Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/23294 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Knevel, Rachel Title: Unraveling joint destruction in rheumatoid arthritis Issue Date: 2014-01-30
314 Unraveling joint destruction in RA Nederlandse samenvatting Om beweging mogelijk te maken bestaat ons lichaam uit een groot aantal gewrichten. Elke plek waar twee onafhankelijke botdelen tegen elkaar liggen is een gewricht. Gewrichten maken het mogelijk het lichaam te kunnen bewegen. De meeste gewrichten, zoals in handen en voeten, worden omgeven door een gewrichtskapsel, het synovium. Het synovium produceert een kleine hoeveelheid vocht dat functioneert als smeermiddel van het gewricht. Samen met het kraakbeen, dat zich aan het uiteinde van de botten bevindt, zorgt het synoviale vocht dat gewrichten pijnloos kunnen bewegen. Reumatoïde artritis (RA) is een chronische auto-immuunziekte dat ongeveer 0,5-1% van de bevolking treft. De ziekte wordt gekenmerkt door ontsteking in de kleine hand- en voetgewrichten. Het synovium produceert ontstekingsstoffen, waardoor er teveel vocht in het gewricht komt. Door deze hoeveelheid vocht kunnen de gewrichten niet meer goed bewegen en ervaart de patiënt pijn. De ontsteking bij RA, is een steriele ontsteking. Dit betekent dat er geen indringers zijn zoals bacteriën en Figuur 1 Voorbeeld van de handen van een patiënte met ernstige gewrichtsschade door RA. virussen, waarop het immuunsysteem (= het afweersysteem) zijn agressiviteit richt. Bij RA ziet het immuunsysteem van de patiënt zijn eigen cellen, vooral de gewrichtscellen, als vijandig en valt het lichaam deze cellen aan. We begrijpen veel over wat er tijdens die ontsteking gebeurd, maar we begrijpen nog niet goed wáárom het gebeurd. Daarom wordt RA niet gediagnosticeerd, maar alleen geclássificeerd. Dit betekent dat op basis van een patroon van symptomen geconcludeerd wordt of een patiënt lijdt aan RA. We hebben dus niet één test verrichten waarmee de ziekte kan worden aangetoond. In 1987 zijn de classificatie criteria voor RA opgesteld door de American Society for Rheumatology (ACR). In tabel I staan de verscheidene criteria opgesomd. Indien een patiënt aan 4 van de criteria voldoet heeft deze patiënt waarschijnlijk RA, tenzij een andere diagnose meer waarschijnlijk is natuurlijk.
Nederlandse samenvatting Tabel I ACR 1987 classificatie criteria voor RA. 13 Criterium ( 4 out of 7) 1. Ochtendstijfheid 1 uur 2. Artritis van 3 gewrichten tegelijk (PIP, MCP, pols, elleboog, knie, enkel en MTP) 3. Artritis van de hand gewrichten 6 weken aanwezig 4. Symmetrische artritis 5. Reuma noduli 6. Serum reumafactor (Rf) 7. Radiologische schade PIP=proximale interphalangeale gewricht MCP=metacarpale phalangeale gewricht MTP=metatarsale phalangeale gewricht Een belangrijk kenmerk van RA is dat in de gewrichten schade van de botten ontstaat. Het zachte beschermende kraakbeen gaat kapot waardoor de botten tegen elkaar aan kunnen schuren. Destructie van het harde onderliggende bot leidt tot vergroeiingen van de gewrichten (figuur 1). Door de schade aan het kraakbeen en het bot kan een patiënt ook zonder actieve ontsteking in de gewrichten ernstige gewrichtspijn en bewegingsbeperking ervaren. Hoewel de ontsteking te behandelen is met medicatie, is de botschade onomkeerbaar. Daarom is het belangrijk deze schade te voorkomen. De medicamenteuze behandelopties van RA zijn de laatste jaren flink toegenomen. Om pijn en beperking bij patiënten zoveel mogelijk te voorkomen, wordt RA steeds vroeger behandeld en met hogere dosering medicijnen. De belangrijkste medicijnen zijn de Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs). Als DMARDs onvoldoende effect hebben, kan een biological worden toegevoegd. Al deze medicijnen hebben als primair doel het immuunsysteem te remmen, zodat het vocht in de gewrichten afneemt waardoor de patiënt geen pijn meer heeft en zijn gewrichten weer goed kan bewegen. Het nadeel van het remmen van het immuunsysteem is dat het immuunsysteem minder goed kan werken tegen daadwerkelijke vijandige invallers zoals bacteriën en virussen. Vooral de biologicals, de duurdere en nieuwere medicijnen tegen RA, hebben een hoger risico s op infecties en kunnen daarom alleen gebruikt worden als het infectie risico laag is en andere medicijnen onvoldoende werken.
