10 Samenvatting

Stimulantia zijn medicijnen geregistreerd voor de behandeling van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) bij kinderen. ADHD is met een prevalentie van 3-5% de meest voorkomende psychiatrische aandoening onder kinderen en wordt gekenmerkt door concentratieproblemen, hyperactiviteit en impulsiviteit in een mate die niet past bij de leeftijd van het kind. De behandeling van ADHD bestaat uit psychosociale behandeling en/of medicijnen. Stimulantia zijn de eerste keus medicijnen bij ADHD. Van de stimulantia wordt in Nederland voornamelijk methylfenidaat (Ritalin, Concerta ) voorgeschreven. In de jaren negentig is het gebruik van stimulantia in Nederland, evenals in verscheidene andere westerse landen, sterk toegenomen. Deze toename heeft geleidt tot bezorgdheid en discussie over de toepassing van deze middelen bij kinderen. Deze ongerustheid werd echter nog niet ondersteund door gebruikscijfers uit Nederland, maar was vooral gebaseerd op gegevens uit de Verenigde Staten. Nog voordat het duidelijk was in welke orde van grootte het gebruik van stimulantia onder kinderen in Nederland was toegenomen, constateerde de Gezondheidsraad in 2000 dat verbeteringen in de diagnostiek en behandeling van ADHD wenselijk en nodig waren en adviseerde het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport tot het stimuleren van de ontwikkeling van multidisciplinaire richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van ADHD. Ook kwam uit het adviesrapport naar voren dat onderzoek uitgevoerd diende te worden naar het voorschrijven en gebruik van stimulantia in Nederland en wilde men graag weten of stimulantia zorgvuldig en voor de juiste indicaties werden voorgeschreven door artsen met voldoende expertise. Dit proefschrift beschrijft het gebruik van stimulantia bij kinderen in Nederland op basis van uiteenlopend onderzoek, waarbij ouders, voorschrijvers en apotheekgegevens als informatiebronnen werden gebruikt en waarbij zowel kwalitatieve als kwantitatieve onderzoeksmethoden werden toegepast. Vier vragen stonden hierbij centraal: 1) Is bezorgdheid over het gebruik van stimulantia onder kinderen in Nederland terecht? 2) Worden stimulantia toegepast als onderdeel van een multimodale behandeling? 3) Wat is het gebruik van psychotrope co-medicatie onder gebruikers van stimulantia? 4) Zijn apotheek gegevens bruikbaar voor onderzoek in de kinder- en jeugdpsychiatrie? In de eerste hoofdstukken van dit proefschrift (hoofdstuk 2-5) wordt het huidige gebruik van stimulantia onder Nederlandse kinderen beschreven op basis van een onder ouders en voorschrijvers gehouden vragenlijstonderzoek. In hoofdstuk 2 wordt beschreven hoe apotheken werden gebruikt om ouders van stimulantia gebruikende kinderen te rekruteren voor dit onderzoek en hoe de voorschrijvende artsen werden benaderd. Op basis van de 125

resultaten concludeerden we dat de apotheek een bruikbaar uitgangspunt is voor het werven van ouders en voorschrijvers van gebruikers van receptgeneesmiddelen voor vragenlijstonderzoek, waarbij een hoge respons kan worden verkregen. Op basis van het vragenlijstonderzoek onder ouders wordt in hoofdstuk 3 de huidige praktijk van het starten en vervolgens monitoren van de behandeling met stimulantia besproken. In 2003 werd aan 1307 ouders van kinderen die behandeld werden met stimulantia een vragenlijst verzonden waarvan er 924 werden geretourneerd (71%). Op de vraag welke diagnose gesteld was bij hun kind antwoordde 91% ADHD, terwijl 28% van de kinderen meer dan één psychiatrische diagnose had ontvangen. De behandeling met stimulantia was meestal geïnitieerd door een kinder- en jeugdpsychiater (51%) of kinderarts (32%). Huisartsen schreven voor 61% van de kinderen de herhaalrecepten voor stimulantia voor. In 77% van de gevallen kreeg het