoek geeft wellicht handvatten voor farmacologische interventies die de belonende werking van cocaïne ofwel de drang naar het middel kunnen doen afnemen. Discussie De besproken onderzoeken hebben duidelijker gemaakt wat er gebeurt bij verslaving aan cocaïne. Er blijft een aantal punten voor kritiek. Ten eerste de manier van toedienen. Sommige onderzoekers dienden de cocaïne zelf toe, anderen lieten de ratten het zichzelf toedienen. Dat eerste is een andere ervaring en beleving dan hoe mensen het doen. Er was ook een grote variatie in de doseringen, van 0,25 mg/kg tot 30 mg/kg. Een mens gebruikt ongeveer 0,05 gram per lijn coke. Daarnaast werd de cocaïne direct in de NAc geïnjecteerd, bij mensen gebeurt dit niet. Ook kwam het effect van comorbide alcoholgebruik niet aan bod, terwijl coke vaak gebruikt wordt als middel om door te gaan met alcohol drinken. Het gebeurd ook nog dat cocaïne tegelijk met XTC wordt gebruikt. Organisaties die voorlichting geven over drugs, vermelden dat XTC samen met cocaïne de kans op verslaving vergroot (www.unitydrugs.nl). Daarnaast zal bij gebruik door de mens vaak sprake zijn van een zeker sociaal aspect, vrienden die het gebruiken en het gebruik stimuleren. Bij dieren is een sociale 21

context minder goed na te bootsen. Al deze kritiekpunten maken dat het generaliseren van onderzoeksuitkomsten uit dieronderzoek naar de mensen problematisch is. In vervolgonderzoek zou het gebruik van cocaïne samen met alcohol onderzocht kunnen worden. Dit kan bijvoorbeeld door een groep ratten zowel alcohol als cocaïne toe dienen, in doseringen die bij de mens gebruikelijk zijn, en de uitkomsten hiervan vergelijken met die van alleen cocaïne. De rol van alcohol in het ontstaan van verslaving aan cocaine zou af te lezen zijn aan bijvoorbeeld receptorexpressie of neuronale activiteit. Een dergelijke opzet zoals hierboven is beschreven zou ook kunnen plaats vinden met een conditie waarin cocaïne en XTC tegelijk gebruikt worden. 22

Literatuurlijst: Barlow, D. H. (2008). Clinical Handbook of Psychological Disorders. New York, NY: The Guilford Press Ben-Shahar, O., Obara, I., Ary, W. A., Ma, N., Mangiardi, M. A., Medina, R. L, et al. (2009). Extended Daily Acces to Cocaine Results in Distinct Alterations in Homer 1b/c and NMDA Receptor Subunit Expression Within the Medial Prefrontal Cortex. Synapse, 63, 598-609. Berglind, W. J., Whitfield Jr, T. W., LaLumiere, R. T., Kalivas, P. W., McGinty, J. F. (2009). A Single Intra-PFC Infusion of BDNF Prevents Cocaine-Induced Alterations in Extracellular Glutamate within the Nucleus Accumbens. The Journal of Neuroscience, 29, 3715-3719. Comer, R. J. (2005).Fundamentals of Abnormal Psychology. New York, NY: Worth Publishers. Crossman, A. R., & Neary, D. (2009). Neuroanatomy. London: Churchill Livingstone. Huang, C-C., Liang, Y-C., Lee, C-C., Wu, M-Y., Hsu, K-S. (2009). Repeated Cocaine Administration Decreases 5-HT 2a Receptor-Mediated Serotonergic Enhancement of Synaptic Activity in Rat Medial Prefrontal Cortex. Neuropsychopharmacology, 34, 1979-1992. Huang, C-C., Lin, H-J., & Hsu, K-S. (2007). Repeated Cocaine Administration Promotes Long-Term Potentiation Induction in Rat Medial Prefrontal Cortex. Cerebral Cortex, 17, 1877-1888. Guillem, K., Kravitz, A. V., Moorman, D. E., & Peoples, L. L. (2010). Orbitofrontal and Insular Cortex: Neural Responses to Cocaine-Associated Cues and Cocaine Self- Administration. Synapse, 64, 1-13. Kalat, J. W. (2007). Biological Psychology. Belmont, CA: Thomson Wadsworth. 23