Unraveling joint destruction in RA 316 Naast het bestrijden van ontsteking, hopen we met de afweerremmende medicatie ook gewrichtsschade te voorkomen. Dit blijkt helaas niet zo simpel. De verscheidenheid tussen patiënten in de mate van gewrichtsschade is groot; patiënten met weinig ontstekingsactiviteit kunnen forse botschade ontwikkelen, terwijl anderen met veel ontstekingsactiviteit weinig schade ervaren en vice versa (figuur 2). Tevens is het de vraag of ontsteking de enige veroorzaker van gewrichtschade is. Aangezien de behandeling voornamelijk gericht is op het bestrijden van de symptomen van RA, lijkt genezing van RA met deze therapie niet mogelijk. Op dit moment zijn er veel studies die testen of het krachtig remmen van het immuunsysteem leidt tot genezing van RA. Figuur 2 In de grafiek staat de cumulatieve Hoewel met deze regimes de ziekte soms ontsteking (x-as) uitgezet tegen de geruime tijd afwezig lijkt te zijn, vlamt hij gewrichtsschade na 5 jaar (y-as). bij de meerderheid van de patiënten na enige tijd weer op. Daarbij zijn er aanwijzingen dat ondanks de afwezigheid van een ontstoken gewricht, de gewrichtsschade toe kan nemen. RA is dus een chronische ziekte. Zolang RA een chronische ongeneeslijke ziekte is, is het van belang dat we de ziekte activiteit met als gevolg de ziekte invaliditeit kunnen beperken. Het vergroten van onze kennis over het fenotype (= de symptomen van een ziekte) van RA kan leiden tot optimalisatie van de behandeling en bestrijding van de symptomen. Het fenotype van RA kan op verschillende manieren beschreven worden: de functionele beperkingen (hoe veel iemand nog kan bewegen en voor zichzelf kan zorgen) de mate van ontstekingen in de gewrichten gewrichtsschade (de afbraak van kraakbeen en bot). Deze drie pijlers beschrijven allen op een eigen manier de ernst van de ziekte. Tegelijk overlappen ze elkaar (figuur 3). In het huidige proefschrift is gekozen voor het bestuderen van radiologische gewrichtsschade als maat voor de ernst van RA vanwege de volgende voordelen:
Nederlandse samenvatting Gewrichtsschade is (deels) een gevolg is van langdurige ontsteking en weerspiegelt dus de totale last van eerdere gewrichtsontstekingen. Gewrichtsschade fluctueert niet over de tijd, wat de bestudering makkelijker maakt. Gewrichtsschade kan heel nauwkeurig gemeten worden In dit proefschrift is de Sharp van der Heijde methode gebruikt om de mate van gewrichtsschade te scoren. Deze methode is uitgebreid getest en wordt wereldwijd veel gebruikt. Het beschrijft zowel het kraakbeen verlies als de botschade in de handen en de voeten (figuur 4).
