Diagnostiek en behandeling van cutane lymfomen

Diagnostiek en behandeling van cutane lymfomen Auteur Trefwoorden R. Willemze behandeling, classificatie, cutaan B-cellymfoom, cutaan T-cellymfoom, diagnostiek Samenvatting Non-hodgkinlymfomen kunnen zich zowel primair als secundair in de huid presenteren. De term (primair) cutaan lymfoom wordt gereserveerd voor lymfomen die zich primair in de huid presenteren, en waarbij op het moment van de diagnose geen aanwijzingen gevonden worden voor extracutane lokalisaties. De incidentie van cutane lymfomen wordt geschat op 1 per 100.000 individuen per jaar. Cutane lymfomen verschillen vaak in klinisch gedrag en in prognose van histologisch overeenkomstige nodale lymfomen met secundaire huidlokalisaties. Om die reden worden cutane lymfomen door recente classificatiesystemen voor maligne lymfomen als aparte entiteiten beschouwd. Binnen de groep van cutane lymfomen kunnen 2 hoofdgroepen worden onderscheiden: cutane T-cellymfomen (CTCL) en cutane B-cellymfomen (CBCL). CTCL vormen circa 75-80% van alle primair cutane lymfomen, CBCL 20-25%. In dit overzichtsartikel zullen de klinische, histologische en immunofenotypische kenmerken en de behandeling van de meest voorkomende typen CTCL en CBCL worden besproken. Hierbij wordt uitgegaan van de onlangs gepubliceerde WHO-EORTC-classificatie. (Ned Tijdschr Hematol 2008;5:3-11) Inleiding Cutane lymfomen vormen een bijzondere groep non-hodgkinlymfomen, die zich primair in de huid manifesteren en bij presentatie tot de huid beperkt zijn. Binnen deze groep kan een beperkt aantal typen cutane T-cellymfomen (CTCL) en cutane B-cellymfomen (CBCL) worden onderscheiden. In de praktijk blijkt zowel de diagnostiek als de behandeling van deze aandoeningen vaak problemen te geven. Deels wordt dit veroorzaakt door de zeldzaamheid van deze cutane lymfomen, waardoor maar weinig centra in de gelegenheid zijn voldoende ervaring met deze aandoeningen op te doen. Voor de patholoog kan het soms moeilijk, zo niet onmogelijk zijn om alleen op basis van het histologisch onderzoek een definitieve diagnose te stellen. Het feit dat verschillende typen CTCL met een verschillend klinisch beloop eenzelfde histologisch beeld kunnen geven, brengt met zich mee dat klinischpathologische correlatie, dus samenspraak tussen patholoog en clinicus, vaak onontbeerlijk is om tot een correcte diagnose te komen. Voor hematologen is het van belang deze situaties te herkennen en zo te voorkomen dat patiënten onnodig agressief behandeld worden. Met dit overzichtsartikel, waarin de diagnostiek en behandeling van de verschillende typen CTCL en CBCL worden besproken, wordt hieraan hopelijk bijgedragen. Cutane T-cellymfomen De term CTCL wordt in de literatuur op verschillende wijzen gebruikt. In vooral de Amerikaanse literatuur wordt het gebruikt als een overkoepelend begrip voor mycosis fungoides (MF), varianten van MF en het Sézarysyndroom (SS), of soms ook voor alle T-cellymfomen die zich in de huid presenteren, vaak zonder dat duidelijk wordt gemaakt om welke aandoening het precies gaat. De laatste 15 jaar is duidelijk geworden dat verschillende goed gedefinieerde typen CTCL met een verschillend klinisch beloop en prognose onderscheiden n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r. 1-2 0 0 8 3

