Beoordelingsrapport mexiletine bij de indicatie recessieve myotonia congenita (M. Becker) 1. Samenvatting De Commissie Farmaceutische Hulp heeft een beoordelingsrapport vastgesteld voor het geneesmiddel mexiletine bij de indicatie recessieve myotonia congenita. Hierbij is zij tot de volgende conclusie gekomen: Het aantal patiënten met recessieve myotonia congenita is gering, maar waarschijnlijk meer dan 1:150.000 inwoners van Nederland. Hoewel in de literatuur in de meeste gevallen mexiletine als eerste mogelijkheid wordt genoemd, is er tot op heden onvoldoende wetenschappelijk klinisch bewijs voor de werkzaamheid/effectiviteit van mexiletine bij recessieve myotonia congenita. Daarom kan de behandeling van recessieve myotonia congenita met mexiletine niet beschouwd worden als rationele farmacotherapie. 2. Vraagstelling Een ziektekostenverzekeraar heeft een verzoek gekregen om mexiletine te verstrekken voor de indicatie recessieve myotonia congenita. De betreffende ziektekostenverzekeraar heeft een vrijwillige adviesaanvraag ingediend bij het CVZ over de vergoeding van mexiletine bij de indicatie recessieve myotonia congenita. Hoewel mexiletine bij deze indicatie al eerder (in 2007) werd beoordeeld meende de adviesaanvrager dat nieuwe gegevens een herbeoordeling rechtvaardigden. 3. Regelgeving Mexiletine is in Nederland niet in de handel. Op de vergoeding van niet in Nederland geregistreerde geneesmiddelen is regelgeving van toepassing die is vermeld in het Farmacotherapeutisch Kompas 2010, blz. 1224: Soms worden voor een therapie belangrijke geneesmiddelen niet in Nederland in de handel gebracht. In de praktijk bestaat er soms toch behoefte aan het gebruik van deze geneesmiddelen. Een fabrikant, een groothandelaar of een apotheekhoudende is bevoegd om, op grond van het eerste lid van artikel 3.17 van de Regeling geneesmiddelenwet, een niet - geregistreerd geneesmiddel aan een arts af te leveren. Hiervoor dient de Inspectie voor Gezondheidszorg wel eerst toestemming te verlenen. Deze toestemming wordt in principe alleen gegeven als er geen adequaat alternatief voor dit geneesmiddel in Nederland verkrijgbaar is. Deze niet-geregistreerde geneesmiddelen vallen alleen onder de verzekerde farmaceutische zorg indien de toepassing van het geneesmiddel rationele farmacotherapie (zie Farmacotherapeutisch Kompas editie 2010 blz. 13) betreft. Voor geïmporteerde, niet-geregistreerde geneesmiddelen geldt de aanvullende voorwaarde dat het geneesmiddel bestemd dient te zijn voor een patiënt die aan een ziekte lijdt die in Nederland niet vaker voorkomt dan bij 1 op de 150.000 inwoners. Het gaat hierbij dus om de volgende vragen betreffende de toepassing van mexiletine bij recessieve myotonia congenita: 1. Is de toepassing van mexiletine bij recessieve myotonia congenita een rationele farmacotherapie? Rationele farmacotherapie is de behandeling, preventie of diagnostiek van een aandoening met een geneesmiddel in een voor de patiënt geschikte vorm, waarvan de werkzaamheid/effectiviteit blijkt uit wetenschappelijke literatuur en dat tevens het meest economisch is voor de zorgverzekering en de patiënt. (Farmacotherapeutisch Kompas 2010, blz 13) 2. Is de prevalentie van recessieve myotonia congenita in Nederland lager dan 1:150.000?