318 Unraveling joint destruction in RA Figuur 4 Schematische weergave van de Sharp-van der Heijde score. De grijze gebieden betreffen de botten, de gearceerde boxen zijn de locaties waar gewrichtsschade (erosies en gewrichtsspleetvernauwing (narrowing)) worden gescoord. Sharp-van der Heijde score (0-448) Score gewrichtsspleetvernauwing Erosiviteit 0 Normale gewrichtsspleet Geen erosies 1 Locale of milde versmalling Voor elke onafhankelijke erosie 2 Gemiddelde versmalling Voor elke grote erosie 3 Ernstige versmalling Grote erosie over de middenlijn 4 Totale ankylose Substantiële destructie van de bot kop 5 Volledige destructie van de gehele bot nvt kop Totale score 0-168 0-280 Score handen 0-160 0-120 (max. 5 punten/gewricht) Score voeten 0-48 0-120
Nederlandse samenvatting DEEL I METHODOLOGIE VAN HET BESTUREREN VAN GEWRICHTSSCHADE In dit proefschrift zijn verschillende aspecten van gewrichtsschade bij RA onderzocht. Het onderzoek was observationeel van opzet. Dit betekent dat gegevens van patiënten zijn bestudeert zonder dat we als onderzoekers invloed hebben uitgeoefend op de patiënt of diens ziekte, we hebben dus geen experimentele behandeling gegeven. De patiënten werden behandeld volgens de zorgstandaarden van destijds op de polikliniek van de Reumatologie. Het voordeel van observationeel onderzoek is dat de echte patiënten worden onderzocht. Uiteindelijk heeft medisch onderzoek het doel de individuele patiënt te helpen door kennis te verwerven over wat er gebeurt in de patiënt; er is dus geen beter studie object dan de patiënt zelf. Dit betekent echter niet dat het een makkelijke vorm van onderzoek is. Een uitdaging van observationele gegevens is dat de omstandigheden waaronder de gegevens worden bestudeerd niet door ons als onderzoeker beïnvloed kunnen worden. Een patiënt kan bijvoorbeeld niet komen naar afspraken, de medicatie niet innemen, ander ziektes ontwikkelen etc. Verder kunnen patiënten, zonder dat dit geregistreerd staat in de database, gewoontes hebben die hun ziekte zouden kunnen beïnvloeden. Verschillen Figuur 3 Schematische weergave van de relatie tussen de drie pijlers van ziekte ernst in RA. tussen de patiënten kunnen dan een gevolg zijn van factoren die wij niet gemeten hebben. Dit leidt tot mogelijke verstoring en bias. Om deze moeilijkheden te overwinnen is het van belang dat de onderzoeksmethodes die gebruikt worden in staat zijn kleine effecten te detecteren. Om die reden begint dit proefschrift met het verkennen en ontwikkelen van de methodologie om gewrichtsschade studeren (deel I). In hoofdstuk 2 wordt het belang van het uitvoeren van herhaalde metingen behandeld. In onze studie naar gewrichtschade hebben wij elk jaar een radiologische foto van de handen en voeten gemaakt. De botschade op de foto s worden gescoord waardoor de ontwikkeling van schade over de tijd bestudeerd kan worden. Om factoren te ontdekken die invloed hebben op schade, onderzoeken we of de schade ontwikkeling over tijd verschilt tussen patiënten met de aan- en afwezigheid van een gekozen factor. In hoofdstuk 3 wordt verder ingegaan op de statische analyse van de herhaalde metingen over de tijd. In dit hoofdstuk worden de problemen en de mogelijke oplossingen
320 Unraveling joint destruction in RA van de verworven data besproken. Door een verscheidenheid aan redenen is het moeilijk om op elk afgesproken tijdstip van alle patiënten data te krijgen. Als alleen de data van patiënten met volledige follow-up gebruikt zouden worden levert dit een aantal problemen op: allereerst zou heel veel onvolledig patiënten data worden weggegooid wat zonde is van de informatie en van de inspanningen. Een belangrijker probleem is dat er een ziekte gerelateerde oorzaak kan zijn waardoor bijvoorbeeld patiënten met veel gewrichtsschade vaker een afspraak missen. Als we deze patiënten uitsluiten van het onderzoek, zou dit kunnen leiden tot incorrecte resultaten. Ter verduidelijking: stel dat oudere RA patiënten meer gewrichtsschade hebben dan jongere patiënten. Als de oudere patiënten door deze schade niet naar de polikliniek (kunnen) komen, zouden ze uitgesloten worden van het onderzoek. De oude patiënten die overblijven hebben