Premature plotse dood

Premature plotse dood Denk aan ernstige familiaire hartritmestoornissen Pieter G. Postema, Imke Christiaans, Marielle Alders, Nynke Hofman, Arthur A.M. Wilde Erratum Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3391 Op dit artikel is de volgende verbetering gekomen: In het onderschrift bij de figuur klopt de codering van de kleuren niet: de rode gestippelde curve geeft de dragers weer en de groene doorgetrokken curve de niet dragers. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3391 1

Klinische les Premature plotse dood Denk aan ernstige familiaire hartritmestoornissen Pieter G. Postema, Imke Christiaans, Marielle Alders, Nynke Hofman en Arthur A.M. Wilde Dames en Heren, Plotse dood op jonge leeftijd is een tragische gebeurtenis. Vaak is de oorzaak een niet-herkende onderliggende hartziekte die heeft geleid tot acute hartstilstand. 1,2 Hierbij gaat het in veel gevallen gaat om een familiaire aandoening, wat betekent dat de nabestaanden óók een verhoogd risico hebben op prematuur, plotseling overlijden. Twee zaken zijn daarom van pertinent belang: ten eerste dient er obductie te worden verricht van de overledene, en ten tweede dienen de nabestaanden te worden verwezen naar een polikliniek voor cardiogenetica. 3 Daar kunnen de nabestaanden worden gescreend op hartziekten en zo nodig preventief worden behandeld om het risico op plots overlijden te minimaliseren. Een belangrijk detail is dat enkele familiaire hartziekten een bijzondere epidemiologische verdeling hebben. Zo is er bijvoorbeeld in de regio tussen Woerden en de Lek een relatief hoge prevalentie van een erfelijke hartziekte die predisponeert voor premature en plotse dood, maar die bij oriënterend cardiologisch onderzoek geen specifieke afwijkingen laat zien. 4,5 Bij deze ziekte is het verrichten van genetisch onderzoek naar de onderliggende erfelijke afwijking de enige manier om tot een diagnose en een behandeling te komen. In deze klinische les bespreken wij casussen uit een aantal verwante families waarin premature, plotse dood voor is gekomen. Hiermee willen wij bereiken dat artsen, wanneer zij in aanraking komen met een prematuur en plotseling overlijden of met familiaire plotse dood, zich realiseren dat verwijzing naar een polikliniek voor cardiogenetica of erfelijke hartziekten mogelijk is. Daar kan diagnostiek en zo mogelijk preventieve behandeling voor de nabestaanden worden ingezet. Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Afd. Cardiologie, Hartfaal Centrum: dr. P.G. Postema, cardioloog in opleiding; prof.dr. A.A.M. Wilde, cardioloog. Afd. Klinische Genetica: dr. I. Christiaans, klinisch geneticus; dr. M. Alders, moleculair geneticus; drs. N. Hofman, genetisch consulent. Contactpersoon: prof.dr. A.A.M. Wilde (a.a.wilde@amc.uva.nl). Patiënt A, een 42-jarige man met een blanco medische voorgeschiedenis, bezocht de polikliniek Cardiologie vanwege het plotseling overlijden van zijn, voorheen gezond geachte, jongere broer en zus. Toen zijn zus 32 jaar was werd zij op een ochtend dood gevonden in bed. Obductie had geen doodsoorzaak aan het licht gebracht en de vermoedelijke diagnose was gesteld op acute hartstilstand. Enkele jaren later werd zijn broer, die toen 30 jaar was, ook op een ochtend dood gevonden in bed. Deze broer was 1 maand voor zijn overlijden door NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3391 1

