Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/23449 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Roach, Rachel Elizabeth Jo Title: Sex-specific aspects of venous thrombosis Issue Date: 2014-02-06
Addendum Nederlandse Samenvatting Acknowledgements List of publications Curriculum Vitae
Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Het stollingssysteem houdt een verfijnd evenwicht tussen stolling en antistolling in stand. Bij patiënten met veneuze trombose is dit evenwicht verstoord en treedt overmatige stolselvorming op in de veneuze vaten, waardoor de bloeddoorstroming wordt belemmerd. Veneuze trombose kan zich presenteren als een trombosebeen of als een longembolie. Een trombosebeen geeft klachten van pijn, roodheid en zwelling. In ongeveer één derde van de gevallen breekt een deel van het stolsel af en komt via het hart in de longen terecht. Een longembolie geeft kortademigheid en pijn op de borst, en is in ongeveer 10% van de gevallen dodelijk. Veneuze trombose kan zowel door verworven risicofactoren (o.a. immobilisatie, chirurgie) als door genetische factoren (factor V Leiden, protrombine G20210A) worden veroorzaakt. Vrouwen hebben over het algemeen meer risicofactoren voor veneuze trombose dan mannen. Dit komt door hun blootstelling aan hormonale risicofactoren: de anticonceptiepil, zwangerschap en postmenopauzale hormoontherapie. Desondanks is de incidentie van eerste trombose bij mannen en vrouwen gelijk. Nog tegenstrijdiger is dat het risico op recidief trombose bij mannen hoger is dan bij vrouwen. Het doel van dit proefschrift was om te onderzoeken of vrouwspecifieke, hormonale risicofactoren een verklaring voor deze bevindingen kunnen geven. VROUWEN MET EEN VERHOOGD RISICO OP VENEUZE TROMBOSE Hormonale risicofactoren verhogen het risico op veneuze trombose. De meeste vrouwen met hormonale risicofactoren ontwikkelen geen trombose, wat suggereert dat er andere risicofactoren aanwezig moeten zijn voordat een veneuze trombose kan ontstaan. In de eerste hoofdstukken van dit proefschrift zijn twee subgroepen vrouwen aangewezen die een bovengemiddeld hoog risico op veneuze trombose hebben wanneer zij aan hormonale risicofactoren zijn blootgesteld. Tromboflebitis De eerste groep bestond uit vrouwen met tromboflebitis, een ontsteking van een oppervlakkige ader, in de voorgeschiedenis. In Hoofdstuk 2 hebben wij het risico op veneuze trombose berekend bij mensen met tromboflebitis in de voorgeschiedenis en een verworven risicofactor voor veneuze trombose. De resultaten wezen uit dat mensen met tromboflebitis in de voorgeschiedenis een sterk verhoogd risico 127
Nederlandse Samenvatting op veneuze trombose hadden wanneer zij een operatie ondergingen (odds ratio 46.7, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 11.4-191.6) of om een andere reden in het ziekenhuis waren opgenomen (odds ratio 45.0, 95% BI 11.0-184.9), vergeleken met mensen zonder deze risicofactoren. Daarnaast hadden vrouwen met tromboflebitis in de voorgeschiedenis een 49.6-voudig (95% BI, 19.0-136.6) verhoogd risico op veneuze trombose wanneer zij de anticonceptiepil gebruikten, ten opzichte van vrouwen zonder deze risicofactoren. Vrouwen boven de 50 jaar oud De tweede groep bestond uit vrouwen boven de 50 jaar die hormonale anticonceptie gebruikten. Hormonale anticonceptiva zijn voornamelijk bedoeld om ongewenste zwangerschappen te voorkomen bij premenopauzale vrouwen, maar kunnen ook door postmenopauzale vrouwen worden gebruikt om de symptomen van de menopauze te bestrijden. In Hoofdstuk 3 hebben wij het risico op veneuze trombose vergeleken tussen vrouwen boven de 50 jaar die hormonale anticonceptiva of postmenopauzale hormoonsuppletie therapie gebruikten, en vrouwen in dezelfde leeftijdsgroep die niet aan hormonale risicofactoren waren blootgesteld. De resultaten lieten zien dat niet-orale vormen van postmenopauzale hormoonsuppletie therapie de veiligste hormonale preparaten waren in deze leeftijdsgroep wat betreft het risico op veneuze trombose: odds ratio 1.1 (95% BI, 0.6-1.8). Orale anticonceptiva waren geassocieerd met een hoger risico op veneuze trombose, odds ratio 6.3 (95% BI 4.6-9.8). Dit risico was het hoogst bij anticonceptiepilgebruiksters met een trombofiele afwijking, odds ratio 16.3 (95% BI, 9.2-28.9), of een positieve familiegeschiedenis voor veneuze trombose, odds ratio 14.2 (95% BI, 6.7-30.0). MANNEN MET EEN VERHOOGD RISICO OP VENEUZE TROMBOSE Eerste veneuze trombose In Hoofdstuk 4 hebben wij aangetoond dat mannen een 2.1-voudig (95% BI, 1.8-2.5) verhoogd risico op eerste veneuze trombose hebben, vergeleken met vrouwen zonder hormonale risicofactoren. Toen verschillende leeftijdscategorieën apart werden bestudeerd, vonden wij in alle groepen vergelijkbare resultaten. De odds ratios varieerden van 4.0 (95% BI, 0.9-18.6) voor mannen versus vrouwen in de leeftijd van 18-30 jaar, tot 1.6 (95% BI, 1.2-2.3) voor mannen versus vrouwen in de leeftijd van 40-50 jaar. 128