waarschijnlijk minder schade dan de uitgesloten oudere patiënten. Als dan het verschil tussen oude en jonge RA patiënten wordt bestudeerd, zal er geen verschil in gewrichtsschade worden gevonden tussen jonge en oude patiënten. Dit is duidelijk niet de bedoeling. Het analyseren van patiënten met incomplete gegevens vraagt wel om speciale statische methodes. In dit proefschrift is gekozen voor een herhaalde metingen analyse waarbij de waardes van missende metingen worden geschat door het model. Bias door patiënten selectie wordt hiermee voorkomen, de gevoeligheid van de methode is heel hoog doordat veel patiënten geïncludeerd worden en doordat alle metingen op de verschillende tijdstippen kunnen worden meegenomen in de analyse. Als laatste wordt de onzekerheid van de missende metingen meegewogen in het model waardoor vals verkeerde resultaten zoveel mogelijk worden voorkomen. Om een verband tussen een factor en de ontwikkeling van gewrichtsschade voldoende aannemelijk te maken, hebben we veel analyses herhaald in andere datasets. De basis van het huidige observationeel onderzoek is het verzamelen van gegeven van een geselecteerde groep mensen of patiënten. De hoop is dat deze groep patiënten een goede representatie is van de totale groep. Het is echter mogelijk dat door toeval de geselecteerde groep niet volledig representatief is voor de totale patiënten groep. Dit resulteert dan in foutpositieve of foutnegatieve bevindingen. Een goede manier om dit te testen is door de analyses te herhalen in een andere patiënten groep. Als de resultaten daar hetzelfde zijn, is het waarschijnlijker dat het een associatie is die voor de gehele patiënten groep geldt. In de meerdere hoofdstukken van dit proefschrift zijn de resultaten van de basis dataset herhaald in andere datasets. Veel van deze datasets waren oude cohorten waarbij een deel van handen en voeten foto s retrospectief waren verzameld. Als basis voor de gewrichtsschade scores, hebben we foto s van beide handen en voeten nodig. Doordat dit niet standaard bij iedereen werd gemaakt, konden sommige patiënten data niet gebruikt
Nederlandse samenvatting worden in het onderzoek. Zoals al eerder besproken zou dit zonde zijn van al het verzamelde materiaal. Daarom is in hoofdstuk 4 bekeken of het mogelijk is om alleen een foto van de handen of de voeten of alleen van links of rechts te maken. Dit bleek helaas niet helemaal juist. Schade aan handen en voeten ontwikkelen zich vaak niet synchroon, waardoor data gemist kunnen worden. DEEL II DE RELATIE TUSSEN GEWRICHTSSCHADE EN GENETISCHE VARIATIE Nu de basis van het onderzoek in deel I van het proefschrift besproken is, gaan de volgende delen over het testen van de mogelijke risico factoren. Allereerst wordt in hoofdstuk 5 beschreven welke kennis al aanwezig was en hoeveel we kunnen voorspellen van de schade die later ontstaat. Dit is de uitgangssituatie van ons onderzoek geweest. De combinatie van de in hoofdstuk 5 beschreven factoren verklaarde ongeveer 36 % van de variantie in de gewrichtsschade. Een groot percentage bleef dus onverklaard. Blijkbaar waren nog veel factoren onbekend. Een belangrijk, weinig bestudeerde factor, was de bijdrage van genen aan gewrichtsschade. In het tweede deel van dit proefschrift is de associatie tussen genetische variaties met snelheid van gewrichtsschade bestudeerd. Het idee dat genetica een rol speelt in gewrichtsschade in RA komt voort uit de observatie dat het ontwikkelen van RA deels erfelijke is, als ook uit een recente tweelingen studie. Eeneiige tweelingen hebben meer overeenkomst in de mate van gewrichtsschade dan twee-eiige tweelingen. Op basis van de unieke gewrichtsschade data uit IJsland kon in hoofdstuk 6 de genetische overeenkomst tussen patiënten gekoppeld worden aan de overeenkomst in gewrichtsschade. De bijdrage van erfelijkheid aan gewrichtsschade werd geschat op 45%-58 %. Dit leverde de basis voor de verdere studies naar de associatie tussen genetica en gewrichtsschade. Afgelopen decennia heeft het onderzoek naar genetica grote variaties gekend. De basis van het genetische onderzoek in dit proefschrift is de bestudering van de single-nucleotide polymorfisme, ofwel SNP. Ons DNA bestaat uit lange rijen nucleotides. Samen vormen zij de verschillende genen, die gelegen zijn op de chromosomen. Het grootste deel van het DNA van mensen is identiek. De verschillen in het DNA veroorzaken deels de verschillen in ons uiterlijk, de respons op ziekte en het risico op ziekte. Een SNP is een relatief frequent (>1%) voorkomende genetische variatie. Op dit moment zijn er meer dan 500.000 SNPs bekend. In het huidige proefschrift zijn twee manieren gebruikt om een associatie tussen een SNP en gewrichtschade te testen: de kandidaat gen analyse en de genoom wijde analyse. A) kandidaat gen analyse
