Metformine Deze monografie behandelt specifiek de intoxicatie met metformine vanwege de mogelijk gepaard gaande lactaatacidose. Intoxicaties met andere orale antidiabetica zijn gezamenlijk beschreven in de monografie: orale antidiabetica. Algemeen Metformine is een oraal bloedglucoseverlagend middel, behorend tot de biguaniden. Metformine verbetert de insulinegevoeligheid in de lever (onderdrukking van de gluconeogenese) en in de skeletspier (toename van de glucose-absorptie). Daarnaast stimuleert metformine de intracellulaire glycogeensynthese. Metformine is geïndiceerd bij Diabetes mellitus (type 2), vooral bij overgewicht (QI>27). Het wordt gedoseerd als monotherapie of in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen of insuline. Metformine verhoogt de insulineconcentratie niet. Het gebruik van metformine is gecontraïndiceerd bij een kreatinine klaring van <30 ml/min. Er is een mogelijke interactie tussen metformine en het gebruik van jodiumhoudende röntgen contrastmiddelen. De fabrikant adviseert metformine 48 uur vóór onderzoek waarbij röntgen contrast wordt gebruikt te staken en 48 uur na het onderzoek weer te starten. Preparaten Metformine (hydrochloride) (Glucophage ) tablet 500mg, 850 mg, tablet filmomhuld 1000mg. Gereguleerde afgifte (NIET in Nederland): Glucophage XR Extended release, 500, 750 en1000mg) verkrijgbaar. Generiek: tablet 500mg, 850mg, 1000mg, verschillende fabrikanten Combinatiepreparaten: o.a. metformine/glibenclamide (Glucovanc ), metformine/rosiglitazon (Avandamet ), metformine/pioglitazon. Therapeutische dosis Diabetes Mellitus (type 2): Aanvankelijk 500-850mg 2-3x per dag. Max. 1000mg 3 x per dag. Toxische dosis Er is geen eenduidige relatie tussen de metforminespiegel, toxiciteit en mortaliteit (1, 2). Hoge metforminespiegels in aanwezigheid van co-morbiditeit, zoals ernstige nierfunctiestoornis, levercirrose, CVA of sepsis hebben wel een negatief prognostische waarde. Vooral indien gepaard met een lactaatacidose (mortaliteit tot 50%). Antidotum Er is geen specifiek antidotum tegen metformine. Kinetiek Absorptie Metformine wordt na orale toediening onvolledig geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid is 50-60%. De opname is traag (6 uur). Voedsel en hogere doses kunnen de absorptie verlagen en vertragen. Voor preparaten met gereguleerde afgifte en metformine drank (niet in Nederland verkrijgbaar) gelden andere waarden. Tmax De maximale concentratie wordt bij een gewoon preparaat in ca 1-3 uur bereikt, en bij een preparaat met gereguleerde afgifte na 4-8 (gemiddeld 7) uur. Voedsel verlengt de Tmax. Monografie Metformine versie 1 30 september 2007 Pagina 1 van 5
Vd Eiwitbinding Eliminatie Halfwaardetijd Metformine gedraagt zich volgens multicompartiment kinetiek. Afhankelijk van de studie opzet variëren de gevonden verdelings volumina van ca. 60 tot 1950 L Verwaarloosbaar. Metformine lijkt zich te binden aan de erytrocyten. De halfwaarde tijd van metformine in volbloed is namelijk veel hoger dan die in serum/plasma. Metformine wordt via tubulaire secretie bijna volledig onveranderd met de urine uitgescheiden. Deze renale klaring is ca. 450-540 ml/min (ca. 3,5 keer de kreatinineklaring van een gezonde volwassene). De plasma eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ca. 1,5-6,2 uur. De terminale plasma halfwaardetijd bedraagt ca. 24 uur als gevolg van redistrbutie. Bij nierfunctiestoornissen is de halfwaardetijd aanzienlijk verlengd. Bij normale nierfunctie is 90% binnen 24 uur uit het plasma geklaard. Klinisch beeld Acute intoxicatie De meeste acute metformine (mono-) intoxicaties verlopen mild tenzij er sprake is van ernstige nierfunctiestoringen. Klinische symptomen treden pas na enkele uren op. De meeste patiënten klagen over buikpijn en misselijkheid. Andere gemelde symptomen zijn o.a.: braken, trillen, buikkrampen, diarree, bewustzijnsdaling, agitatie, hypotensie, bradycardie, tachycardie, tachypneu, hyperpneu en visusstoornissen. Indien een metformine-intoxicatie gepaard gaat met een (type