Tabel 1. WHO-EORTC-classificatie voor cutane lymfomen: relatieve frequentie en ziektegerelateerde 5-jaarsoverleving van de verschillende typen cutane T-cellymfomen (CTCL) en cutane B-cellymfomen (CBCL). Cutane T-cellymfomen Frequentie (%) 5-jaarsoverleving (%) mycosis fungoides (varianten) 45 89 Sézarysyndroom 2 24 primair cutane CD30-positieve lymfoproliferatieve aandoeningen - lymfomatoïde papulose - cutaan anaplastich grootcellig lymfoom subcutaan panniculitis-like T-cellymfoom <1 82 extranodaal NK/T-cellymfoom <1 0 cutaan perifeer T-cellymfoom, niet nader omschreven - agressief CD8-positief epidermotroop CTCL - cutaan gamma/delta T-cellymfoom - CD4-positief klein-/middelgrootcellig pleomorf CTCL Cutane B-cellymfomen primair cutaan marginale zone B-cellymfoom 6 98 primair cutaan follikelcentrumlymfoom 13 95 primair cutaan grootcellig B-cellymfoom, beentype 4 50 De percentages zijn gebaseerd op follow-upgegevens van 1.594 primair cutane lymfomen opgenomen in de database van de Werkgroep Cutane Lymfomen tussen 1985 en 2006. 15 10 5 1 <1 2 100 93 18 0 0 80 kunnen worden. Deze zijn als afzonderlijke entiteiten in de recente classificaties voor maligne lymfomen opgenomen. De term CTCL dient dan ook niet langer zonder nadere specificatie gebruikt te worden. In principe kunnen 3 groepen CTCL onderscheiden worden: 1) de groep van de klassieke CTCL, waaronder MF, varianten van MF en het SS; 2) de groep van primair cutane CD30-positieve lymfoproliferatieve aandoeningen; 3) een groep van zeldzame en doorgaans agressieve CTCL, die voor een deel nog onvoldoende gedefinieerd zijn (zie Tabel 1). 1 Mycosis fungoides MF is het bekendste en meest voorkomende type CTCL. De ziekte begint vaak rond het veertigste jaar met vaag omschreven rode, schilferende, soms wat atrofische plekken, die een lichte voorkeur hebben voor het zwembroekgebied (zie Figuur 1A). Een kenmerkende bevinding bij histologisch onderzoek is de infiltratie van atypische CD4-positieve T-cellen met hyperchromatische en sterk geïndenteerde (cerebriforme) kernen in de epidermis (epidermotropie). Na een aantal jaren ontstaan vaak meer geïnfiltreerde plaques, en kunnen ook tumoren ontstaan (zie Figuur 1B en 1C). Bij een klein deel van de patiënten kan transformatie naar een grootcellig T-cellymfoom en/of uitbreiding naar extracutane lokalisaties optreden. In eerste instantie betreft dit bijna zonder uitzondering de perifere lymfklieren, maar in een terminaal stadium kunnen vrijwel alle viscerale organen worden aangetast. De kans dat een patiënt met MF extracutane afwijkingen ontwikkelt, varieert van 2% voor patiënten met beperkte patches en plaques (stadium Ia) tot 40% voor patiënten met tumorstadium MF. 2 Bij de meeste patiënten heeft MF echter een indolent beloop. De ziektegerelateerde 10-jaarsoverleving is 97% bij patiënten met stadium Ia (patches en plaques; <10% van het huidoppervlak aangedaan), 83% bij patiënten met stadium Ib (patches en plaques; >10% van het huidoppervlak aangedaan), 42% voor patiënten met stadium Ic (tumoren, geen interne lokalisaties) en 20% bij patiënten met histologisch bevestigde lymfklieraantasting. 2,3 Patiënten overlijden doorgaans aan infecties ten gevolge van een algemene immuunsuppressie. 4 v o l. 5 n r. 1-2 0 0 8 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

A B C D E F G H Figuur 1. Kenmerkende klinische presentaties van de verschillende typen cutane T-cellymfomen. A. Patchstadium mycosis fungoides (MF), B. plaquestadium MF, C. tumorstadium MF, D. Sézarysyndroom, E. lymfomatoïde papulose, F. primair cutaan anaplastisch grootcellig lymfoom, G. subcutaan panniculitis-like T-cellymfoom, H. cutaan perifeer T-cellymfoom, niet nader omschreven (agressief CD8-positief epidermotroop cutaan T-cellymfoom). n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r. 1-2 0 0 8 5

Tabel 2. Verschillen tussen subcutaan panniculitis-like T-cellymfoom met een alfa/beta T-celfenotype (SPTL-AB) en een gamma/delta T-celfenotype (SPTL-GD). 15 Immunofenotype - T-celreceptor - T-celfenotype - co-expressie CD56 SPTL-AB βf1+, TCRδ1- CD3+, CD4-, CD8+ afwezig SPTL-GD βf1-, TCRδ1+ CD3+, CD4-, CD8- frequent (60%) Histologie (uitbreiding infiltraat) alleen subcutis subcutis en (epi)dermis Klinische kenmerken nodi en plaques zelden ulceratie Hemofagocytair syndroom (HFS) 17% 50% 5-jaarsoverleving - zonder HFS - met HFS 91% 46% nodi en plaques vaak ulceratie 11% 11% WHO-EORTC SPTL CGD-TCL CGD-TCL=cutaan gamma/delta T-cellymfoom. Therapie De behandeling wordt bepaald door de aard en uitgebreidheid van de huidafwijkingen, en het al dan niet voorkomen van extracutane lokalisaties. Indien de ziekte nog beperkt is tot de huid, dient de voorkeur gegeven te worden aan uitwendige, op de huid gerichte behandeling. 