322 Unraveling joint destruction in RA SNPs worden geselecteerd op basis van de waarschijnlijkheid dat zij relevant zijn voor gewrichtsschade. a. Allereerst zijn SNPs getest die al in andere cohorten al eerder waren test i. PTPN22 (hoofdstuk 7) ii. Traf1-C5 (hoofdstuk 8) b. Vervolgens zijn enkele genen geselecteerd die op basis van de bekende werking mogelijk geassocieerd zijn met gewrichtschade i. IL2RA (hoofdstuk 9) Een factor betrokken bij ontstekingsprocessen. Eerder studies toonden aan dat IL2RA een rol speelt bij diabetes mellitus type 1 en bij Multiple sclerose. In dit proefschrift wordt aangetoond dat IL2RA ook een rol speelt in de gewrichtschade in RA. ii. OPG, RANK, RANKL, Traf6 (hoofdstuk 10) De OPG, RANK, RANKL, Traf6 pathway reguleert de opbouw en afbraak van botten. Het is aannemelijk dat naast de ontsteking ook de kwaliteit van het bot en de capaciteit van het bot om zich te herstellen een rol speelt. Van deze genen hebben we één SNP gevonden in OPG die een rol lijkt te spelen. iii. IL15 (hoofdstuk 11) IL15 is net als IL2RA een stofje dat betrokken is bij ontsteking. In dit proefschrift is getest of ook het gen IL15 een rol speelt in gewrichtsschade. Er bleek een duidelijk verband te bestaan. iv. Granzyme-B (hoofdstuk 12) Granzyme-B speelt een rol in de celafbraak van kraakbeen. Als het enzym verhoogd aanwezig is in het bloed, hebben patiënten meer schade aan de gewrichten. In hoofdstuk 12 wordt de associatie tussen SNPs op het gen Granzyme-B en gewrichtsschade beschreven. B) genoom wijde analyse (GWA) Uiteindelijk is gekozen voor een meer scannende methode van genetische analyse, de GWAs. Met deze methode worden alle SNPs in één keer geanalyseerd. Hierdoor worden dus zeer veel testen in één keer gedaan. Het voordeel van deze methode is dat het grondig is en dat onvermeende associaties gevonden kunnen worden. Het nadeel is dat de kans op foutpositieve associaties toeneemt. Dit betekent dat ten onrechte wordt gedacht dat er een associatie tussen een SNP en gewrichtsschade bestaat.
Nederlandse samenvatting Daarom is met deze methode replicatie van de bevindingen in andere datasets doorslaggevend. a. In hoofdstuk 13 staan de resultaten van de eerste GWAs naar gewrichtsschade beschreven. Het SPAG16 gen bleek geassocieerd met gewrichtschade in RA. Tot dusver was alleen bekend dat dit gen een rol speelt in de beweeglijkheid van spermacellen. Dit maakt deze ontdekking erg spannend. Vervolg onderzoeken zullen moeten aantonen hoe groot de rol van SPAG16 is en hoe het precies werkt. Ons onderzoek doet vast een voorzetje: patiënten met een bepaalde genetische variant in SPAG16 ontwikkelen minder gewrichtsschade. Deze genetische variant blijft geassocieerd te zijn met lagere metalloproteinase (MMP-3) niveau in het bloed. MMP3 breekt bot en kraakbeen af en wordt geproduceerd door cellen uit het gewrichtskapsel. DEEL III DE RELATIE TUSSEN GEWRICHTSSCHADE EN SEROLOGICAL FACTOREN Voordat een genetische variant een effect kan hebben op de uitkomst van een ziekte, zoals gewrichtschade, volgt er een uitgebreid mechanisme. Iedere cel selecteert welke genen tot expressie komen, met andere woorden, welke genen door de cel gebruikt worden. Van de genen die tot expressie komen worden zogenaamde printjes gemaakt, het RNA. Deze printjes zijn de blauwdruk voor uiteindelijk de eiwitten. De eiwitten komen aan de buitenkant van een cel te zitten of circuleren in de bloedbaan en gaan een interactie aan met andere cellen en eiwitten. Een grote verscheidenheid van factoren kan invloed hebben op de genexpressie en de eiwit