Deze ongeregistreerde geneesmiddelen vallen niet onder de verzekerde farmaceutische zorg tenzij de verzekerde lijdt aan een ziekte die in Nederland niet vaker voorkomt dan bij 1 op de 150 000 inwoners en de toepassing van het geneesmiddel bij deze indicatie een rationele farmacotherapie betreft. (artikel 2.8 van het Besluit zorgverzekering). De CFH adviseert de zorgverzekeraars op hun verzoek over de vraag of een ongeregistreerd geneesmiddel bij een bepaalde indicatie kan vallen onder de verzekerde farmaceutische zorg. 4. Toelichting 4.a. Toelichting indicatie Recessieve myotonia congenita, ook bekend als Becker myotonie en ziekte van Becker, is een zeldzame ziekte die berust op een mutatie in het gen (CLCN1) op chromosoom 7q dat codeert voor het chloridekanaal in skeletspieren. Symptomen worden meestal pas zichtbaar rond het 12 e levensjaar. Bij deze ziekte kan plotseling spierstijfheid optreden indien spieren enige tijd niet zijn gebruikt. Ook kan spierslapte ontstaan bij het begin van krachtig spiergebruik. Er heeft vaak een flinke ontwikkeling van bepaalde spieren plaats, vooral in de benen en heupen, waardoor een holle rug kan ontstaan. De eerste jaren kunnen de klachten verergeren, waarna de ziekte stabiel blijft.de prevalentie van recessieve myotonia congenita is waarschijnlijk rond de 1:50.000, al is de literatuur daar niet eenduidig in. 4.b. Toelichting mexiletine 4.b.1. Geregistreerde indicaties Mexiletine is in Nederland niet geregistreerd. 4.b.2. CFH-advies n.v.t. 4.b.3. Nadere voorwaarden n.v.t. 5. Uitgangspunten beoordeling Mexiletine bij recessieve myotonia congenita betreft dus de toepassing van een niet in Nederland geregistreerd geneesmiddel. De volgende twee vragen zijn aan de orde: 1. Is de toepassing van mexiletine bij recessieve myotonia congenita een rationele farmacotherapie? 2. Is de prevalentie van recessieve myotonia congenita in Nederland lager dan 1:150.000? In het onderstaande komen deze vragen achtereenvolgens aan de orde. 5.a. Is de toepassing van mexiletine bij de indicatie recessieve myotonia congenita een rationele farmacotherapie? Een literatuuronderzoek is uitgevoerd met de meest recente bestanden van Medline, Embase en Cochrane op 1 februari 2011. De volgende zoektermen zijn daarbij gebruikt:<mexiletine>, <M. Becker>, <Myotonia congenita>, <Morbus Becker>, <Becker disease>. Klinisch onderzoek De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van mexiletine bij recessieve myotonia congenita is beperkt. Dunø en Colding-Jørgensen (2008) hebben enkele jaren geleden een overzichtsartikel gepubliceerd. Zij concluderen dat mexiletine mogelijk de beste behandeling is bij
recessieve myotonia congenita. De werkzaamheid ervan is echter nog onvoldoende onderzocht. Cleland en Griggs (2008) beschrijven de effectiviteit van mexiletine bij recessieve myotonia congenita als wisselend. De reden voor het wisselend effect is onduidelijk. In december 2008 is een onderzoek gestart naar de werkzaamheid van mexiletine t.o.v. placebo. De resultaten van dit onderzoek worden waarschijnlijk in de loop van 2011 bekend gemaakt. Trip et al. (2006) hebben een overzichtsartikel gepubliceerd in The Cochrane Library. Zij concluderen dat er betreffende de toepassing van mexiletine bij recessieve myotonia congenita eigenlijk geen goede onderzoeksresultaten beschikbaar zijn. Zij noemen enkele casussen, een methodologisch inadequaat onderzoek bij een heterogene groep patiënten met myotonie, en een elektrofysiologisch onderzoek en komen tot de conclusie dat expert opinion zegt dat mexiletine het middel van eerste keus is voor de behandeling van deze vorm van myotonie maar dat deze mening in feite niet op goed onderzoek is gegrond. In bovenstaand overzichtsartikel in The Cochrane Library gaat het om de volgende publicaties: Cecarelli et al. (1992) Een casus van