4 Hierbij komen lokale steroïden, verschillende vormen van lichttherapie (UV-B, psoraleen met UV-A (PUVA)), en uitwendige applicatie van stikstofmosterd (mechloorethamine, mitoxine) in aanmerking. Recidieven kunnen eveneens op deze wijze behandeld worden. Bij uitgebreidere huidafwijkingen is totale huidbestraling met elektronen een effectieve behandeling. Geïsoleerde tumoren reageren goed op lokale radiotherapie. Bij onvoldoende resultaat wordt PUVA-therapie vaak gecombineerd met interferon-alfa (3 x 10 6 IU, 3 x per week) of orale retinoïden. Als monotherapie zijn deze biologic response modifiers doorgaans minder effectief. Systemische chemotherapie biedt in de vroege stadia, waarbij het maligne proces alleen in de huid aantoonbaar is, geen voordelen en is alleen geïndiceerd bij patiënten met extracutane lokalisaties en/of uitgebreide tumoren, die niet meer afdoende met op de huid gerichte therapie behandeld kunnen worden. Momenteel worden door de meeste centra cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (CHOP) of CHOP-achtige kuren als standaardbehandeling gebruikt, waarbij responspercentages van 81% en completeremissiepercentages van 37% zijn beschreven. 5 Recente studies over het gebruik van gemcitabine en de toepassing van allogene stamceltransplantatie lijken veelbelovend, maar dienen bevestigd te worden in grote, bij voorkeur gerandomiseerde studies. 6,7 Sézarysyndroom Het SS wordt gekenmerkt door een sterk jeukende erytrodermie, waarbij de gehele huid rood en geïnfiltreerd is, doorgaans een gegeneraliseerde lymfadenopathie en de aanwezigheid van atypische T-cellen (Sézarycellen) in de huid, de lymfklieren en het perifere bloed (zie Figuur 1D op pagina 5). 1,8 Het beenmerg is doorgaans niet aangedaan. De morfologie en membraaneigenschappen van deze maligne cellen lijken sterk op die van mycosis fungoides, en door sommigen wordt het SS dan ook beschouwd als een leukemische variant van MF. Onderscheid tussen SS en een erytrodermie op basis van andere oorzaken (eczeem, toxicodermie, paraneoplastisch) is moeilijk, en de diagnose SS wordt nogal eens ten onrechte gesteld. Criteria waaraan het SS moet voldoen, zijn het aantonen van een monoklonale T-celpopulatie in het perifere bloed, waarbij bij voorkeur dezelfde kloon wordt aangetoond als die aanwezig is in de huid, in combinatie met een sterk verhoogde CD4/CD8-ratio (>10) of aberrante expressie van T- celgeassocieerde antigenen door de maligne T-cellen, en/of de aanwezigheid van grote aantallen Sézarycellen (>1.000/μl). 1,8 Therapie De beperkte literatuur over de behandeling van het SS laat zich moeilijk beoordelen door de verschillen 6 v o l. 5 n r. 1-2 0 0 8 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

in diagnostische criteria die in deze artikelen gehanteerd worden. In veel centra wordt extracorporele fotoferese, al dan niet in combinatie met interferonalfa, als therapie van eerste keuze gezien. 4 Hierbij zijn responspercentages van 30 tot 80% en completeremissiepercentages van 14 tot 25% beschreven. 9 Studies waarin extracorporele fotoferese vergeleken wordt met andere therapieën zijn echter nooit verricht, en de voordelen van deze therapie zijn niet onomstreden. In Nederland wordt extracorporele fotoferese om die reden niet gebruikt en wordt het SS doorgaans behandeld met een onderhoudsbehandeling met chloorambucil (2-6 mg/dag) en prednison (10-30 mg/dag). Gunstige initiële resultaten zijn ook beschreven van alemtuzumab, maar de langetermijneffecten zijn vooralsnog onduidelijk. 10 Het SS heeft een ongunstige prognose met een ziektegerelateerde 5-jaarsoverleving van ongeveer 20%. 