kind of de ouders naast de behandeling met stimulantia ook een niet-medicamenteuze behandeling. Een op de 5 kinderen gebruikte naast stimulantia ook andere psychotrope medicijnen, waarbij melatonine (11%) en antipsychotica (7%) het meest werden genoemd. Van de kinderen kwam bijna 20% niet voor controle bij een arts in verband met de stimulantia behandeling. De kans dat een kind niet werd gemonitord nam toe in het geval het voorschrijven van stimulantia recepten was overgedragen aan een ander type arts of door meerdere artsen werd verzorgd. Kinderen die voor controle bij een kinderarts kwamen, ondergingen vaker lichamelijk onderzoek dan kinderen die werden gecontroleerd door een kinder- en jeugdpsychiater of een huisarts. Op basis van de resultaten van het vragenlijstonderzoek onder ouders, concludeerden wij dat de bezorgdheid over onoordeelkundig starten van behandeling met stimulantia door huisartsen ongegrond lijkt. De resultaten gaven echter wel reden tot bezorgdheid over de mate waarin kinderen worden gemonitord als de behandeling eenmaal was gestart. Uiteindelijk zijn voor 556 kinderen die stimulantia gebruikten ook vragenlijsten ingevuld door hun voorschrijvend arts. Ook zij rapporteerden als diagnose met name ADHD (92%). Men wordt zich er steeds meer van bewust dat ADHD vaak gepaard gaat met andere psychiatrische aandoeningen, oftewel psychiatrische co-morbiditeit, waarmee bij de behandeling rekening moet worden gehouden. Aan de hand van het vragenlijstonderzoek onder artsen werd in hoofdstuk 4 onderzocht of de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeit bij kinderen met ADHD die worden behandeld met stimulantia, gerelateerd was aan het gebruik van andere psychotrope medicijnen en het krijgen van een nietmedicamenteuze behandeling. Volgens de artsen was bij 31% van de kinderen met ADHD sprake van psychiatrische co-morbiditeit, waarbij een autisme spectrum stoornis en een oppositionele opstandige of antisociale gedragsstoornis het meest werd gerapporteerd (beide 10%). Kinderen met ADHD en psychiatrische co-morbiditeit gebruikten behalve 126

stimulantia significant meer andere psychotrope medicijnen dan kinderen met alleen ADHD. Antipsychotica werden het meest gebruikt door kinderen met ADHD en autismespectrum stoornissen (17%), terwijl melatonine vooral werd gebruikt door kinderen met ADHD en een oppositionele opstandige of antisociale gedragsstoornis (16%). Kinderen met ADHD en psychiatrische co-morbiditeit en hun ouders kregen ook significant vaker een nietmedicamenteuze behandeling. In geval alleen de diagnose ADHD werd gerapporteerd kregen 74% van de kinderen en/of hun ouders enige vorm van niet-medicamenteuze behandeling. Dit percentage was 92% in geval van ADHD en de aanwezigheid van een autisme spectrum stoornis, 90% voor ADHD en een oppositionele opstandige of antisociale gedragsstoornis en 82% bij de aanwezigheid van een andere psychiatrische aandoening naast ADHD. Kinderen met ADHD en een autismespectrum stoornis of een oppositionele opstandige of antisociale gedragsstoornis ontvingen vaker intensieve niet-medicamenteuze behandeling en dagbehandeling dan de andere kinderen en waren vaker opgenomen in een instelling. Ook hun ouders ontvingen meer begeleiding, waarbij begeleiding in de thuissituatie het meest werd gegeven bij aanwezigheid van een autismespectrum stoornis (23%), terwijl dit bij de andere groepen kinderen 10% of minder was. Uit dit hoofdstuk kon de conclusie worden getrokken dat kinderen die stimulantia gebruiken en naast de diagnose ADHD nog andere psychiatrische aandoening hebben, vaker andere psychotrope medicatie en een niet-medicamenteuze behandeling krijgen dan kinderen met alleen ADHD. Het type psychotrope medicijn of niet-medicamenteuze behandeling hing daarbij af van het type psychiatrische