autosomaal dominante myotonia congenita (M. Thomsen). Behandeling met mexiletine leidde tot verbetering van de symptomen. Leheup et al. (1986) Casus van recessieve myotonia congenita (M. Thomsen, forme Becker ) die tijdens behandeling met mexiletine goede verbetering vertoont. Pouget en Serratrice (1983) Casus van recessieve myotonia congenita (M. Becker) die goede verbetering vertoont tijdens behandeling met mexiletine. Kwiecinski et al. (1992) Dit betreft een onderzoek bij 30 patiënten (22 mannen en 8 vrouwen) met de volgende diagnosen: myotone dystrofie (9), dominante myotonia congenita (9), recessieve gegeneraliseerde myotonie (12, met inbegrip van 12 sporadic cases ; is dit M. Becker?). Uit de publicatie is niet helemaal goed af te leiden hoe het onderzoek is opgezet (crossover? randomisatie? dubbelblind?). Uit de resultaten (van alle patiënten tezamen) blijkt wel dat in de testen (openen van de ogen, openen van de handen, traplopen, EMG) de beste resultaten worden verkregen met mexiletine en tocainide. Er is geen analyse verricht van de subgroepen. Hoewel deze resultaten duiden op een gunstig resultaat van behandeling met mexiletine is het onderzoek van zeer matige kwaliteit. Rossi et al. (1985) Bij 5 patiënten met recessieve myotonia congenita werd tweemaal repetitieve stimulering (RST) van de N. ulnaris uitgevoerd: voor en tijdens behandeling met mexiletine. Over blindering wordt niets vermeld. Bij patiënten die voornamelijk klachten hebben over parese leidt de behandeling tot een subjectieve verbetering van de klachten en de RST, dit is veel minder het geval indien de spierstijfheid op de voorgrond staat. Het oordeel van de schrijvers van het Cochrane artikel is gegrond op bovenstaande artikelen: Expert opinion suggests that mexiletine is the agent of first choice (Rudel 1994). However the published evidence basis for this opinion is unclear. There are some case reports (Cecarelli 1992; Leheup 1986; Pouget 1983), one study with a heterogeneous population (Kwiecinski 1992) and an electrophysiological evaluation (Rossi 1985) on the use of mexiletine in patients with myotonia in the literature. In 2010 is door Trip et al. een update gedaan van bovenstaande review in The Cochrane Library. Hiervoor waren geen nieuwe trials beschikbaar. De auteurs concluderen dan ook opnieuw dat er onvoldoende bewijs is voor de effectiveit en veiligheid van de behandeling van recessieve myotonia congenita met mexiletine.
Conclusie: Mexiletine is mogelijk het meest effectieve middel bij recessieve myotonia congenita, echter de werkzaamheid hiervan is nog onvoldoende onderzocht. De toepassing van mexiletine kan daarom niet worden beschouwd als rationele farmacotherapie. 5.b. Is de prevalentie van recessieve myotonia congenita in Nederland lager dan 1:150.000? Over de prevalentie van recessieve myotonia congenita is weinig eenduidige literatuur beschikbaar. Becker et al. (1977) beschrijven een prevalentie van recessieve myotonia congenita van 1:50.000. Op www.orpha.net staat een prevalentie van myotonia congenita van 1-10:100.00. Dit is inclusief het voorkomen van Thomsen myotonia, echter deze variant komt minder vaak voor dan recessieve myotonia congenita. Op www.spierziekten.nl staat een prevalentie beschreven van 1:50.000. Conclusie: Het aantal patiënten met recessieve myotonia congenita in Nederland is waarschijnlijk meer dan 1:150.000. 6. Eindconclusie Het aantal patiënten met recessieve myotonia congenita in Nederland is gering, maar waarschijnlijk is de prevalentie meer dan 1:150.000 mensen. Hoewel in de literatuur in de meeste gevallen mexiletine als eerste behandelmogelijkheid bij recessieve myotonia congenita wordt genoemd, is er tot op heden onvoldoende wetenschappelijk klinisch bewijs voor de werkzaamheid/effectiviteit van mexiletine bij deze aandoening. Daarom kan de behandeling van recessieve myotonia congenita met mexiletine niet beschouwd worden als rationele farmacotherapie. 