Nederlandse Samenvatting Recidief veneuze trombose Na een eerste veneuze trombose wordt vrouwen aangeraden te stoppen met het gebruik van hormonale preparaten en bij toekomstige zwangerschappen tromboseprofylaxe te gebruiken. In Hoofdstuk 5 hebben wij onderzocht of deze afname in hormonale risicofactoren het geslachtsverschil in het risico op recidief trombose kan verklaren. Ook hebben wij de rol van Factor 9 Malmö, een genetische afwijking die in eerder onderzoek met een verhoogd risico op eerste veneuze trombose bij mannen geassocieerd was, in het ontstaan van recidief trombose onderzocht. De resultaten lieten zien dat het langer duurde voordat vrouwen met een eerste hormoongeassocieerde trombose een recidief ontwikkelden (gemiddeld 4.5 jaar) dan mannen (gemiddeld 2.3 jaar). Dit verschil kon het verhoogde risico bij mannen echter niet volledig verklaren, aangezien mannen ook een 2.1-voudig (95% BI, 1.6-2.7) verhoogd risico hadden op recidief ten opzichte van vrouwen zonder een hormoongeassocieerde eerste veneuze trombose. Het verhoogde risico kon ook niet door Factor 9 Malmö worden verklaard aangezien er geen verschil was in het risico op recidief trombose tussen dragers en niet-dragers van deze mutatie in mannen of vrouwen. Verklaring De reden waarom mannen een hoger risico op veneuze trombose dan vrouwen hebben is onbekend. In Hoofdstuk 6 hebben wij aan de hand van de bestaande literatuur een overzicht gegeven van de prevalentie van verschillende risicofactoren voor veneuze trombose bij mannen en vrouwen. Hieruit zijn een aantal mogelijke verklaringen naar voren gekomen. Zo is recentelijk aangetoond dat bepaalde varianten van het Y chromosoom geassocieerd zijn met een 1.6-voudig verhoogd risico op coronaire hartziekten (die ook vaker voorkomen bij mannen dan bij vrouwen). Het Y chromosoom is nog niet in relatie tot veneuze trombose bestudeerd, maar zou mogelijk het verschil in tromboserisico tussen mannen en vrouwen kunnen verklaren. Een andere mogelijkheid is dat een X-gebonden mutatie het risicoverschil zou kunnen verklaren. In ons onderzoek konden wij de bevindingen van eerder onderzoek niet bevestigen waarin factor 9 Malmö, een X-gebonden mutatie, als risciofactor voor eerste trombose bij mannen werd aangewezen. Mogelijk vindt toekomstig onderzoek echter andere X-gebonden mutaties waarmee het verschil in risico op veneuze trombose zou kunnen worden verklaard. 129
Nederlandse Samenvatting Naast genetische risicofactoren zouden verworven risicofactoren ook een verklaring voor het verschil in risico op veneuze trombose tussen mannen en vrouwen kunnen geven. Zo komen de cardiovasculaire risicofactoren overgewicht en roken, en markers van endotheelschade zoals microalbuminurie en hyperhomocysteinemie, vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Daarnaast zou het hogere risico op recidief veneuze trombose bij mannen dan bij vrouwen mogelijk verklaard kunnen worden door een lagere therapietrouw of verschillen in de locatie van de eerste trombus. Meer onderzoek naar geslachtsspecifieke risicofactoren voor veneuze trombose is nodig om een oorzaak van het risicoverschil tussen mannen en vrouwen te geven. Deze informatie zal ook kunnen bijdragen aan het verbeteren van de geslachtsspecifieke predictie en preventie van veneuze trombose. Conclusie In dit proefschrift hebben wij de rol van hormonale risicofactoren bij vrouwen onderzocht in het ontstaan van veneuze trombose. Onze resultaten lieten zien dat vrouwen met tromboflebitis en vrouwen boven de leeftijd van 50 een bovengemiddeld hoog risico op veneuze trombose hebben wanneer zij de anticonceptiepil gebruiken. Daarnaast hebben wij laten zien dat, wanneer rekening wordt gehouden met hormonale risicofactoren bij vrouwen, mannen een hoger risico op zowel eerste als recidief trombose hebben dan vrouwen. 130