> Retouradres Postbus 2680 3500 GR Utrecht Dannalab B.V. T.a.v. de directie Wethouder Beversstraat 185 7543 BK ENSCHEDE Datum 3 februari 2015 Onderwerp GMP inspectie Geneesmiddelen En Medische Technologie Stadsplateau 1 3521 AZ Utrecht Postbus 2680 3500 GR Utrecht T 088 120 5000 F 088 120 5001 www.igz.nl Inlichtingen bij gmpgdp@igz.nl T Geachte heer, mevrouw, In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport vroeg ik u uiterlijk 26 december 2014 om een schriftelijke reactie als u in paragraaf 1 t/m 14 van het rapport feitelijke onjuistheden aantrof. Daarnaast was er vanwege het resultaat van de inspectie geen sprake van het opvragen van een schriftelijke reactie/plan van aanpak. Ons kenmerk V1003395 2015-1152495/pr8/ Uw kenmerk Uw brief 18-12-2014 Feitelijke onjuistheden De Inspectie heeft voor de afgesproken datum een reactie van u ontvangen. Naar aanleiding hiervan bericht ik u. Met de aangebrachte correcties in het conceptrapport stel ik dit rapport nu als definitief rapport vast. Eindrapport Omdat er wijzigingen als gevolg van feitelijke onjuistheden waren maar paragraaf 16 in het rapport geen nadere invulling behoeft, vindt u bijgevoegd het eindrapport. Bijgevoegd is het GMP certificaat. Wanneer u extra getekende certificaten wilt ontvangen: dient u dit aan te vragen bij Farmatec via www.farmatec.nl moet u rekening houden met een verwerkingstijd van ong. 2½ week en zijn de kosten hiervan 62 per extra verstrekt certificaat die door Farmatec in rekening gebracht worden Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of uw plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met deze brief sluit ik het inspectiebezoek van 17 november 2014 af. In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport van 12 december 2014 is vermeld dat de Inspectie naast het eindrapport ook de afsluitingsbrief van dit inspectiebezoek op F143/01 Pagina 1 van 2
haar site zal zetten. Op die manier zal alle informatie over deze inspectielocatie in het kader van dit inspectietraject via internet beschikbaar zijn. Hoogachtend, Ons kenmerk V1003395 2015-1152495/pr8/ Datum 03-02-2015 Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur F143/01 Pagina 2 van 2
Eind rapport van het GMP inspectiebezoek aan Dannalab B.V. te Enschede, op 17 november 2014 Den Haag, 2015
Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Dannalab B.V. Wethouder Beversstraat 185 7543 BK ENSCHEDE 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 17 november 2014 onaangekondigd aangekondigd 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) 5271 ALAB Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: 22 november 2011 Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Dannalab is actief op het gebied van X-Ray analysemethoden, namelijk X-Ray Powder Diffraction (XRPD) en Small-Angle X-Ray Scattering (SAXS). Beide technieken worden toegepast voor onderzoeks- en ontwikkelingsdoeleinden en XRPD ook ten behoeve van vrijgiftetesten van geneesmiddelen. Het bedrijf is GLP gecertificeerd en heeft tevens een samenwerkingsovereenkomst met, de leverancier van de analyseapparatuur. De voornaamste klant van Dannalab is de Duitse farmaceutische firma. Voor deze firma worden actieve grondstoffen getest evenals tussenproducten en eindproducten (vooral small molecules) inclusief evenals monsters voor stabiliteitsonderzoek. Veranderingen sinds de vorige inspectie: F129/01 Bladzijde 2 van 7
- is aangesteld als back-up QA Manager. - De kelderruimte ( bunker ) is niet meer in gebruik. In plaats daarvan is kantoorruimte 216 gehuurd nabij de laboratoriumruimte 218. Sinds de vorige inspectie zijn geen wijzigingen geweest in de activiteiten van het bedrijf en ook niet in de apparatuur. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Laboratorium, kwaliteitssystemen, analysedocumentatie. Niet geïnspecteerde activiteiten: Activiteiten niet gerelateerd aan vrijgiftetesten voor geneesmiddelen. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: Scientific Director, QC Manager Quality Assurance Manager Back-up QA Manager 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 22 november 2011 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 17 november 2014. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Er waren geen kritische en belangrijke tekortkomingen De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. 11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem De change control procedure inclusief change request form is ingezien en akkoord bevonden. De procedure F129/01 Bladzijde 3 van 7