een cardioloog beoordeeld in verband met hartkloppingen. Bij een 24 uursholterregistratie was 1 episode van een kortdurende kamertachycardie gedocumenteerd, maar elektrocardiogram, echocardiogram en inspanningstest waren niet afwijkend. De diagnose idiopathische kamertachycardie was gesteld zonder aanvullende behandeling. Bij de verdere familieanamnese van de 42-jarige man bleek verder dat een oom plotseling was overleden op 46-jarige leeftijd toen hij s avonds zijn vee aan het inspecteren was. Vanwege deze familiegeschiedenis werd de 42-jarige man uitgebreid cardiologisch onderzocht. Omdat hierbij geen afwijkingen werden gevonden werd met hem besproken dat preventieve behandeling niet opportuun leek, aangezien er geen afwijkingen waren aangetoond bij cardiologisch onderzoek. Wel werden zijn overige familieleden uitgenodigd voor verder onderzoek naar een erfelijke hartziekte. Enkele maanden later kreeg de man echter toch een hartstilstand; hij werd succesvol gereanimeerd. Een implanteerbare defibrillator (ICD) werd geplaatst, maar deze heeft in de afgelopen jaren geen ritmestoornissen gedocumenteerd. Enkele maanden later kreeg een 18-jarig neefje (de zoon van de overleden zus van patiënt A) eveneens een hartstilstand, terwijl hij een trap op liep. Ook dit neefje werd succesvol gereanimeerd. Nadat ook bij het neefje geen afwijkingen waren gevonden bij uitgebreid cardiologisch onderzoek, werd toch een ICD geplaatst. Deze ICD heeft bij het neefje in de afgelopen jaren meerdere keren succesvol een kamerritmestoornis beëindigd. Patiënt B, een 67-jarige man, bezocht onze polikliniek Cardiogenetica vanwege het plotseling overlijden van een zoon en een dochter. De zoon was op 30-jarige leeftijd overleden in zijn slaap en de dochter was op 35-jarige leeftijd overleden in de auto, op de bijrijderstoel. Beiden waren voorheen gezond en bij obductie waren geen afwijkingen gevonden. Daarom werd bij beiden een acute hartstilstand vermoed. Tijdens de verdere familieanamnese bleek dat 2 ooms en een tante van de man waren overleden in hun slaap op respectievelijk 40-, 39- en 26-jarige leeftijd. Bij cardiologisch onderzoek van de man en zijn 4 overgebleven kinderen werden echter geen afwijkingen gevonden. 2 van zijn kinderen kozen voor plaatsing van een ICD als primaire preventie voor een plotseling overlijden. Geen van hen heeft tot op heden kamerritmestoornissen gekregen. Patiënt C, een 32-jarige vrouw, werd naar het ziekenhuis gebracht direct na haar reanimatie wegens een hartstilstand door kamerfibrilleren. Zij was gecollabeerd kort nadat zij naar bed was gegaan; de reanimatie was succesvol geweest. In de voorgeschiedenis had ze enkele onverklaarde wegrakingen in de afgelopen maanden. Aanvullend cardiologisch onderzoek toonde geen afwijkingen en ook bij haar werd een ICD geplaatst, die in de afgelopen jaren meerdere keren een kamerritmestoornis heeft beëindigd. Bij verdere familieanamnese bleek dat een neef en een nicht op 31-jarige leeftijd plotseling waren overleden, de één tijdens een wandeling en de ander tijdens een fietstocht. Beschouwing De hier beschreven familiegeschiedenissen waren het begin van een zoektocht naar een erfelijke hartziekte die niet gepaard gaat met specifieke afwijkingen bij cardiologisch onderzoek, maar die wel frequent aanleiding geeft tot een acute hartstilstand op jonge leeftijd, het zogenaamd idiopathisch kamerfibrilleren. Een van deze families had op een gegeven moment aan een van de betrokken artsen gemeld dat zij een familie uit hun dorp kende waarin eveneens familiaire, niet-verklaarbare plotse dood was opgetreden en waarin ogenschijnlijk gezonde familieleden een ICD hadden gekregen. Deze melding was de aanzet tot onderzoek waaruit bleek dat deze 2 families vele generaties terug dezelfde voorouders hadden. Toen uiteindelijk een derde verwante familie gevonden werd, kwam er genoeg materiaal beschikbaar om uitgebreid genetisch onderzoek te doen. Deze families kwamen uit dezelfde regio in Nederland, tussen Woerden en de Lek. Hun gegevens werden geclusterd en middels genealogisch en genetisch onderzoek werd getracht de verantwoordelijke hartziekte te achterhalen. 