7. Literatuur Becker PE (1977). Myotonia congenita and syndromes associated with myotonia. Stuttgart: Thieme. Bergen, JC van den, Verbruggen KT, Ginjaar HB, Kerstjens-Frederikse WS. Een meisje met een erfelijke myotonie door een bijzondere mutatie in het natriumkanaal. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:2501-2506. Ceccarelli M, Rossi B, Siciliano G, Galevro L, Tarantino E. Clinical and electrophysiological reports in a case of early onset myotonia congenita (Thomsen's disease) succesfully treated with mexiletine. Acta Paediatrica 1992;81:453-455. Chrestian N. Puymirat J, Bouchard JP, Dupre N. Myotonia congenita a cause of muscle weakness and stiffness. Nat Clin Pract Neurol 2006;2:393-399. Cleland JC, Griggs RC. Treatment of neuromuscular channelopathies: Current concepts and future prospects. The Journal of the American Society for experimental NeuroTherapeutics 2008; 5: 607-612. Dunø M, Colding-Jørgensen E. Myotonia Congenita. GeneReviews 2008. Geraadpleegd februari 2011 via http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk1355/#myotoniac.treatment_of_manifes Kwiecinski H, Ryniewicz B, Ostrzycki A. Treatment of myotonia with antiarrhythmic drugs. Acta Neurologica Scandinavica 1992;86:371-375.
Leheup B, Himon E, Morali A, Brichet F, Vidailhet M. Interet de la mexiletine dans la traitement de la myotonie de Thomsen-Becker. Archives Francaises de Pediatrie 1986;43:49-50. Matthews E, Fialho D, Tan SV, Venance SL, Canon SC, Sternberg D, Fontaine B, Amato AA, Barohn RJ, Griggs RC, Hanna MG, CINCH Investigators. The nondystrophic myotonias : molecular pathogenesis, diagnosis and treatment. Brain 2010;133: 9-22. Pouget J, Serratrice G. Myotonie avec faiblesse musculaire corrigee par léxercise. Effect therapeutique de la mexiletine. Revue Neurologique 1983;139:665-672. Rossi B, Siciliano G, Sartucci F. Electrophysiological evaluation of congenital myotonia. Electromyography and Clinical Neurophysiology 1985;2:413-422. Trip J, Drost G, van Engelen BGM, Faber CG. Drug treatment for myotonia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD004762. DOI: 10.1002/14651858. CD004762.pub2. Trip J, Drost G, van Engelen BGM, Faber CG. Drug treatment for myotonia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.: CD004762. DOI: 10.1002/14651858. CD004762.pub2. Deze tekst is door de Commissie Farmaceutische Hulp vastgesteld in haar vergadering van 28 februari 2011
Passages uit de notulen van CFH-vergaderingen Product: (Mexilitine ) Aanvraag: 1B Besproken op: 28 februari 2011 28 februari 2011 Agendapunt 14 Mexilitine (Mexilitine ;VA; bij Myotonia Congenita): CFH 167/12 Inleiding Mexilitine is reeds in 2007 beoordeeld, echter de adviesaanvrager meent dat nieuwe gegevens een herbeoordeling rechtvaardigen. In 2007 vond de CFH de toepassing van Mexilitine niet rationeel, vanwege een tekort aan beschikbare gegevens. Bij deze beoordeling komt het secretariaat opnieuw tot de bevinding, met als bijkomende conclusie dat de prevalentie van recessieve myotonia congenita waarschijnlijk hoger is dan 1:150.000. Discussie Er loopt op dit moment een studie waarvan de resultaten in 2011 bekend worden. De Commissie stelt voor om dit af te wachten. Het secretariaat tekent hierbij aan dat het dan nog steeds de vraag is of Mexilitine aan de prevalentie eis voldoet en stelt voor om het dossier zoals deze nu voor ligt te beoordelen. Besluit De Commissie sluit zich aan bij het oordeel dat tot op heden onvoldoende wetenschappelijk klinisch bewijs voor de werkzaamheid/effectiviteit van Mexilitine bij deze aandoening is en de behandeling van recessieve myotonia congenita met Mexilitine daarom niet beschouwd wordt als rationele farmacotherapie. Docnr.2011044030 Zaaknr.29093322