aandoening dat aanwezig was. Door de snel intredende en het kort aanhoudende effect van kortwerkende stimulantia en bovendien het feit dat ADHD een chronische en redelijk stabiele aandoening is, maakt een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde proefbehandeling, oftewel N=1 trial, uitermate geschikt voor het vaststellen van de effectiviteit van stimulantia bij een individuele patiënt. In hoofdstuk 5 hebben wij onderzocht in hoeverre er van N=1 trials gebruik wordt gemaakt bij het starten van een stimulantia behandeling bij kinderen. Eerst werden artsen die gebruik maakten van deze methode geïnterviewd over de N=1 protocollen waarvan zij gebruik maakten. Het bepalen van de individuele effectiviteit en het vinden van de optimale dosering waren voor deze artsen de belangrijkste redenen voor het toepassen van de N=1 methode. De protocollen die de artsen beschreven, verschilden van elkaar wat betreft duur van de trial, het doseringsschema en de wijze waarop deze geëvalueerd werd. Geen van de artsen maakte gebruik van statistische tests. Vervolgens werd de mate waarin de N=1 trial met stimulantia toegepast wordt geschat in een grote databank met apotheekgegevens uit Noord en Oost Nederland. In de periode 2000-2004 fluctueerde het percentage kinderen wat jaarlijks een stimulantia behandeling startte met 127

een N=1 trial tussen 0.6% en 3.3%. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden tussen de gebruiksduur van de stimulantia behandeling in het geval er werd gestart met een N=1 trial ten opzichte van de andere starters. Hieruit werd geconcludeerd dat N=1 trials met stimulantia weinig en niet optimaal toegepast worden in Nederland. In hoofdstuk 6 werd nagegaan in welke mate behandeling met stimulantia wordt gecombineerd met andere psychotrope medicijnen, ook wel psychotrope co-medicatie genoemd. Hierbij werd gebruik gemaakt van apotheekgegevens. Stimulantia gebruik onder kinderen bleek te zijn toegenomen van 0.6% in 1998 tot 1.2% in 2002. Het percentage nieuwe gebruikers leek sinds 2000 te zijn gestabiliseerd op 0.27% per jaar. In 1998 gebruikte 12% van de stimulantia gebruikers psychotrope co-medicatie, in 2002 was dit percentage gestegen tot bijna 15%. Antipsychotica werd met 8% in 2002 het meest toegepast bij stimulantia gebruikers. Het gebruik van antidepressiva en melatonine was in lichte mate gestegen, beide van minder dan 0.2% in 1998 tot 1.8% respectievelijk 1.5% in 2002. Het bleek moeilijk om de resultaten uit dit onderzoek direct te kunnen vergelijken met onderzoek uit andere landen. Veelal waren andere onderzoeken voor een andere periode uitgevoerd en vergelijking werd bovendien bemoeilijkt doordat in de meeste andere studies onduidelijk was hoe men het percentage kinderen dat psychotrope co-medicatie gebruikte had bepaald. Ook werden er voor de term co-medicatie talloze andere termen gebruikt, zonder dat duidelijk was wat daaronder dan precies werd verstaan. In hoofdstuk 7 hebben wij daarom gekeken naar hoe het percentage patiënten wat co-medicatie gebruikt varieert, als je verschillende definities voor co-medicatie toepast. Dit werd uitgewerkt aan de hand van twee hypothetische voorbeelden, met gebruik van apotheekgegevens. In dit hoofdstuk werd duidelijk dat verschillende definities voor co-medicatie, variërend wat betreft het gekozen tijdsvenster en criteria voor overlap tussen recepten en het type voorschrijver, zowel klinische als statistisch significante verschillende uitkomsten opleverde. Uniformiteit in de gebruikte terminologie is belangrijk voor een heldere communicatie tussen clinici en onderzoekers en om onderzoeksuitkomsten beter te kunnen vergelijken. Daarom werd een voorstel gedaan om drie co-medicatie patronen te onderscheiden: co-prescribing, 'concomitant co-medication en 'possibly concurrent medication', waarbij de onderzoeksvraag bepaald voor welke patroon gekozen wordt. De medicijnen en aandoening waarin men geïnteresseerd is en eventuele veiligheidsaspecten zijn belangrijk voor de keuze voor het tijdsvenster. De chronische aandoening ADHD en de behandeling daarvan, brengt een noemenswaardige economische last voor patiënten, familie en de maatschappij met zich mee. In hoofdstuk 8 werd gekeken naar de economische aspecten van behandeling van ADHD met stimulantia. Er is gesuggereerd dat de totale kosten die de behandeling met 128