4 Dit was met name van belang voor de nog in leven zijnde familieleden bij wie we niet met zekerheid konden bepalen of ze wel of geen risico hadden op plotseling en prematuur overlijden. Degenen die een hartstilstand hadden overleefd kwamen sowieso in aanmerking voor een ICD. Het genetische risicoprofiel gevonden Deze families hadden dus gemeenschappelijke voorouders. Met deze kennis gewapend begonnen wij genetisch onderzoek waarbij het erfelijke materiaal tussen de familieleden werd vergeleken. Hiervoor was het van belang dat enkele familieleden die een hartstilstand hadden gehad nog in leven waren en dus DNA konden afstaan, en bovendien was er nog DNA beschikbaar van de obductie van enkele jong overleden familieleden. Met deze analyse, genome wide haplotype sharing analysis genoemd, werd een afgebakend gebied in het DNA een haplotype gevonden dat overeenkwam bij alle aangedane familieleden, maar niet bij de gezonde aange- 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3391

trouwde familieleden of andere controlepersonen. 4 Dit haplotype bevatte het DPP6-gen, een gen waarvan voorheen niet duidelijk was dat het met hartritmestoornissen gepaard kon gaan. Bij het testen van dit haplotype in 42 andere families met idiopathisch ventrikelfibrilleren bleken er bovendien nog 7 andere families te zijn waarvan aangedane personen datzelfde haplotype bezaten. Middels genealogisch onderzoek bleken deze families ook uit dezelfde regio te komen; in bijna alle gevallen kon een directe familieband worden aangetoond. Inmiddels zijn nog 7 andere families geïdentificeerd die hetzelfde risicovolle haplotype bij zich dragen. Het haplotype erft autosomaal dominant over, hetgeen betekent dat er geen onderscheid is tussen mannen en vrouwen en dat er 50% kans is dat het nageslacht de afwijking erft. Tot op heden is er alleen een statistisch verband aangetoond tussen dit haplotype en een plotseling overlijden in deze families, maar geen direct causaal verband. 4 Het statistisch verband is echter zeer sterk; de kans dat dit haplotype níet met het idiopathisch ventrikelfibrilleren en plotse dood in deze families is geassocieerd, is bijna 1:1.000.000. 4 Dit verband tussen haplotype en voortijdig overlijden is ook zichtbaar in kaplan-meier-overlevingscurves (figuur 1). Om deze aandoening beter te doorgronden worden vervolgstudies gedaan. Gezien het sterke statistische verband wordt, afhankelijk van de aanwezigheid van het haplotype, behandeling ingesteld of achterwege gelaten. Ernstige ziekte met regionale clustering Momenteel hebben we 255 familieleden opgespoord, van wie er 117 drager zijn van dit haplotype. 5 Dat dit haplotype gepaard gaat met een ernstige hartziekte blijkt duidelijk uit het feit dat 50% van de dragers (die ongeveer de helft uitmaken van de alle familieleden) vóór het 60e levensjaar een hartstilstand heeft doorgemaakt of is overleden (zie figuur 1). Wij hebben bij deze families kunnen aantonen dat de sterfte tussen het 20e en 50e levensjaar significant hoger is dan in de algemene Nederlandse bevolking, tot 50 maal zo hoog. 5 Een ander kenmerk van deze hartziekte is de bijzondere epidemiologische verdeling in Nederland, zoals wij die ook kennen van andere vormen van erfelijke hartritmestoornissen. 6 Alle families waarin dragerschap van het risicovolle DPP6-haplotype voorkomt, komen van oorsprong uit 1 regio in Nederland, gelegen tussen Woerden en de Lek (met name postcodegebied 34xx, figuur 2). 100 cumulatieve overleving (%) 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 leeftijd in jaren aantal personen in de analyse op de bepaalde leeftijden ( at risk ) leeftijd 0 20 40 60 80 100 niet-dragers 138 110 69 24 4 0 dragers 117 103 61 24 4 0 FIGUUR 1 Overlevingscurven volgens Kaplan en Meier van familieleden uit families waarin een risicovol haplotype op het DPP6-gen voorkomt (retrospectief geanalyseerd, met als eindpunt hartstilstand of overlijden ). De familieleden werden uitgesplitst naar dragerschap (drager: ; niet-drager: ). De mediane overleving van dragers van het haplotype was 59 jaar. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3391 3