hoefde nog niet toegepast te worden. Hetzelfde geldt voor de OOS procedure die voorzien is van een beslisboom. Er hebben zich geen deviaties voorgedaan de afgelopen jaren en er is geen aanleiding geweest voor het opstellen van CAPA s. Om de GMP compliance te waarborgen is een checklist in gebruik van de relevante artikels van de GMP richtsnoer inclusief de laatste versie van hoofdstuk 6. 11.2 Personeel Het personeel heeft de online GMP cursus van AstraNova afgerond. 11.3 Gebouwen en apparatuur Dannalab beschikt over twee ruimtes in een bedrijfsverzamelgebouw, namelijk laboratoriumruimte 218 en kantoorruimte 216. Voor nadere informatie over het laboratorium en de analyseapparatuur zie paragraaf 11.6. 11.4 Documentatie De documentatie en monsters voor een analyseproject worden bewaard in plastic bakken. Een voorbeeld is ingezien voor project 215-2 (oktober 2014) voor de API. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. Er zijn diverse logboeken voor apparatuur, analyses en monsters in gebruik waarin de benodigde gegevens worden vastgelegd. 11.5 Productie 11.6 Kwaliteitsbewaking Laboratoriumruimte 218 is bezocht tijdens de inspectie. Na ontvangst van de monsters wordt het studieplan gereed gemaakt en gecontroleerd door QA. Vervolgens worden de monsters voorbereid en de analyses uitgevoerd met het XRPD apparaat. Alle monstergerelateerde activiteiten in het laboratorium worden opgenomen op camera voor controle door QA en latere referentie. De software van het apparaat is voorzien van toegangsbeveiliging en een audit trail waarin alle data en acties worden vastgelegd, namelijk via het programma Audit Trail Manager. Daarbij is het niet mogelijk om bestanden te overschrijven. Aan elk bestand is een zogenaamde checksum gekoppeld, een digitaal nummer dat gegenereerd wordt uit alle bits van het betreffende bestand. Indien de checksum van een bestand verandert vanwege wijzigingen aan het bestand, wordt dit vastgelegd in de audit trail. De voornaamste analyseresultaten zijn identiteit en zuiverheid waarbij de positie van de pieken in de spectra leidend zijn. In spectra van volledig amorfe producten komen daarbij geen pieken voor, indien pieken worden gegenereerd bestaat het betreffende product uit (deels) kristallijn materiaal. Bepaling van de kristallijne vorm in (amorf/kristallijne) mengsels is daarbij meestal de klantvraag. De referentiestandaarden die worden toegepast zijn silica en aluminiumoxide, beiden NIST standaarden. De laatste standaard is bestemd voor kwantitatieve analyses. Het VMP is ingezien en de aanpak van de validatie van testmethoden besproken. De validatie van de testmethoden wordt uitgevoerd als onderdeel van de analyseprojecten. Onderhoud en calibratie van de beide X-Ray apparaten zijn uitbesteed aan de firma. Ieder jaar voert deze firma ook een OQ uit met dezelfde set testen. Onderhoud van de balans is uitbesteed aan. De koelkast en vriezer in het laboratorium zijn niet meer in gebruik voor GMP toepassingen. 11.7 Uitbestede activiteiten F129/01 Bladzijde 4 van 7
Er worden geen analyses uitbesteed aan externe laboratoria. 11.8 Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Dannalab heeft nog geen (formele) klachten ontvangen. Recall is niet van toepassing. 11.9 Zelfinspectie Elk jaar wordt een facility based interne audt gedaan; ieder analyseproject wordt geaudit door QA. 11.10 Distributie en verzending 11.11 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, nummer QM-01.02 v.02, gedateerd 29-5-2013. Ondergetekende beoordeelt deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische F129/01 Bladzijde 5 van 7
Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. 15.3 Overige Er zijn geen overige tekortkomingen geconstateerd. Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande is geconcludeerd dat Dannalab B.V., locatie Wethouder Beversstraat 185 te Enschede wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 6 van 7
Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 7 van 7