Immunologische aspecten van hiv-infectie Hiv en aids, de multidisciplinaire aanpak ITG Antwerpen woensdag 21 november 2012 Patrick Lacor Interne geneeskunde-infectiologie Aids-referentiecentrum UZ Brussel
hiv veroorzaakt... hiv-infectie hiv dringt in het lichaam binnen hiv zoekt gastheercellen op hiv vermenigvuldigt zich (replicatie) hiv-ziekte het afweersysteem van het lichaam reageert tegen hiv het afweersysteem verzwakt (=deficiënt) opportunisten slaan toe
hiv-ziekte is een kwestie van balans stimulatie van het afweersysteem verzwakking van het afweersysteem
verzwakking van het afweersysteem immuundeficiëntie hiv infecteert T4-lymfocyten destructie van T4-lymfocyten afname van aantal meetbare T4-lymfocyten in het bloed * T4-lymfocyten coördinatie afweersysteem *vooraleer hun aantal afneemt, is hun werking reeds verstoord!
stimulatie van het afweersysteem immuunstimulatie klassieke afweerreactie tegen hiv aanmaak van antilichamen neutraliserend bewijs van infectie= hiv-seropositivietit uitzenden van T8-lymfocyten =cytotoxische T8- cellen elimineren geïnfecteerde gastheercellen remmen de vermenigvuldiging van hiv orchestratie via cytokines
afweerreactie= samenwerking T4/T8-cellen en cytokines IL-2 T8 IL-12 T4 APC IL-2= interleukine-2 IL-12= interleukine-12 antigeenpresenterende cel APC=
goed werkende T4-cellen goed werkende T8-cellen goede afremming van de hiv-replicatie geen opportunistische ziekte
hiv-ziekte is een kwestie van balans let op! stimulatie van het afweersysteem T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12 hiv verzwakking van het afweersysteem T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen vroege fase late fase
clinical, virological and immunological course of infection CD4 cell count RNA in plasma Infection Virus in blood Symptoms Death Time 0 >1000 cells/mm 3 CD4 CELL COUNT <200 cells/mm 3 seroconversion asymptomatic phase symptomatic phase 12 Years
HAART highly active antiretroviral treatment een combinatie van geneesmiddelen zij blokkeren de replicatie van hiv
het effect van HAART op de balans hiv HAART stimulatie van het afweersysteem T4-cellen T8-cellen IL-2 IL-12 verzwakking van het afweersysteem T4-cellen IL-2 IL-12 T8-cellen
HAART remt de replicatie van hiv er is minder hiv het afweersysteem werkt efficiënter dus er is minder immuundeficiëntie dus een evenwichtige balans? maar: er is minder immuunstimulatie minder hiv-aanbod aan de T4-cellen dus minder waakzaamheid der T4-cellen dus minder mobilisatie van T8 killer cells dus minder afweer tegen hiv!
HAART
HAART is een tweesnijdend zwaard! HAART remt de afweer tegen hiv HAART is complex HAART kan toxisch zijn HAART remt hiv
non-progression of hiv-infection intrinsieke eigenschappen van het virus zelf hiv-1 versus hiv-2 genetische eigenschappen van de host HLA-B57 HLA-B27 de functionaliteit van de T8/T4-cellen broad and polyfunctional lytic capacity de werking van de natural killer cells de graad van immuunactivatie geactiveerde T4-cellen= target van hiv uitputting van T-cellen door chronische activatie
the art of HAART hit hard and hit early! HAART forever? HAART, not hurt! HAART...... immune based therapy?
het hiv-aanbod verhogen(1) HAART tijdelijk stopzetten structured treatment interruption (STI) anecdotische gevallen van spontane en langdurige controle van hiv-replicatie bij patiënten die HAART kregen tijdens de acute fase van de hiv-infectie quid clinical benefit op lange termijn? geen gelijkaardig effect bij patiënten die HAART kregen in de chronische fase van de hiv-infectie niet meer aanbevolen
het hiv-aanbod verhogen(2) externe toevoer van hiv-eiwitten = vaccin alléén eiwitten vnl antilichaamrespons hiv-eiwitten in vectoren /dendritische cellen geïnactiveerd hiv levend virus mét hiv-eiwitten méér T8-celrespons?
Long-term virus suppression antiretroviral chemotherapy new drugs intensification? early therapy? enhancing anti-hiv adaptive immune responses cytokines vaccination gene therapy idea= modify HSC to make immune cells resistant to infection with hiv CCR5-targeted therapy using zinc-finger nuclease fusion proteins Perez EE et al. Nat Biotechnol 2008; 26: 808-816 Holt N et al. Nat Biotechnol 2010; 28: 839-849 Lalezari J et al. CROI 2011, abstract 46 Tebas P et al. CROI 2011, abstract 165 Scerra S et al. Journal des Anti-Infectieux 2011; 13: 184-190
Kitchen SG et al. Virology 2011; 411: 260-272
Proof of concept? the Berlin patient 40 years old male, AML FAB M4 Hiv-1-infection on HAART since 4 years AML in CR after induction/consolidation chemotherapy -relapse at 7 m Allo SCT (HLA-identical donor screened for CCR5 32 homozygosity) relapse AML at d391 re-induction chemotherapy + TBI AML in CR at 20 m undetectable VL without HAART Hütter G et al. N Engl J Med 2009; 360: 692-698 Allers K et al. Blood 2011; 117: 2791-2799
een scenario voor de toekomst? geen behandeling 80 farmaca 90 immunotherapie 00 controle ad vitam?