1 Primair cutane CD30-positieve lymfoproliferatieve T-celaandoeningen Binnen deze groep kunnen 2 aandoeningen onderscheiden worden, die samen een spectrum vormen: lymfomatoïde papulose (LyP) en het primair cutaan anaplastisch grootcellig lymfoom (C-AGL). 1,11 LyP is een chronische, doorgaans gegeneraliseerde aandoening, waarbij voortdurend nieuwe huidafwijkingen (doorgaans papels of kleine nodi en soms zelf tumoren) ontstaan, om vervolgens weer binnen 4 to 8 weken spontaan te verdwijnen (zie Figuur 1E op pagina 5). Kenmerkend voor deze aandoening is de combinatie van een doorgaans goedaardig klinisch beloop, dat maanden doch meestal vele, soms tientallen, jaren kan bedragen, en een histologisch beeld dat erg lijkt of zelfs niet te onderscheiden is van dat van een C-AGL. LyP toont zelden progressie naar een systemisch lymfoom en heeft een ziektegerelateerde 10-jaarsoverleving van nagenoeg 100%. Het C-AGL presenteert zich veelal met een solitaire, vaak ulcererende tumor, die bij 20% van de patiënten de neiging heeft spontaan te verdwijnen (zie Figuur 1F op pagina 5). Ongeveer 20% van deze patiënten presenteert zich met multifocale huidafwijkingen. Uitbreiding naar perifere lymfklieren treedt bij circa 15% van de patiënten op, en de ziektegerelateerde 10-jaarsoverleving ligt rond 90%. 11,12 Histologisch worden beide aandoeningen gekenmerkt door het voorkomen van (velden van) grote CD30-positieve anaplastische of pleomorfe cellen met een aberrant T-celfenotype en een wisselend uitgebreid ontstekingsinfiltraat. In tegenstelling tot het systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom tonen LyP en het C-AGL zelden of nooit de t(2;5)- translocatie, en kleuringen voor anaplastic lymphoma kinase (ALK) zijn dan ook negatief. Omdat histologisch onderscheid tussen LyP en C-AGL vaak niet goed mogelijk is, wordt door de patholoog tegenwoordig vaak de voorlopige diagnose primair cutane CD30-positieve lymfoproliferatieve aandoening gesteld. Het is vervolgens aan de clinicus om op basis van het klinisch beeld dan wel het beloop een definitieve diagnose te stellen. In de praktijk wordt de diagnose LyP nogal eens gemist. Patiënten met gegeneraliseerde huidafwijkingen worden dan ten onrechte beschouwd als C-AGL-patiënt en met systemische chemotherapie behandeld. Therapie Voor LyP is geen curatieve behandeling beschikbaar. Bij patiënten met een gering aantal afwijkingen wordt doorgaans een expectatief beleid gevoerd. Bij patiënten met zeer veel of cosmetisch storende laesies vormt een onderhoudsbehandeling met methotrexaat (5-25 mg/week) de eerste keus. Bij meer dan 80% van de patiënten kan hiermee een vrijwel complete remissie bewerkstelligd worden. 13 Bij C-AGL-patiënten die zich met solitaire of gelokaliseerde huidafwijkingen presenteren, is behandeling met radiotherapie afdoende. 11 Solitaire laesies, die in hun geheel verwijderd zijn of na een biopsie spontaan zijn verdwenen, behoeven geen verdere behandeling. Bij C-AGL-patiënten die zich met multifocale huidafwijkingen presenteren, is een behandeling met methotrexaat eveneens de eerste keus. Systemische chemotherapie lijkt slechts bij uitzondering geïndiceerd. Subcutaan panniculitis-like T-cellymfoom In de WHO-classificatie wordt het subcutaan panniculitis-like T-cellymfoom (SPTL) gedefinieerd als een apart type T-cellymfoom met klinische en histologische kenmerken van een panniculitis, dat vaak geassocieerd is met een hemofagocytair syndroom (HFS), en een agressief klinisch beloop kent. 14 Klinisch presenteren deze patiënten zich met diep gelegen nodi en plaques met een diameter van 2 tot 20 cm, die vooral op de romp, de extremiteiten en het gelaat gelokaliseerd zijn (zie Figuur 1G op pagina 5). Mede op basis van deze beschrijving worden patiënten doorgaans met agressieve chemotherapie behandeld. De laatste jaren is echter duidelijk geworden dat 2 typen SPTL onderscheiden kunnen worden: SPTL met een alfa/beta T-celfenotype (SPTL-AB) en SPTL met een gamma/delta T-celfenotype (SPTL-GD). n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r. 1-2 0 0 8 7