Koya, E. K., Uejima, J. L., Wihbey, K. A., Bossert, J. M., Hope, B. T., & Shaham, Y. (2009). Role of ventral medial prefrontal cortex in the incubation of cocaine craving. Neuropharmacology, 56, 177-185. Orio, L., Edwards, S., George, O., Parsons, L. H., & Koob, G. F. (2009). A role for the endocannabinoid system in the increased motivation for cocaine in extended-access conditions. J Neurosci, 29, 4846-4857. Palamarchouk, V., Smagin, G., & Goeders, N. E. (2009). Self-Administered and passive cocaine infusions produce different effects on corticosterone concentrations in the medial prefrontal cortex (MPC) of rats. Pharmacology, Biochemistry and Behaviour, 94, 163-168. National Institute on Drug Addiction (2009). The Brain & the Actions of Cocaine, Opiates, and Marijuana. Opgehaald 13 januari, 2009, van http://www.nida.nih.gov/pubs/teaching/teaching2.html Neumaier, J. F., McDevitt, R. A., Polis, I. Y., & Parsons, L. H. (2009). Acquisition of and withdrawal from cocaine self-administration regulates 5-HT 1B mrna expression in rat striatum. Journal of neurochemistry, 111, 217-227. Rodriguez-Borrero, E., Rivera-Escalera, F., Candelas, F., Montalvo, J., Munoz-Miranda, W. J., Walker, J. R., et al. (2010). Arginine vasopressin gene expression changes within the nucleus accumbens during environment elicited cocaine-conditioned response in rats. Neuropharmacology, 58, 88-101. Romero, M. J., Asensio, S., Palau, C., Sanchez, A., & Romero, F. J. (2010). Cocaine addiction: Diffusion tensor imaging study of the inferior frontal and anterior cingulate white matter. Psychiatry Res, 181, 57-63. 24

Takahashi, Y., Roesch, M. R., Stalnaker, T. A., & Schoenbaum, G. (2007). Cocaine exposure shifts the balance of associative encoding from ventral to dorsolateral striatum. Frontiers in integrative neuroscience, 1, 1-10. Trimbos Instituut (2008), De Nationale Drugsmonitor 2007, opgehaald 13 januari, 2009, van http://www.trimbos.nl/~/media/downloads%20per%20onderwerp/7_feiten_cijfers_b eleid/af0809%20ndm%20jaarbericht%202007%20compleet%20met%20destination s.ashx#3%20cocaïne Wang, L., Lv, Z., Hu, Z., Sheng, J., Hui, B., Sun, J., & Ma, L. (2009). Chronic Cocaine- Induced H3 Acetylation and Transcriptional Activation of CaMKII a in the Nucleus Accumbens Is Critical for Motivation for Drug Reinforcement. Neuropsychopharmacology, 1-16. 25

Afkortingen: DA Dopamine 5-HT 5-Hydroxytriptamine, Serotonine PFC Prefrontale Cortex M mediaal V ventraal OFC Orbitofrontale Cortex AIV Anterieuri Ventrale Insula FC Frontaalcortex NAc Nucleus Accumbens EPSC/P Electric Postsynaptic Current/Potential HPA Hypothalamo-Pituitary-Adrenal (Hypothalamus-Schildklier-Bijnier) mglur metabotropische glutamaatreceptor ACC anterieure cingulate cortex VTA Ventral tegmental area LTP Long Term Potentiation LO Laterale Orbitofrontale Cortex RNA Ribonucleïnezuur (Ribonucleic Acid) NR NMDA receptor BMI Buculline Methiodide DS Dorsaal Striatum VS Ventraal Striatum 26