ADHD met zich meebrengt mogelijk gereduceerd kunnen worden door (duurdere) eenmaal daagse doseringen met verlengde afgifte, zoals methylfenidaat-oros. In hoofdstuk 8 werd de kosteneffectiviteit van langwerkend methylfenidaat-oros met behulp van een Markovmodel onderzocht bij kinderen met ADHD bij wie behandeling met kortwerkend methylfenidaat, wat meermalen per dag dient te worden ingenomen, suboptimaal is. De incrementele kosteneffectiviteit ratio van behandeling met langwerkend methylfenidaat- OROS ten opzichte van behandeling met kortwerkend methylfenidaat werd geschat op 2004 euro per QALY (quality adjusted life year). In een gevoeligheidsanalyse bleek deze kosteneffectiviteit ratio gevoelig voor aanpassingen in het gebruik van middelen, waaronder consultaties bij een arts, psychosociale interventies en speciaal onderwijs, en voor aanpassingen aan de kans op het stoppen van de stimulantia behandeling. Uit deze studie lijkt methylfenidaat-oros een kosteneffectieve behandelingsmogelijkheid te zijn voor de subgroep van kinderen met ADHD bij wie behandeling met kortwerkend methylfenidaat suboptimaal is. Op basis van het onderzoek beschreven in voorgaande hoofdstukken is geprobeerd een antwoord te geven op de vier centrale vragen: Is bezorgdheid over het gebruik van stimulantia onder kinderen in Nederland terecht? Op basis van het beschreven onderzoek kan niet worden geconcludeerd of er sprake is van een over- of ondergebruik van stimulantia bij Nederlandse kinderen. Net als wordt gesuggereerd in de Verenigde Staten zal voor de Nederlandse situatie waarschijnlijk ook gelden dat bij veel kinderen ADHD nog niet is gediagnosticeerd en geen behandeling is gestart, terwijl er aan de andere kant er kinderen zullen zijn die worden behandeld met stimulantia maar die niet aan de criteria van ADHD voldoen. Uit ons onderzoek bleek dat in de meeste gevallen een behandeling met stimulantia wordt geïnitieerd door een specialist en dat de meeste stimulantia gebruikers volgens zowel ouders als artsen de diagnose ADHD heeft, de diagnose waarvoor stimulantia zijn geregistreerd. Ook bleek dat het eerste recept met stimulantia gemiddeld na vier consulten bij een arts werd voorgeschreven. Op basis van deze uitkomsten lijkt algemene bezorgdheid over het onoordeelkundig starten van de behandeling met stimulantia bij Nederlandse kinderen onnodig. Over de mate en kwaliteit van het monitoren van de stimulantia behandeling na het starten is bezorgdheid echter wel op zijn plaats, aangezien een deel van de kinderen helemaal niet meer voor controle bij een arts kwam en het van het type arts afhing welke controles werden uitgevoerd. Omdat ADHD een chronische aandoening is en langdurige behandeling vaak nodig is, is het belangrijk dat de ontwikkeling van deze kinderen regelmatig en zorgvuldig wordt gevolgd. Blijkbaar is dit 129