A B C Figuur 2. Kenmerkende klinische presentaties van de verschillende typen cutane B-cellymfomen. A. primair cutaan marginale zone B-cellymfoom, B. primair cutaan follikelcentrumlymfoom, C. primair cutaan grootcellig B-cellymfoom van het beentype. De belangrijkste kenmerken van beide typen zijn in Tabel 2 op pagina 6 weergegeven. Deze gegevens zijn afkomstig van een workshop van de EORTC Cutaneous Lymphoma Group, waarin 63 patiënten met een SPTL-AB en 20 patiënten met een SPTL-GD bestudeerd werden. 15 De resultaten bevestigden dat het hier 2 verschillende aandoeningen betreft, met een duidelijk verschil in 5-jaarsoverleving. SPTL- AB-patiënten zonder HFS hadden een 5-jaarsoverleving van 91%. Behandeling met CHOP met of zonder alemtuzumab bleek geen voordelen te bieden boven behandeling met prednison of andere immuunsuppressiva. Bij patiënten met een solitaire laesie bleek radiotherapie een verantwoorde en afdoende keuze. SPTL-AB-patiënten met een HFS hadden een 5-jaarsoverleving van 45%. Patiënten met een SPTL-GD hadden bijna zonder uitzondering een slechte prognose, onafhankelijk van het voorkomen van een HFS. Deze lymfomen zijn ongevoelig voor conventionele chemotherapie, en vroegtijdige allogene stamceltransplantatie dient overwogen te worden. De resultaten van deze en andere recente studies hebben ertoe geleid dat in de WHO-EORTC-classificatie de term SPTL alleen nog gebruikt wordt voor SPTL-AB. SPTL- GD worden geclassifficeerd als cutaan gamma/delta T-cellymfoom, dat als een aparte groep binnen de brede categorie van perifere T-cellymfomen, niet nader omschreven (PTL, NNO) wordt herkend. Primair cutaan perifereer T-cellymfoom, niet nader omschreven De term primair cutaan PTL, NNO wordt gebruikt voor CTCL die niet tot de hierboven beschreven categorieën behoren. In de WHO-EORTC-classificatie worden binnen deze heterogene groep 3 wat beter omschreven entiteiten apart benoemd. Deze staan vermeld in Tabel 1 op pagina 4 en zullen hier niet verder worden besproken. Deze PTL, NNO presenteren zich met solitaire, gelokaliseerde of gegegeneraliseerde plaques of tumoren, die frequent ulceratie vertonen (zie Figuur 1H op pagina 5). Deze primair cutane PTL, NNO hebben over het algemeen een slechte prognose. Onderscheid tussen primaire en secundaire cutane lymfomen is minder zinvol dan bij andere typen cutane lymfomen. 16 Een uitzondering vormen patiënten met een CD4-positief klein- tot middelgrootcellig pleomorf CTCL, vooral indien zij zich met een solitaire tumor presenteren. Deze lymfomen kunnen goed met radiotherapie behandeld worden en de 5-jaarsoverleving is circa 80%. 1,16 Overige patiënten dienen behandeld te worden met systemische chemotherapie, maar de resultaten zijn over het algemeen teleurstellend. Histologisch onderscheid tussen een PTL, NNO en tumorstadium MF kan zeer moeilijk zijn. Daarom is het van het grootste belang dat, indien de diagnose PTL, NNO door de patholoog overwogen wordt, MF uitgesloten wordt. In de praktijk betekent dit, dat de patiënt nauwgezet onderzocht wordt op het voorkomen van patches en plaques, en dat histologisch onderzoek verricht wordt van al jaren bestaan- 8 v o l. 5 n r. 1-2 0 0 8 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

