University of Groningen. Depression Lin, Yanhua

Transcriptie

1 University of Groningen Depression Lin, Yanhua IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2007 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Lin, Y. (2007). Depression: the possible roles of BPRP and the gender differences in stress response and recovery PrintPartners Ipskamp B.V., Enschede, The Netherlands Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Nederlandse samenvatting Depressie is een chronische ziekte met zich herhalende episodes, en een mogelijk levensbedreigende affectieve stoornis die vaker voorkomt bij vrouwen dan bij mannen. Heftige of chronische stress is een belangrijke oorzaak voor het ontstaan van een depressieve episode. Blootstelling van proefdieren aan stressoren resulteert in gedragsendocriene- en neurochemische veranderingen die leiden tot depressie- achtige symptomen bij deze dieren. Gezien het feit dat pathologische veranderingen in de hippocampus betrokken zijn bij depressie, en dat Brain Pancreatic Relative Protein (BPRP) tot expressie komt in de hippocampus en pancreas, was onze hypothese dat BPRP betrokken is bij de pathologische veranderingen die leiden tot een depressie (hoofdstuk 2). Wij hebben laten zien dat chronische stress de expressie van BPRP in the pancreas, maar niet in de hippocampus verlaagde. Dit ging samen met een toename van het plasma glucose niveau en een daling van het plasma insuline niveau. Deze verschillende reacties op hyperglycemie en hypoinsulinemia tonen dat de BPRP expressie in de pancreas gevoeliger is voor veranderingen in glucose en insuline niveaus dan BPRP expressie in de hippocampus. Aan de hand van een tijdscurve van de BPRP expressie en metingen van glucose tolerantie en insuline sensitiviteit lijkt het erop dat de BPRP expressie in de pancreas veranderde nadat de hyperglycemie zich ontwikkelde. Het is dus waarschijnlijk dat stress- geinduceerde depressie-achtige symptomen bij ratten correleren met verminderde BPRP niveaus in de pancreas en dat deze verandering onderdeel is van een moleculaire cascade die is betrokken bij het ontstaan van diabetes. Stress kan een depressie induceren en kan vervolgens leiden tot relatief vergevorderde diabetes (hyperglycemie en hypoinsulinemie). Interacties tussen stress en diabetes tonen dat depressie en diabetes elkaar wederzijds op neuroendocrien niveau zouden kunnen versterken. Het bestuderen van depressie bij diabetes, en verkenning van hun gemeenschappelijke hormonale disregulatie en risicofactoren, zou kunnen leiden tot een beter begrip van de pathobiologische mechanismen en uiteindelijk de behandeling van depressie. De interactie tussen stress en diabetes was aanleiding voor verder onderzoek van effecten van slechte glycemische regulatie op de expressie van BPRP. In het volgende experiment hebben we daarom de effecten onderzocht van glucose en insuline op de expressie van BPRP in celculturen van hippocampale neuronen (hoofdstuk 3). Op basis van onze resultaten konden we concluderen dat zowel glucosedeprivatie als hoge glucose niveaus leidden tot een verlaagde expressie van BPRP in hippocampale neuronen. Deze reductie was niet een gevolg van een verminderde hoeveelheid neuronen. Hoewel insuline een positief effect had op neuronale groei, beïnvloede het niet de BPRP expressie in the gekweekte neuronen. BPRP is dus een glucosegevoelig eiwit in de hersenen, maar in hoeverre verminderde expressie van BPRP een indicatie is voor Nederlandse samenvatting / 147

3 verstoringen in de perifere glucosehomeostase kan op dit punt niet met zekerheid worden gezegd. Naast de betrokkenheid van insuline hebben we ook aanwijzingen gevonden voor de betrokkenheid van andere neurotrofe factoren bij de groei van hippocampale neuronen. BPRP behoort waarschijnlijk tot de groep van A-kinase anchoring proteins (AKAP) en is mogelijk analoog aan het AKAP6, omdat dit eiwit significante structurele overeenkomsten heeft met BPRP. Disregulatie van glucose niveaus in het bloed geïnduceerd door stress of diabetes heeft dus mogelijk een verstoring van de neuronale PKA-AKAP cascade tot gevolg. Disfunctioneren van deze cascade kan leiden tot veranderingen in expressie van eiwitten die een rol spelen bij neuronale plasticiteit, onder andere BPRP. Verder onderzoek naar de PKA-AKAP cascade bij stress lijkt dus relevant voor een beter begrip van de pathofysiologie van depressie. Hoewel vrouwen een grotere kans hebben op het krijgen van een depressieve episode worden de meeste studies naar depressie uitgevoerd met mannelijke proefdieren en worden geslachtsverschillen in de stressrespons en herstel nauwelijks onderzocht. In hoofdstuk 4 hebben we geslachtsverschillen in de respons op acute en chronische stress en het effect van herstel na langdurige stress onderzocht. Omdat we eerder hebben aangetoond dat isolatie stressvol is voor vrouwtjesratten hebben we twee extra sociaal gehuisveste groepen vrouwtjesratten toegevoegd (een controle en een acute stress groep). Onze resultaten lieten zien dat de dentate gyrus van de hippocampus (DG) en de prefrontale cortex (PFC) van mannetjesratten gevoelig was voor zowel acute als chronische stress gemeten aan een afname van de gefosforyleerde vorm van cyclic AMP response element binding protein (pcreb). Daarnaast toonden deze hersengebieden na stress een afwijkende morfologie. De BPRP expressie in de DG was onveranderd net als in onze vorige studies. Vrouwtjesratten bleken onverwacht resistent tegen de aversieve footshock stress. Om in vrouwtjesratten de mechanismen te achterhalen die verantwoordelijk zijn voor de verhoogde stressresistentie zal in vervolgonderzoek gefocusseerd moeten worden op andere eiwitten dan CREB en pcreb, alsmede op andere hersengebieden dan de DG en PFC. Ook een herstelperiode had een verschillend effect bij mannetjes en vrouwtjesratten, mannetjes zijn in staat om te herstellen in 3 weken tijd, terwijl bij vrouwtjes na zo n herstelperiode nog steeds effecten zichtbaar waren van de doorgemaakte stress. Ook vonden we in de vrouwtjes een effect van sociale huisvesting wat er op duidde dat isolatie stressvol was voor vrouwtjes. Samenvattend, vrouwtjesratten verschillen duidelijk van mannetjesratten in stressverwerking, en er is meer onderzoek nodig naar de stress-coping mechanismen van vrouwtjes. Al onze resultaten duiden erop dat de neurobiologische mechanismen die betrokken zijn bij het omgaan met stress verschillend zijn voor mannetjes- en vrouwtjesratten, en dat vrouwtjesratten beschikken over stress beschermende factoren mogelijk oestrogeen en corticosteroid binding globuline. Onze resultaten tonen aan dat mannetjes- en vrouwtjesratten verschillend reageren op chronische stress en een daarop volgende herstelperiode. Stress- 148 / Nederlandse samenvatting

4 geinduceerde moleculair biologische veranderingen die leiden tot depressieachtige kenmerken bij ratten zijn mogelijk ook betrokken bij het ontstaan van diabetes. De link tussen deze twee ziektes ligt vermoedelijk in de PKA-AKAP cascade. Nederlandse samenvatting / 149

5 150 / Nederlandse samenvatting