nog geen vanzelfsprekendheid en daarom is het van belang dat een helder en sluitend monitoring systeem voor gebruikers van stimulantia wordt ontwikkeld, waarbij het alleen mogelijk is behandeling met stimulantia te continueren indien er regelmatige controles plaatsvinden. Bovendien is meer uniformiteit gewenst in welke controles er tijdens een controlebezoek uitgevoerd dienen te worden, zodat dit niet afhangt van welke arts wordt bezocht. Worden stimulantia toegepast als onderdeel van een multimodale behandeling? De meerderheid van de kinderen die behandeld werden met stimulantia en hun ouders, kregen een niet-medicamenteuze handeling, hoewel uit het beschreven onderzoek niet kan worden geconcludeerd dat per geval ook de juiste behandeling werd toegepast. Met name in die gevallen dat kinderen die stimulantia gebruikten, naast ADHD nog een andere psychiatrische aandoening hadden, werd vaker een niet-medicamenteuze behandeling gegeven. Onduidelijk is nog wel wat precies de toegevoegde waarde van nietmedicamenteuze interventies is, naast de behandeling met stimulantia. Totdat er meer onderzoek is uitgevoerd naar de effectiviteit van behandeling met stimulantia al dan niet gecombineerd met niet-medicamenteuze behandeling, blijft een multimodale behandeling, toegesneden op de situatie en wensen van de individuele patiënt, de beste aanpak voor het behandelen van ADHD en eventuele bijkomende psychiatrische aandoeningen. Wat is het gebruik van psychotrope co-medicatie onder gebruikers van stimulantia? Ongeveer een op de vijf kinderen die werd behandeld met stimulantia, gebruikte ook andere psychotrope medicijnen. Vooral antipsychotica en melatonine werden veel gebruikt in combinatie met stimulantia. Het gebruik van psychotrope co-medicatie bleek enigszins gestegen in de afgelopen jaren, maar lang niet in die mate zoals vanuit de Verenigde Staten werd gemeld. Melatonine bleek vaak te worden gebruikt onder kinderen behandeld met stimulantia, ondanks dat het niet als medicijn is geregistreerd in Nederland. Meer systematisch en lange termijn onderzoek zal moeten worden uitgevoerd om de effectiviteit en veiligheid van behandeling met melatonine bij kinderen te kunnen beoordelen en de veilige toepassing bij kinderen te kunnen onderschrijven. Zijn apotheek gegevens bruikbaar voor onderzoek in de kinder- en jeugdpsychiatrie? In al het onderzoek beschreven in dit proefschrift is de apotheek op enigerlei wijze betrokken. Zo werd in hoofdstuk 5 en 6 apotheekgegevens als gegevensbron gebruikt voor het schatten van het gebruik van stimulantia onder Nederlandse kinderen. Het gebruik van apotheekgegevens afkomstig van Nederlandse apotheken is een betrouwbare bron 130

gebleken voor het onderzoeken van het gebruik van receptgeneesmiddelen, aangezien in Nederland zowel recepten van specialisten als huisartsen verstrekt worden via de openbare apotheek en de meeste mensen hun recepten bij een en dezelfde apotheek inleveren. Een beperking van apotheekgegevens is echter, dat geen klinische informatie beschikbaar is zoals o.a. informatie over de diagnose, de indicatie waarvoor het medicijn is voorgeschreven en de medische historie van de patiënt. Daarom hebben we voor meer diepte onderzoek naar het gebruik van stimulantia een vragenlijstonderzoek gehouden onder ouders en voorschrijvers. Ook voor het vragenlijstonderzoek hebben we gebruik gemaakt van apotheekgegevens, echter in dit geval om, onafhankelijk van de voorschrijvend arts, een steekproef te nemen van kinderen die in Nederland met stimulantia worden behandeld. Ondanks dat deze wervingsmethode een hoge respons van de kant van de ouders opgeleverde, kon selectie bias niet helemaal worden uitgesloten. Meer informatie over de ouders die geen vragenlijst hadden teruggestuurd had de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verfijnen. Desondanks laat het onderzoek in dit proefschrift op verschillende manieren zien dat voor onderzoek naar medicijngebruik op het gebied van kinder- en jeugdpsychiatrie, apotheekgegevens zeer bruikbaar zijn en de apotheek een goed uitgangspunt kan zijn. Ontwikkelingen en aanbeveling voor toekomstig onderzoek Ten tijde van het onderzoek beschreven in dit proefschrift hebben er tal