de eczemateuze of psoriasiforme huidafwijkingen. Dit onderscheid vereist een goede samenwerking tussen patholoog en dermatoloog, maar is van groot belang in verband met de verschillen in zowel de behandeling als de prognose. Cutane B-cellymfomen In de WHO-EORTC-classificatie worden 3 typen CBCL onderscheiden: het primair cutaan marginale zone B-cellymfoom (PCMZL), het primair cutaan follikelcentrumlymfoom (PCFCL) en het primair cutaan grootcellig B-cellymfoom van het beentype (PCLBCL-been). Primair cutaan marginale zone B-cellymfoom PCMZL presenteren zich klinisch als solitaire of gegeneraliseerde papels, plaques of nodi, meestal gelokaliseerd op de romp en extremiteiten (zie Figuur 2A). 17 Histopathologisch wordt een nodulair of diffuus infiltraat gezien dat bestaat uit kleine B-cellen, waaronder marginalezonecellen, lymfoplasmacytoïde cellen en plasmacellen, die een monotypische intracytoplasmatische aankleuring tonen van een van de lichte ketens van immunoglobulinen. Analoog aan de relatie tussen het mucosa-associated lymfoid tissue (MALT)-lymfoom van de maag en een Helicobacter pylori-infectie, kunnen PCMZL geassocieerd zijn met een Borrelia burgdorferiinfectie na tekenbeten. 18 In dergelijke gevallen wordt initiële behandeling met antibiotica geadviseerd. De resultaten zijn echter minder overtuigend dan beschreven bij het MALT-lymfoom van de maag. Bij solitaire of gelokaliseerde huidafwijkingen vormen radiotherapie of excisie de behandeling van eerste keus. Bij enkele verspreid voorkomende laesies kan lage doses radiotherapie (2 x 2 Gy) overwogen worden. Bij uitgebreide huidafwijkingen is chloorambucil een goede optie. 18 Na de initiële behandeling treden bij 50% van de patiënten cutane recidieven op. Extracutane uitbreiding wordt zelden waargenomen, en de 5-jaarsoverleveing is meer dan 95%. 17,19 Primair cutaan follikelcentrumlymfoom PCFCL presenteren zich doorgaans met solitaire of gegroepeerde plaques en tumoren op de romp of op het behaarde hoofd (zie Figuur 2B). Bij ongeveer 15% van de patiënten worden multifocale huidafwijkingen gezien, en bij circa 10% zijn de afwijkingen gelokaliseerd op de benen. Histopathologisch onderzoek toont infiltraten die vooral bestaan uit (middel)grote centrocyten en wisselende aantallen centroblasten. Deze infiltraten kunnen zowel een folliculair (5%), folliculair en diffuus (30%) of een diffuus (65%) groeipatroon vertonen. 19 PCFCL met een (deels) folliculair groeipatroon worden in de WHO-classificatie aangeduid met de term cutaneous follicle center lymphoma. PCFCL met een diffuus groeipatroon worden in de WHO-classificatie geclassificeerd als diffuus grootcellig B-cellymfoom, en om die reden vaak ten onrechte met systemische chemotherapie behandeld. In tegenstelling tot nodale folliculaire lymfomen zijn deze PCFCL niet geassocieerd met de chromosomale t(14;18)-translocatie, en zijn dan ook meestal negatief voor bcl-2. Vooral bij solitaire of gelokaliseerde PCFCL is radiotherapie de behandeling van eerste keus. 20 Patiënten met multifocale huidafwijkingen worden in veel centra met systemische chemotherapie behandeld. Bij patiënten met een beperkt aantal laesies lijkt radiotherapie echter een even effectief en daardoor goed alternatief. 21 Recente studies beschrijven gunstige resultaten van zowel intraveneuze als intralaesionale toediening van rituximab. 22 Vooralsnog vormt deze behandeling geen alternatief voor radiotherapie. Na initiële behandeling krijgt ongeveer 30% van de patiënten een recidief, dat doorgaans opnieuw tot de huid beperkt is, en wederom met radiotherapie behandeld kan worden. 19 Extracutane disseminatie treedt slechts bij 10% van de patiënten op. Ongeacht het histologisch groeipatroon (folliculair, folliculair/diffuus of diffuus) en de uitgebreidheid van de huidafwijkingen hebben PCFCL een zeer goede prognose met een 5-jaarsoverleving van 95%. Deze gunstige prognose geldt niet voor PCFCL met afwijkingen op de benen. 19 Primair cutaan grootcellig B-cellymfoom van het beentype PCLBCL-been is een apart type CBCL, dat zich voornamelijk bij oudere patiënten (>70 jaar) met 1 of meerdere paarsrode tumoren op 1 of beide (onder)benen presenteert (zie Figuur 2C). 23 Bij circa 10% van de patiënten is dit type CBCL elders op de huid gelokaliseerd. Histologisch onderzoek toont een diffuse proliferatie van centroblasten en immunoblasten. In tegenstelling tot PCFCL met een diffuus groeipatroon, tonen deze PCLBCL-been in meer dan 90% van de gevallen sterke expressie van bcl-2, Mum-1 en Fox-P1. 19 Deze lymfomen dienen, net als niet-cutane diffuus grootcellige B-cellymfomen, primair met R-CHOP behandeld te worden. Slechts bij uitzondering, bijvoorbeeld bij n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r. 1-2 0 0 8 9