Behandeling De behandeling van de personen uit deze families die een hartstilstand hebben overleefd bestaat uit het plaatsen van een ICD als secundaire preventie. Een ICD biedt bescherming tegen een plotseling overlijden door een kamerritmestoornis, maar deze interventie is ingrijpend: het apparaat is niet onfeilbaar en de interventie brengt risico s met zich mee, met name in deze jonge populatie die in principe nog vele tientallen jaren te leven heeft. Voorbeelden van deze risico s zijn: onterechte shocks, bloedingen, infecties, trombose en pneumothorax. Bovendien verlaagt een ICD niet het risico op het optreden van ernstige kamerritmestoornissen, die bij sommige personen uit de onderzochte families tot 40 keer per dag voorkomen. Bij enkele familieleden is met succes het aantal ritmestoornissen tijdelijk verminderd met ablatietechnieken en kinidine. Aan de bloedverwanten uit deze families die nog geen symptomen hebben gehad, wordt kort voor hun 20e levensjaar genetische diagnostiek aangeboden. Dit is bij deze ziekte de enige manier om uit te maken of een persoon al dan niet drager is van dit risicovolle haplotype. Aan de dragers van het haplotype die jonger zijn dan 60 jaar wordt vervolgens ook een ICD aangeboden als primaire preventie. Vóór het 20e en na het 60e levensjaar lijkt er momenteel geen duidelijke oversterfte plaats te vinden bij dragers van het haplotype (zie figuur 1). Voor zover wij weten is het niet nodig dat dragers van het haplotype bepaalde medicijnen vermijden, zoals wel het geval is bij het lange-qt-syndroom (www.qtdrugs.org) en het brugadasyndroom (www.brugadadrugs.org). 7 Verwijzing Het verwijzen van personen met onverklaarde wegrakingen of in de familieanamnese plotseling, onverwacht overlijden, en dan vooral overlijden vóór het 40e levensjaar, kan levens redden. 4,6,8-10 Het belang van de familieanamnese mag duidelijk zijn: het was voor de besproken patiënten de sleutel naar de diagnose. Met name voor huisartsen, die vaak familieleden van de patiënt kennen, is het van belang op de hoogte te zijn van het lokaal voorkomen van familiare ziekten. Elk universitair medisch centrum heeft een poli kliniek voor cardiogenetica en sommige centra houden ook polikliniek in perifere centra. In deze poliklinieken wordt samengewerkt door cardiologen, klinisch genetici, genetisch consulenten en maatschappelijk werkers. Op een polikliniek voor cardiogenetica is het overigens gebruikelijk om de adviesvragers dat zijn vaak nog geen patiënten eerst duidelijk te informeren over de mogelijkheden, onmogelijkheden en gevolgen van eventueel verder onderzoek naar plotseling overlijden. Plotse dood of een reanimatie bij een persoon onder aantal personen 120 10-18 5-9 3-4 2 1 0 FIGUUR 2 Verspreiding in Nederland van personen uit families met een haplotype dat predisponeert voor hartstilstand en plotseling overlijden. Personen zijn weergegeven per postcodegebied. Het overgrote deel van de families komt uit de regio tussen Woerden en de Lek (met name postcodegebied 34xx). 40 jaar in de regio tussen Woerden en de Lek is wat ons betreft een goede indicatie voor onmiddellijke verwijzing van bloedverwanten en bij een geslaagde reanimatie van de patiënt zelf naar een polikliniek voor cardiogenetica. Uiteraard is zo n verwijzing ook geïndiceerd bij plotseling overlijden of reanimatie van jonge personen buiten deze regio. Genetisch onderzoek kan jaren duren, maar wanneer het een reeds bekende erfelijke afwijking betreft kan de uitslag in enkele weken tot enkele maanden bekend zijn. Dames en Heren, met deze ziektegeschiedenissen willen wij de aandacht vestigen op een ernstige erfelijke hartziekte die lokaal in Nederland, tussen Woerden en de Lek, relatief veel voorkomt. Deze hartziekte leidt in veel gevallen tot een plotseling en onverwacht overlijden op jonge leeftijd bij personen van wie tevoren werd gedacht dat ze volledig gezond waren. Bij onverwacht en plotseling overlijden op jonge leeftijd, met name onder het 40e levensjaar, is het essentieel de familiegeschiedenis van de betrokkene te kennen. Een premature plotse dood of reanimatie is wat ons betreft 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3391