opbouw. Dit kan komen door genetische variatie, zoals besproken in deel II van dit proefschrift, of door omgevingsfactoren zoals infecties met bacteriën, bepaalde voedingsmiddelen of leefgewoontes (zoals roken), of blootstelling aan factoren tijdens het verblijf in de baarmoeder etc. Doordat allerlei externe factoren invloed hebben op eiwitten, kan het effect van een genetische variant versterkt of afgezwakt worden. Hierdoor kan het moeilijk zijn om de associatie tussen een genetische variant aan de ene kant en gewrichtsschade aan de andere kant (met daar tussenin dus al die invloeden van buitenaf, of zelfs van andere genen) te vinden. Op dit zelfde fysiologische pad, liggen de serologische factoren. Zij zitten, schematisch gezien, dichter op de uiteindelijke uitkomst gewrichtsschade. Een belangrijke serologische factor in RA is de aanwezigheid van ACPA. ACPA zijn antilichamen (dus een soort afweercellen) tegen eiwitten dit een bepaalde chemische verandering hebben doorgemaakt, citrullinatie. Het blijkt dat ongeveer 60% van de patiënten met RA antilichamen hebben tegen gecitrullineerde eiwitten, deze eiwitten worden dus als vijandig beschouwd. In de gezonde populatie komt ACPA bijna niet voor. Blijkbaar is ACPA een bijzonder interessante factor in RA te zijn, mogelijk ligt hier de
324 Unraveling joint destruction in RA sleutel in de oplossing van de vraag hoe RA ontstaat. Ander onderzoek, niet onderdeel van dit proefschrift, beschrijft dat RA patiënten met ACPAs meer gewrichtsschade ontwikkelen dan ACPA negatieve patiënten. Hoewel ACPA een grote rol lijkt te spelen, komt dit slechts in een kleine meerderheid van de RA patiënten voor. Het is daarom goed mogelijk dat andere autoantilichamen een rol spelen in RA. In hoofdstuk 14 wordt beschreven hoe gecarbamyleerde antilichamen (anti-carp) een rol zouden kunnen spelen in RA. In dit geval betreft het antilichamen tegen eiwitten die een ander chemische proces hebben ondergaan dan citrullinatie, ditmaal zijn de eiwitten gecabamyliseerd (zie hoofdstuk 14 voor meer uitleg). 45 % van de RA patiënten bleken anti-carp positief te zijn, terwijl dit onder gezonde mensen bijna niet voorkwam. Verder bleek dat anti-carp positieve patiënten met gewrichtsschade ontwikkelden dan anti-carp negatieve patiënten. Dit is een totaal nieuwe ontdekking in het veld van RA. Verder onderzoek naar het belang van deze ontdekking is op dit moment in volle gang. Gewrichtsschade wordt over het algemeen opgevat als het cumulatieve resultaat van ontsteking. Inderdaad blijkt de locatie van gewrichtsontsteking geassocieerd met de ontwikkeling van gewrichtsschade op dezelfde plek. Toch zijn e rook studies die hebben aangetoond dat de hoeveelheid ontsteking niet volledig de mate van de totale gewrichtsschade bepaalt. De relatie tussen gewrichtsschade en ontsteking is dus ingewikkelder dan een simpele lokale vernietiging van het bot als direct gevolg van ontstekingsstoffen. Dit werd al in de inleiding gesuggereerd door de waarneming dat patiënten met een vergelijkbare hoeveelheid ontsteking verschillende mate van gewrichtsschade ontwikkelen en vice versa (figuur 2). In hoofdstuk 15 wordt daarom de relatie tussen ontsteking en gewrichtsschade verder uitgewerkt. De belangrijkste observatie van deze studie was dat de variatie van gewrichtsschade over vijf jaar slechts in bescheiden mate verklaard wordt door een ontsteking ( 15-19 % ). In de laatste hoofdstukken van deel III wordt de relatie tussen twee serologische factoren en gewrichtsschade beschreven: urinezuur (hoofdstuk 16) en pyridinoline (hoofdstuk 17). Urinezuur is geassocieerd met een hoger risico op cardiovasculaire ziekte door verhoogde productie van ontstekingstoffen. Mogelijk vergroten deze ontstekingsstoffen ook de gewrichtsschade in RA. Uit ons onderzoek bleek geen associatie tussen urinezuur niveau in bloed en gewrichtsschade. Pyrodinoline, een collageen verbinding in kraakbeen en bot, is verhoogd RA patiënten en geassocieerd met een ernstigere ziekte. Pyridinoline zou daarom een goede marker voor de voorspelling van gewrichtsschade kunnen zijn. Hoewel een relatie is gevonden in hoofdstuk 17, was de grote van dit effect vrij gering.