B) lactaatacidose (voor kenmerken zie overige diagnostiek) is de prognose een stuk slechter. Metformine leidt onder normale condities niet tot hypoglycemie. Indien echter ook andere antidiabetica of insuline zijn toegediend, er sprake is van ernstige leverfunctiestoornissen of excessieve inname van alcohol kan hypoglycemie wel optreden. Chronische intoxicatie Bij normaal therapeutisch gebruik treedt in zeldzame gevallen een levensbedreigende lactaatacidose op. Het risico hierop is zonder co-morbiditeit niet verhoogd (1, 2). Bij met name nierfunctiestoornissen is het risico op lactaatacidose groter. Eerste symptomen van metformine-intoxicatie tijdens therapeutisch gebruik zijn misselijkheid en diarree (zie ook lactaatacidose). Differentiaaldiagnose De ernst van de metformine-intoxicatie hangt af van de serumlactaatconcentratie en de ph. Andere oorzaken van, of risicofactoren op, lactaatacidose zijn o.a. : sepsis, hartfalen, ernstige nierfunctiestoornissen, chronisch longlijden en hoge leeftijd. Vanwege de buikklachten en verhoogd lactaat wordt een metformine intoxicatie vaak gemist en in eerste instantie geduid als darmischemie. Co-morbiditeit Congestief hartfalen, nierfunctiestoornissen, leverfunctiestoornissen, alcoholmisbruik. Monografie Metformine versie 1 30 september 2007 Pagina 2 van 5
Alcohol verlaagt significant het metabolisme van lactaat en van de biguaniden. Andere bloedglucoseverlagende middelen (oa. sulfonylureumderivaten of insuline) kunnen samen resulteren in (ernstige) hypoglykemie. Bloedspiegelbepaling Het bepalen van de metformine-serumconcentratie is bij acute intoxicaties alleen zinvol om de diagnose te bevestigen. Het klinische beeld en de serumlactaatspiegel dienen als leidraad voor het bepalen van de ernst van de intoxicatie en het te volgen beleid. Bij verdenking op chronische intoxicatie door bv Münchhausen (by proxi) of verslechterde nierfunctie kunnen metformine bepalingen ook zinvol zijn. Benodigd voor het bepalen van de metformine concentratie: medium : 0,5 ml serum methode : HPLC bepalingsduur : ca. 120 min. therapeutische waarden : 0.1-4 mg/l toxische waarden : geen absolute relatie tussen concentratie en toxiciteit bekend. Toxische waarden van 45-70 mg/l zijn gerapporteerd Overige diagnostiek Serumlactaatconcentratie, kreatinine, ph, elektrolyten (natrium, kalium, chloride, bicarbonaat), bloedglucose. Bepaal bij een aniongap het lactaat om de lactaatacidose te bevestigen. Lactaatacidose Per definitie bij: serumlactaat > 5mmol/l en ph art < 7,35. Een lactaat (melkzuur)-acidose ontstaat door verhoogde productie of gestoorde klaring van lactaat. Bij type B lactaatacidose vindt lactaatvorming en verandering van het metabolisme plaats in aerobe omstandigheden. Dit in tegenstelling tot type A, waar lactaat wordt gevormd ten gevolge van hypoxie in de weefsels. De lactaatacidose bij acute metformine-intoxicatie (type B) kan na 4-9 uur optreden. Het gebruik van alcohol kan de lactaatacidose versterken. Biguanides leiden tot lactaatverhoging via remming van glucoseproductie, via remming van de mitochondriale functie en via lactaat productie in darm en perifere weefsels. Daardoor heeft het een negatief inotroop effect wat uiteindelijk kan leiden tot een cardiovasculaire collaps. (Hierbij kan lactaatacidose type A ontstaan). Lactaat wordt met de urine uitgescheiden en deels in de lever gemetaboliseerd. Tevens verlagen biguanides de uitscheiding van lactaat via invloed op nier en lever. Klinische symptomen passend bij lactaatacidose zijn: agitatie, verwarring, afwezigheid van cornea reflexen, gefixeerde gedilateerde pupillen, lethargie, hypothermie, insulten en coma. Snelle, diepe ademhaling, pulmonale hypertensie, tachycardie, hypotensie en myocardischemie zijn ook gemeld. Monografie Metformine versie 1 30 september 2007 Pagina 3 van 5