een goede indicatie voor onmiddellijke verwijzing van directe bloedverwanten, ook buiten de genoemde regio, naar een polikliniek voor cardiogenetica. Hiermee wordt het wellicht mogelijk om andere jonge mensen te behoeden voor een te vroeg plotseling overlijden of om hen gerust te stellen. Meer informatie over de polikliniek en de ziektebeelden, ook voor patiënten, is te vinden op de website www.cardiogenetica.nl. De ontrafeling van de genetische basis voor deze hartritmestoornis was niet mogelijk zonder de medewerking van de beschreven families. Zij hebben toestemming gegeven voor wetenschappelijk onderzoek en publicatie; hun gegevens werden geanonimiseerd. Leerpunten Plotse dood of een reanimatie van een persoon jonger dan 40 jaar is vaak het eerste teken van een ernstige en erfelijke hartziekte. In de regio tussen Woerden en de Lek komt een erfelijke hartziekte voor die geen afwijkingen geeft bij cardiologisch onderzoek maar waarbij plotse dood vaak voorkomt. Een implanteerbare defibrillator kan bij dragers van deze ziekte vroegtijdig plotseling overlijden voorkómen. Familiare plotse dood of een reanimatie op jonge leeftijd is een goede indicatie voor onmiddellijke verwijzing van de overlevende en/of directe bloedverwanten naar een polikliniek voor cardiogenetica. Belangenconflict: geen gemeld; financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 1 juni 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3391 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk Literatuur 1 Zipes DP, Wellens HJ. Sudden cardiac death. Circulation. 1998;98:2334-51. 2 van der Werf C, van Langen IM, Wilde AA. Sudden death in the young: what do we know about it and how to prevent? Circ Arrhythm Electrophysiol. 2010;3:96-104. 3 van den Berg MP. Erfelijkheid ter harte genomen [oratie]. Groningen: Rijksuniversiteit Groningen; 2011.. 4 Alders M, Koopmann TT, Christiaans I, et al. Haplotype-sharing analysis implicates chromosome 7q36 harboring DPP6 in familial idiopathic ventricular fibrillation. Am J Hum Genet. 2009;84:468-76. 5 Postema PG, Christiaans I, Hofman N, et al. Founder mutations in the Netherlands. Familial idiopathic ventricular fibrillation and DPP6. Neth Heart J. 2011;19:290-6. 6 Postema PG, van den Berg MP, van Tintelen JP, et al. Founder mutations in the Netherlands. SCN5a 1795insD, the first described arrhythmia overlap syndrome and one of the largest and best described characterised families worldwide. Neth Heart J. 2009;17:422-8. 7 Postema PG, Wolpert C, Amin AS, et al. Drugs and Brugada syndrome patients: review of the literature, recommendations, and an up-to-date website (www.brugadadrugs.org). Heart Rhythm. 2009;6:1335-41. 8 Tan HL, Hofman N, van Langen I, van der Wal AC, Wilde AA. Sudden unexplained death: heritability and diagnostic yield of cardiological and genetic examination in surviving relatives. Circulation. 2005;112:207-13. 9 van der Werf C, Hofman N, Tan HL, et al. Diagnostic yield in sudden unexplained death and aborted cardiac arrest in the young: The experience of a tertiary referral center in The Netherlands. Heart Rhythm. 2010;7:1383-9. 10 Hofman N, Tan HL, Clur SA, Alders M, van Langen IM, Wilde AA. Contribution of inherited heart disease to sudden cardiac death in childhood. Pediatrics. 2007;120:e967-73. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3391 5