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Klinisch-pathologische correlatie en multidisciplinaire samenwerking zijn absolute vereisten bij de diagnostiek en behandeling van cutane lymfomen. 2. Bij een patiënt met de diagnose perifeer T-cellymfoom, niet nader omschreven in de huid of perifere lymfklieren dient altijd nauwkeurig dermatologisch onderzoek plaats te vinden, ten einde de diagnose mycosis fungoides uit te sluiten. 3. Primair cutane grootcellige anaplastische lymfomen presenteren zich doorgaans met een solitaire of enkele gelokaliseerde huidafwijkingen. Bij patiënten met gegeneraliseerde huidafwijkingen dient altijd de diagnose lymfomatoïde papulose overwogen te worden. de aanwezigheid van een kleine solitaire tumor, kan radiotherapie overwogen worden. In vergelijking met de 2 eerder genoemde typen CBCL treedt bij deze PCLBCL-been veelvuldig extracutane disseminatie op en hebben ze een ongunstige prognose (5-jaarsoverleving rond 50%). 1,19,23,24 Inactivering van het tumorsuppressorgen CDKN2A als gevolg van deletie of methylatie vormt een belangrijke prognostische parameter, en lijkt geassocieerd te zijn met een ongunstige prognose. 25 Conclusie Cutane lymfomen vormen een heterogene groep van non-hodgkinlymfomen, die vaak een andere behandeling behoeven dan nodale lymfomen. De diagnostiek en classificatie van deze aandoeningen is moeilijk, zowel voor de clinicus als voor de patholoog. Klinisch-pathologische correlatie en multidisciplinaire samenwerking zijn absolute vereisten voor een correcte diagnose en adequate behandeling. Referenties 1. Willemze R, Jaffe E, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105:3768-85. 2. Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S, Varghese A, Hoppe RT. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome: clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch Dermatol 2003;139:857-66. 3. Van Doorn R, Van Haselen CW, Van Voorst Vader PC, Geerts ML, Heule F, De Rie M, et al. Mycosis fungoides: disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch Dermatol 2000;136:504-10. 4. Trautinger F, Knobler R, Willemze R, Peris K, Stadler R, Laroche L, et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/sézary syndrome. Eur J Cancer 2006;42:1014-30. 5. Bunn PA, Hoffman SJ, Norris D, Golitz LE, Aeling JL. Systemic therapy of cutaneous T-cell lymphomas (mycosis fungoides and the Sézary syndrome). Ann Intern Med 1994;121:592-602. 6. Marchi E, Alinari L, Tani M, Stefoni V, Pimpinelli N, Berti E, et al. Gemcitabine as frontline treatment for cutaneous T-cell lymphoma. Phase II study of 32 patients. Cancer 2005;104:2437-41. 7. Molina A, Zain J, Arber DA, Angelopolou M, O Donnell M, Murata-Collins J, et al. Durable clinical, cytogenetic and molecular remissions after allogeneic hematpoietic cell transplantation for refractory Sezary syndrome and mycosis fungoides. J Clin Oncol 2005;25:6163-71. 8. Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg G, Duvic M, Heald P, Laroche L, et al. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol 2002;46:95-106. 9. Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma. Inconsistent data underline the need for randomized studies. Br J Dermatol 2000;142:16-21. 10. Lundin J, Hagberg H, Repp R, Cavallin-Stahl E, Freden S, Juliusson G, et al. Phase II study of alemtuzumab (anti-cd52 monoclonal antibody, CAMPATH-1H) in patients with advanced mycosis fungoides. Blood 2003;101:4267-72. 