Therapie 1. Ondersteunende maatregelen Bewaken vitale functies. Correctie van: hypoxie, hemodynamische instabiliteit, elektrolyten en dehydratie. Infuusvloeistoffen met lactaat zijn gecontraïndiceerd. Vasopressoren als dopamine en noradrenaline moeten adequaat worden gedoseerd omdat zij bij overdosering gemakkelijk tot verhoogde lactaatproductie in skeletweefsels en darm kunnen leiden. 2. Absorptievermindering Bij acute intoxicaties (TS) is toedienen van actieve kool geïndiceerd. Bij inname van grote hoeveelheden van een preparaat met vertraagde of gereguleerde afgifte moet totale darmlavage worden overwogen, zeker indien er sprake is van co-morbiditeit. 3. Correctie bloedglucose In geval van een verlaagde bloedglucose, meestal bij co-ingestie van andere bloedglucoseverlagende middelen, is glucose 50% geïndiceerd. 4. Eliminatieversnelling Hemodialyse is zinvol ter behandeling van de lactaatacidose. Metfomine wordt ook uitgedialyseerd (tot 170ml/min). Indien de conditie van de patiënt hemodialyse niet toestaat is continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH) te overwegen (klaring tot 50ml/min). Na dialyse bij intoxicatie of accumulatie door een nierfunctiestoornis kan redistributie van metfomine optreden. Bij hoge metfomine spiegels zonder co-morbiditeit is dialyse niet geïndiceerd. 5. Observatie Het ontstaan van een lactaatacidose kan enkele uren duren. Bij een bewezen metformine intoxicatie met geen tot milde symptomen wordt aanbevolen de patiënt tot minimaal 8 uur na inname te observeren. Correctie ph bij lactaatacidose (deels controversieel) Serum ph > 7.1: geen correctie. ph <7.1: Natriumbicarbonaat 8,4% kan worden overwogen; er is echter nooit reductie in mortaliteit aangetoond. Risico s van ph correctie met bicarbonaat zijn: verhoogde CO 2 productie, intracellulaire acidose, verdere depressie van cardiac output, afname van geïoniseerd calcium, afname van arterieel po 2, stijging van lactaat en hoge natrium belasting. Doseringen natriumbicarbonaat: mmol Milligram Opl. 1,4 % Opl.4,2% Opl. 8,4% Start dosis Per kg 1 84 6ml 2ml 1ml Patiënt 70kg 70 5880 420ml 140ml 70ml Vervolgdoses* Variabel tot: 300 25200 1800ml 600ml 300ml (in 4-8 uur) Max./dag 300 25200 1800ml 600ml 300ml Monografie Metformine versie 1 30 september 2007 Pagina 4 van 5
* Toedienen onder frequente monitoring van: ph, bicarbonaat, bloedgas, serum natrium, serum kalium, chloride, kreatinine en hart (ECG). Afhankelijk van bovenstaande waarden, bijwerkingen en klinisch beeld vervolgdosering bepalen. Cave: bloeddrukdaling en vermindering cardiac output. Let op natriumbelasting bij grote volumina natriumbicarbonaat en doorschieten bicarbonaat tot metabole alkalose. Niet bewezen of controversiële therapieën Continu Insuline + thiamine Behandeling met een continu infuus insuline (40IE/24 uur). Insuline bevordert de defosforilering van de enzymen pyruvaatdehydrogenase en glycogeensynthetase. Dit stimuleert mogelijk de glycogeenproductie waardoor de lactaatproductie zou worden geremd. Er is geen informatie over de klinische relevantie en/of meerwaarde bekend. Thiamine (vit. B1) zou mogelijk het pyruvaatmetabolisme verder kunnen bevorderen. Bij een deficiëntie van vitamine B1 wordt pyruvaat omgezet in lactaat. Dosering bij deficiëntie: tot 100mg (bolus of verdeeld) iv of subcutaan. Dosering bij metformine intoxicatie en klinische relevantie: onbekend. Auteurs J.W.F. Uges E.M. Westerman D.J. Touw Literatuur 1. Stades AME et al. Metfomin and lactic acidosis: cause or coincidence A review of case reports. J Int Med 2004; 255:179-187 2. Salpeter S. et al. Risk of fatal and non-fatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes melitus [Cochrane review]. The Cochrane Library. Issue 3. 3. Ellenhorn e.a. Ellenhorn s Medical Toxicology 3nd Ed. 2004, p. 965-968 4. Ellenhorn e.a. Ellenhorn s Medical Toxicology 2nd Ed. 1997; p.1579-1584 5. KNMP. Informatorium Medicamentorum 2006, pagina 377-378. 6. Meulenbelt e.a. Behandeling van acute vergiftigingen 1996, pagina 92-95. 7. Micromedex (sodium bicarbonate). geraadpleegd: 21-08-2007 8. de Pont ACJM et al. Een fatale auto-intoxicatie met metformine. NtvG 2007;151(17):981-984 Bijlagen Geen Revisie Geen. Monografie Metformine versie 1 30 september 2007 Pagina 5 van 5