van ontwikkelingen plaatsgevonden op het gebied van de behandeling van ADHD. Zo verscheen in oktober 2005 een nieuwe richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van ADHD bij kinderen en jeugdigen. In tegenstelling tot de oude richtlijn, is de nieuwe richtlijn ontwikkeld door een multidisciplinaire werkgroep waarin alle betrokken zorgverleners, hulpverleners en patiëntenorganisaties waren vertegenwoordigd. Een multidisciplinaire aanpak is belangrijk, want bij het signaleren, diagnosticeren en behandelen van ADHD dienen tal van zorg- en hulpverleners te worden betrokken. Nu is het zaak dat de nieuwe richtlijn ook daadwerkelijk geïmplementeerd wordt in de praktijk, zodat kinderen en hun ouders in de verschillende regio's van het land dezelfde kwaliteit van zorg kunnen verwachten. Sinds het eind van 2002 zijn in Nederland twee nieuwe medicijnen geregistreerd voor de behandeling van ADHD, methylfenidaat-oros (Concerta ) en atomoxetine (Strattera ). Methylfenidaat-OROS is een tablet waaruit methylfenidaat langzaam wordt vrijgegeven, waardoor met een eenmaal daagse inname kan worden volstaan. Ook maakt de hardheid van de tablet misbruik minder gemakkelijk. Atomoxetine (Strattera ) is de eerste nonstimulant die voor behandeling van ADHD is geregistreerd en hoeft door de lange halfwaardetijd ook maar een keer per dag te worden ingenomen. De effectiviteit van 131

atomoxetine bij ADHD is bewezen, maar onderzoek waarin het wordt vergeleken met methylfenidaat is nog niet gepubliceerd. Op advies van de Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor Zorgverzekeringen zijn beide middelen binnen het Geneesmiddel Vergoedingssysteem geclusterd met het veel goedkopere, kortwerkende methylfenidaat. Hierdoor worden beide middelen niet volledig vergoed vanuit de basis ziektekostenverzekering, maar moeten patiënten zelf een aanzienlijk bedrag bijbetalen. Dit besluit heeft tot veel kritiek geleid van de kant van patiëntenorganisaties, ouders, leerkrachten en artsen. Ondanks de hoge bijbetaling blijkt, op basis van apotheekgegevens uit Noord en Oost-Nederland, dat bijna een op de vijf kinderen die in 2005 werd behandeld met stimulantia minstens één recept met methylfenidaat-oros heeft gekregen. Dit illustreert dat veel ouders, ondanks de hoge kosten, de voorkeur geven aan het eenmaal daags te gebruiken methylfenidaat-oros boven het meermalen daags te gebruiken kortwerkend methylfenidaat. In de kosteneffectiviteit analyse beschreven in hoofdstuk 8 werd door gebrek aan valide gegevens geen rekening gehouden met directe medische kosten, bijvoorbeeld gerelateerd aan het tijdens schooltijd innemen van kortwerkend methylfenidaat, of indirecte kosten door suboptimale behandeling, bijvoorbeeld door werkverzuim van ouders. Toekomstig onderzoek zou zich moeten richten op het kwantificeren van deze bijkomende kosten, om zo de kosteneffectiviteit analyse van behandeling van ADHD te kunnen verfijnen. Ondanks dat er al meer dan 60 jaar ervaring is met het toepassen van stimulantia en stimulantia een van de meest onderzochte medicijngroep bij kinderen is, zijn de effecten en veiligheid van behandeling met stimulantia op de lange termijn nog steeds onzeker. Recentelijk is in de Verenigde Staten de discussie over de veiligheid van stimulantia wat betreft cardiovasculaire effecten weer opgelaaid. Deze bezorgdheid was niet zozeer gebaseerd op nieuw beschikbaar gekomen veiligheidsinformatie, maar werd meer gevoed door angst voor overbehandeling met stimulantia en door het sterk gestegen gebruik van stimulantia door met name volwassenen. De discussie over de veiligheid van stimulantia zal waarschijnlijk blijven aanhouden, voorlopig echter blijven de stimulantia de gouden standaard waartegen alle nieuwe medicijnen voor behandeling van ADHD afgezet moeten worden. 132