SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Miraftil 5%, pasta voor oromucosaal gebruik 50 mg/g. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén gram pasta voor oromucosaal gebruik bevat 50 mg amlexanox. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Pasta voor oromucosaal gebruik. Het product is een korrelige, beigekleurige pasta. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Miraftil 5%, pasta voor oromucosaal gebruik 50 mg/g, is geïndiceerd voor de behandeling van kleine aften bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen De pasta moet zo vlug mogelijk en binnen 48 uur na het begin van de symptomen worden aangebracht, zodra de patiënt zich bewust is van de symptomen van kleine aften. De pasta moet vier keer per dag worden aangebracht na de maaltijd en het tandenpoetsen. Ongeveer 0,5 cm pasta, overeenkomend met 3 mg amlexanox, moet worden uitgeknepen op een vingertop, en daarna voorzichtig op de aft worden aangebracht. Deze procedure moet herhaald worden met een halve cm pasta voor iedere aft in de mond. In klinisch onderzoek werden tot drie aften behandeld, overeenkomend met een maximale dagelijkse dosis van 36 mg Het gebruik van dit geneesmiddel moet tot een maximum behandeling van zeven dagen worden voortgezet. Kinderen en adolescenten (< 18 jaar) en ouderen Miraftil 5%, pasta voor oromucosaal gebruik 50 mg/g, wordt niet aanbevolen voor gebruik door kinderen jonger dan 18 jaar en ouderen vanwege het ontbreken van veiligheids- en effectiviteitsgegevens (zie rubrieken 5.1 en 5.2), dat wil zeggen er zijn geen specifieke studies uitgevoerd bij deze patiëntengroepen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel (amlexanox) of voor één van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Miraftil 5%, pasta voor oromucosaal gebruik 50 mg/g, door patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen omdat er geen specifieke studies zijn uitgevoerd bij deze patiëntengroepen. 1
De handen moeten onmiddellijk na het aanbrengen van de pasta gewassen worden. Bij contact met de ogen moeten deze onmiddellijk gespoeld worden met water. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Voortplantingsstudies op ratten en konijnen met dosissen, op basis van mg per kg lichaamsgewicht, tot vijftienhonderd keer de geprojecteerde dagelijkse dosis voor mensen hebben geen bewijs opgeleverd van verminderde vruchtbaarheid of foetale beschadiging gerelateerd aan amlexanox. Er zijn geen adequate gecontroleerde onderzoeken verricht op zwangere vrouwen. Daarom dient Miraftil 5%, pasta voor oromucosaal gebruik 50 mg/g, niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Borstvoeding Er werd aangetoond dat amlexanox bij ratten doorgegeven wordt aan de foetus en in de moedermelk terechtkomt. Miraftil 5%, pasta voor oromucosaal gebruik 50 mg/g, dient niet te worden gebruikt tijdens de periode van het geven van borstvoeding. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het is onwaarschijnlijk dat Miraftil 5%, pasta voor oromucosaal gebruik 50 mg/g, een effect heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Bij minder dan 5% van de patiënten zijn bijwerkingen gemeld die verband houden of mogelijk verband houden met Miraftil 5%, pasta voor oromucosaal gebruik 50 mg/g. Bij 1-2% van de patiënten is voorbijgaande pijn, prikkeling en/of brandend gevoel op de toedieningsplaats gemeld. Niet-frequente bijwerkingen uit klinische studies zijn mucositis, misselijkheid en diarree. Bijwerkingen die vermoedelijk verband houden met de behandeling worden hieronder gemeld, gesorteerd op orgaansysteemklasse en frequentie (zeer vaak 1/10; vaak 1/100, <1/10; soms 1/1000, <1/100). Orgaansysteemklasse Zeer vaak ( 1/10) Vaak ( 1/100, <1/10) Soms ( 1/1000, <1/100) Zelden ( 1/10.000, <1/1000) Zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Immuunsysteemaandoeningen overgevoeligheid (inclusief angiooedeem) Maagdarmstelselaandoeningen orale mucositis, droge lippen, 2
Huid- en onderhuidaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Pijn op de toedieningsplaats bulten op lip, misselijkheid, diarree contactdermatitis Tijdens de ontwikkeling van een tabletformulering in Japan werd 75 mg tot 150 mg per dag amlexanox oraal toegediend. Gastro-intestinale bijwerkingen en bijwerkingen van de huid werden waargenomen, en tevens verhoogde serumtransaminasen. De frequentie van deze bijwerkingen was zeer zelden (<1/10.000), inclusief geïsoleerde meldingen. 4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. Het is onwaarschijnlijk dat de inname van een volledige tube met 3 gram of 5 gram Miraftil 5%, pasta voor oromucosaal gebruik 50 mg/g, leidt tot tekenen van systemische toxiciteit. Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree kunnen het gevolg zijn van overdosering. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: overige middelen voor lokale mondbehandeling ATC-code: A01 AD 07 Amlexanox is een anti-allergisch en ontstekingsremmend middel. Het werkingsmechanisme van de versnelling van de genezing van aften is niet bekend. In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat amlexanox een krachtige remmer is van de vorming en/of vrijgave van ontstekingsmediatoren (histamines, leukotriënen) uit mestcellen, neutrofielen en mononucleaire cellen. Een meta-analyse van gegevens uit de drie pivotal studies in tabel 1 geeft de tijdsduur tot genezing en het verdwijnen van de pijn met amlexanox 5% pasta voor oromucosaal gebruik weer, vergeleken met de pasta (vehiculum) alleen. De tijdsduur tot genezing en het verdwijnen van de pijn met amlexanox 5% pasta voor oromucosaal gebruik vergeleken met niet behandelen is weergegeven in tabel 2 van een pivotal studie waarin niet behandelen optie was opgenomen. Tabel 1: Amlexanox 5% pasta voor oromucosaal gebruik vs. vehiculum. Analyse van alle patiënten: drie pivotal studies, gecombineerde database Tijdsduur tot genezing Amlexanox Vehicle 5% (N=465) (N=464) Tijdsduur tot het verdwijnen van de pijn Amlexanox 5% Vehicle (N=464) (N=465) Mediaan dagen 4,9 5,6 3,4 4,1 Log-rank Statistiek p<0.001 p<0.001 3
Tabel 2: Amlexanox 5% pasta voor oromucosaal gebruik vs. niet behandelen. Analyse van alle patiënten: een enkele pivotal studie Tijdsduur tot genezing Amlexanox 5% (N=197) No treatment (N=133) Tijdsduur tot het verdwijnen van de pijn Amlexanox 5% No treatment (N=197) (N=133) Mediaan dagen 5,0 6,6 3,6 5,0 Log-rank Statistiek p<0.001 p<0.001 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Amlexanox wordt snel uit het maag-darmstelsel geabsorbeerd. Na een éénmalige oromucosale toepassing van 100 mg amlexanox pasta (5 mg amlexanox) werden na 2,4 uur maximum serum spiegels waargenomen van 116,7 ± 70,4 ng/ml. Ongeveer 33% van de totale dosis wordt na oromucosale toepassing geabsorbeerd. Na orale toediening van amlexanox-tabletten van 12,5 mg in nuchtere toestand werden maximale serumspiegels van amlexanox bereikt na ongeveer 1,16 uur. De gemiddelde Cmax was 490 ng/ml. Zowel de maximale als de minimale serumconcentraties onder de plasmaconcentratiecurve (AUC) waren over het algemeen dosisafhankelijk. Distributie Distributiestudies bij ratten met radioactief gelabelde amlexanox tonen aan dat amlexanox zich uitgebreid over de weefsels verdeelt. Metabolisme Metabolieten ontstaan door hydroxylering en oxidatie van het isopropyl onderdeel zijn aange-toond, waarbij de meest voorkomende component de gehydroxyleerde metaboliet (M-1) is. Er is geen microsomale leverenzyminductie aangetoond bij ratten die gedurende zeven dagen een dagelijkse orale dosis tot 100 mg amlexanox /kg/dag kregen toegediend. Uitscheiding Feces zijn de belangrijkste uitscheidingroute van amlexanox, grotendeels als onveranderd actief bestanddeel. Bij benadering 17% van de dosis wordt geëlimineerd in de urine als onveranderde amlexanox, een gehydroxyleerde metaboliet (M-1) en hun conjugaten. Bij meermalige toepassingen van de pasta voor oromucosaal gebruik vier keer per dag, werden steadystate concentraties van amlexanox binnen een week bereikt en werd er geen accumulatie waargenomen tot na vier weken gebruik. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van amlexanox door ouderen of bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek gaven geen aanwijzingen voor een speciaal gevaar voor de mens, op basis van conventionele studies van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie toxiciteit. Studies naar toxiciteit na herhaalde dosis toonden hepatotoxiciteit aan, echter alleen na veelvuldige toedieningen van de maximale klinische dosis. Amlexanox is positief getest als potentieel sensibiliserend in de cavia maximalisatie test, maar niet in de cavia contact sensibilisatie studie. De locale tolerantie van Miraftil 5% pasta voor oromucosaal gebruik 50 mg/g op de plaats van toepassing (het mondslijmvlies) is niet getest. Echter, lokale toepassing van een andere formulering van 4
5% amlexanox, in de wangzak van de hamster bij dosissen tot 200 mg/kg/dag gedurende zeven dagen resulteerde niet in tekenen van plaatselijke intolerantie. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Vloeibare paraffine Gelatine Pectine Natriumcarmellose Glycerylmonostearaat 40-55 Zachte witte paraffine Benzylalcohol 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 3 gram of 5 gram in een gelamineerde plastic tube met hoge dichtheid polyethyleen uiteinde en polypropyleen schroefdop. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Meda Pharma BV Krijgsman 20 1186 DM Amstelveen 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 31688. 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 5
Datum van eerste verlening van de vergunning: 6 juni 2005 Datum van hernieuwing van de vergunning: 18 juli 2007 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 2, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.7, 4.8, 4.9 en 9: 5 april 2011 6