11. Bekkenk MW, Geelen FA, Van Voorst Vader PC, Heule F, Geerts ML, Van Vloten WA, et al. Primary and secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the longterm follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood 2000;95:3653-61. 12. Liu HL, Hoppe RT, Kohler S, Harvell JD, Reddy S, Kim YH. 10 v o l. 5 n r. 1-2 0 0 8 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: The Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2003;49:1049-58. 13. Vonderheid EC, Sajjadian A, Kadin ME. Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders. J Am Acad Dermatol 1996;34:470-81. 14. Jaffe ES. Pathology and genetics of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. World Health Organization Classification of Tumours. Lyon: IARC Press, 2001. 15. Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, Berti E, Santucci M, Assaf C, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification and prognostic factors. An EORTC Cutaneous Lymphoma Group study of 83 cases. Blood 2007;[epub ahead of print]. 16. Bekkenk MW, Vermeer MH, Jansen PM, Van Marion AM, Canninga-van Dijk MR, Kluin PM, et al. Peripheral T-cell lymphomas unspecified presenting in the skin: analysis of prognostic factors in a group of 82 patients. Blood 2003;102:2213-9. 17. Hoefnagel JJ, Vermeer MH, Jansen PM, Heule F, Van Voorst Vader PC, Sanders C, et al. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: clinical and therapeutic features of 50 patients. Arch Dermatol 2005;141:1139-45. 18. Cerroni L, Zöchling N, Pütz B, Kerl H. Infection by Borrelia burgdorferi and cutaneous B-cell lymphoma. J Cutan Pathol 1997;24:457-61. 19. Senff NJ, Hoefnagel JJ, Jansen PM, Vermeer MH, Van Baarlen J, Blokx WA, et al. Reclassification of 300 primary cutaneous B-cell lymphomas according to the new WHO- EORTC classification for cutaneous lymphomas: comparison with previous classifications (EORTC; WHO) and prognostic factors. J Clin Oncol 2007;25:1581-7. 20. Senff NJ, Hoefnagel JJ, Neelis KJ, Vermeer MH, Noordijk EM, Willemze R. Results of radiotherapy in 153 primary cutaneous B-cell lymphomas classified according to the WHO-EORTC classification. Arch Dermatol 2007;143:1520-6. 21. Bekkenk MW, Vermeer MH, Geerts ML, Noordijk EM, Heule F, Van Voorst Vader PC, et al. Treatment of multifocal primary cutaneous B-cell lymphoma: a clinical follow-up study of 29 patients. J Clin Oncol 1999;17:2471-8. 22. Heinzerling LM, Urbanek M, Funk JO, Peker S, Bleck O, Neuber K, et al. Reduction of tumor burden and stabilization of disease by systemic therapy with anti-cd20 antibody (rituximab) in patients with primary cutaneous B-cell lymphoma. Cancer 2000;89:1835-44. 23. Vermeer MH, Geelen FA, Van Haselen CW, Van Voorst Vader PC, Geerts ML, Van Vloten WA, et al. Primary cutaneous large B-cell lymphomas of the legs. A distinct type of cutaneous B-cell lymphoma with an intermediate prognosis. Dutch Cutaneous Lymphoma Working Group. Arch Dermatol 1996;132:1304-8. 24. Grange F, Bekkenk MW, Wechsler J, Meijer CJ, Cerroni L, Bernengo M, et al. Prognostic factors in primary cutaneous large B-cell lymphomas: a European multicenter study. J Clin Oncol 2001;19:3602-10. 25. Dijkman R, Tencen CP, Jordanova ES, Knijnenburg J, Hoefnagel JJ, Mulder AA, et al. Array-based CGH analysis reveals recurrent chromosomal alterations and prognostic parameters in primary cutaneous large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:296-305. Ontvangen 7 mei 2007, geaccepteerd 6 augustus 2007. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Dhr. prof. dr. R. Willemze, dermatoloog Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Huidziekten (B1-Q93) Postbus 9600 2300 RC Leiden Tel.: 071 526 24 21 E-mailadres: willemze.dermatology@lumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r. 1-2 0 0 8 11