Nederlandse samenvatting Tabel II ACR/EULAR 2010 classificatie criteria voor RA Criterium (6 van de 10 punten) Punten GEWRICHTS BETROKKENHEID (0-5) (zwelling of pijn) 1 medium-groot gewricht 0 2-10 medium-groot gewricht 1 1-3 kleine gewrichten 2 4-10 kleine gewrichten 3 >10 gewrichten (minimal 1 klein gewricht) 5 SEROLOGIE (0-3) RF en ACPA BLN 0 RF of ACPA > BLN 3x 2 RF of ACPA > 3x BLN 3 Normaal CRP en normaal BSE 0 Abnormaal CRP of abnormaal BSE 1 DUUR VAN SYMPTOMEN (0-1) <6 weken 0 6 weken 1 BLN=bovenste limiet van normaal DEEL IV GEWRICHTSSCHADE IN DE KLINISCHE PRAKTIJK Een belangrijk aspect van het onderzoek naar gewrichtsschade is preventie. Afgelopen decennium is aanzienlijke vooruitgang geboekt in de behandel opties voor RA patiënten. Door de resultaten van klinische onderzoeken te combineren hebben we geleerd dat een snelle aanpassing van medicatie wanneer de ontsteking niet voldoende onderdrukt is, cruciaal is bij de behandeling van RA (hoofdstuk 18).Bovendien blijkt uit ander onderzoek dat vroeg starten met medicatie van groot belang is om gewrichtsschade op de lange termijn te voorkomen. Patiënten met een behandelvertraging van meer dan 12 weken ontwikkelden meer gewrichtsschade dan vroeg behandelde patiënten.
326 Unraveling joint destruction in RA Omdat deze vroege aanvang van de behandeling zo belangrijk is, moet een patiënt met beginnende RA zo snel mogelijk herkend worden. De classificatie criteria van RA bleken niet gevoelig genoeg om RA vroeg te herkennen. Daarom is in 2010 een taskforce opgericht van reumatologische deskundigen van de ACR en van de EULAR (European. League against Rheumatism). Gezamelijk, aan de hand van grote datasets, hebben zij een nieuwe, gevoeligere, set aan classificatie criteria voor RA geformuleerd: de ACR/EULAR 2010 criteria (tabel II). In tegenstelling tot de criteria set uit 1987, was erosiviteit, ofwel botschade, uitgesloten van de nieuwe RA criteria, omdat dit als een lange termijn uitkomst van RA werd beschouwd. Omdat RA niet de enige ziekte is die bot erosies veroorzaakt, was de vraag welke hoeveelheid erosies dusdanig specifiek is voor RA dat RA herkend kon worden op basis van alleen de erosies. Een nieuwe EULAR taskforce werd opgericht om deze vraag te beantwoorden. Aan de hand van uitgebreide data analyse concludeerde de werkgroep dat de aanwezigheid van vier erosieve gewrichten specifiek genoeg is om patiënten te classificeren met RA (hoofdstuk 19). Op het moment dat het onderzoek van dit proefschrift werd gestart, was het doel om het begrip van de pathologie van gewrichtsschade in RA te vergroten. In dit proefschrift worden een aantal belangrijke observaties beschreven: de associatie van gewrichtsschade met genetische factoren - OPG, GZMB, IL15, IL2RA en SPAG16, en serologische factoren - anti-carp en pyrodinoline. Daarnaast hebben we beschreven dat de hoeveelheid ontsteking slechts in bescheiden de variatie van gewrichtsschade verklaart. Voor het totale begrip van gewrichtsschade en uiteindelijke de basale pathologie in RA zal nog veel onderzoek moeten worden verricht. Hopelijk heeft dit proefschrift een bijdrage kunnen leveren aan dit proces.