Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Disphar International B.. te Hengelo, op 13 januari 2015 Utrecht, 2015
Documentnummer: 1003282 2015-1172117 eindrapport Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Disphar International B.. Winkelskamp 6 7255 PZ Hengelo 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop) Opslag Afleveren Uitvoeren Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: 13-01-2015 onaangekondigd aangekondigd 4. Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing G4105 en F 4106 Farmatec-BMC/JZ- Registratie API importeur/distributeur 6. Datum vorige inspectie: 21 maart 2012 Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: 7. Introductie: Disphar International B.. (Disphar) is gespecialiseerd in het ontwikkelen van registratiedossiers voor met name generieke producten in Europa. De registratiedossiers worden vervolgens verhandeld en de producten worden door de handelspartners van Disphar op de markt gebracht. Disphar geeft productieopdrachten aan loonfabrikanten, maar geeft in principe zelf geen producten vrij voor de markt. Er worden geneesmiddelen vrijgegeven voor gebruik in klinische proeven. F138/01 Bladzijde 2 van 11
Documentnummer: 1003282 2015-1172117 eindrapport Disphar heeft in Nederland twee hoofdvestigingen; één in Baarn (voornamelijk registratie en ontwikkeling) en één in Hengelo (Gld.), waar zich het magazijn bevindt en waar de QA/QC afdeling is gevestigd. Distributie vindt derhalve vanuit Hengelo plaats. Disphar maakt deel uit van de Nordic Pharma Group. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: De General Manager is sinds begin 2014 niet langer voor Disphar werkzaam en inmiddels vervangen door. De Qualified Person en QA Director is sinds augustus 2014 niet meer werkzaam voor Disphar en is per 1 januari 2015 vervangen. In de tussenliggende periode heeft de functie tijdelijk waargenomen. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Anders: Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: Bedrijfspresentatie Disphar International Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP) Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Kwaliteitsbeheer 9 Uitbestede activiteiten 11.1 11.8 2 11.2 3 11.3 4 11.4 5 11.5 6 11.6 Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking X 10 11.9 11 11.9 12 11.9 13 11.9 14 11.10 Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties F138/01 Bladzijde 3 van 11
Documentnummer: 1003282 2015-1172117 eindrapport 7 11.7 Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten 15 11.11 ervoer 8 11.7 Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, General Manager, Director QA/QC, Qualified Person, De heer H. Temmink, Officer QA/QC, Officer QA/QC, Officer QA/QC 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 21 maart 2012 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 21 maart 2012. Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Er waren destijds geen kritische of belangrijke tekortkomingen De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. 11.1 Kwaliteitsbeheer Het kwaliteitssysteem voor Disphar is een lokaal systeem en is sinds de vorige inspectie niet significant gewijzigd. Er wordt overwogen om alle Nordic dochters aan te sluiten op een corporate systeem. Er is geen management review over 2014 beschikbaar waarin de belangrijkste kwaliteit registraties zijn geëvalueerd en waarin voorstellen voor verbeteringen zijn geformuleerd. Een SOP hiervoor ontbreekt. Een SOP voor de inventarisatie en bepaling van de belangrijkste risico s is niet aanwezig. Er is ook geen risicoinventarisatie uitgevoerd. Product Quality Review is ingezien voor Naproxen Losan 250 en 500 mg. Geen opmerkingen. Product Quality Review is ingezien voor Tolbutamide Aenova, 500 mg. Geen opmerkingen. Product Quality Review is ingezien voor Ramipril Teva 1,25 mg capsules. Geen opmerkingen. 11.2 Personeel Er is een systeem voor het volgen en registreren van opleiding (SOP DIS-QA-SOP-016). De magazijnmedewerkers hebben via internet de GDP opleiding van over de nieuwe richtsnoer F138/01 Bladzijde 4 van 11
Documentnummer: 1003282 2015-1172117 eindrapport gevolgd. De QP heeft de afgelopen jaren GMP en GDP training gevolgd. Er is geen taakomschrijving voor de Responsible person aanwezig, met de taken en verantwoordelijkheden die in de nieuwe Richtsnoer zijn genoemd. 11.3 Bedrijfsruimten en uitrusting Het magazijn is via een pasjessysteem gecontroleerd toegankelijk. Het magazijn maakt een nette en schone indruk. Medewerkers maken het geregeld schoon waarbij conform SOP de werkzaamheden die vallen onder grote reinigingen worden geregistreerd. De dagelijkse werkzaamheden zoals vegen worden niet genoteerd. Het betreffende logboek is ingezien en akkoord bevonden. De temperatuur wordt continu op 4 plaatsen gemeten. De posities van de logger zijn door een temperatuur mapping bevestigd. Gedurende een jaar (2011/2012) is op 12 verschillende plaatsen en hoogtes de temperatuur en de luchtvochtigheid gemeten. De resultaten en conclusies zijn vastgelegd in een rapport. Geconcludeerd is dat ook de temperatuur binnen de specificatie (15-25 0 C) is gebleven en dat het systeem voor verwarmen en koelen voldoet. Op werkdagen wordt handmatig gecheckt of de loggers een alarm hebben gegeven via een rood lampje dat opflikkert bij temperatuur overschrijdingen. Deze controle wordt in een logboek geregistreerd. Alarmen worden aan QA gemeld. Loggers worden ieder jaar gekalibreerd. Certificaten hiervoor zijn aanwezig. De temperatuurregistratie van de zomer van 2013 is ingezien en akkoord bevonden. Ongediertebestrijding is uitbesteed aan. Een logboek is aanwezig. 11.4 Documentatie Alle documentatie die is ingezien is helder opgesteld en up to date. Batch Productie documentatie is gezien voor: Mesalazine 500 mg tabletten, batch QF830A; geen opmerkingen Fluconazol 50 mg capsules, batch 0590213; geen opmerkingen 11.5 Productie 11.6. Kwaliteitsbewaking Het overzicht van de deviaties over de eerste 6 maanden van 2014 en de evaluatie daarvan is ingezien en akkoord bevonden. Er zijn 71 externe afwijkingen en er is 1 interne afwijking geregistreerd. De meeste deviaties zijn gevonden bij de review van batch records. Een veel voorkomende deviatie heeft betrekking op een lagere opbrengst dan de vooraf opgestelde specificaties. Het overzicht van de deviaties over 2013 en de evaluatie daarvan was niet beschikbaar. 11.7 Activiteiten GDP Binnenkomende zendingen geneesmiddelen worden gecontroleerd (o.a. op beschadigingen en de aanwezigheid van temperatuurregistraties) en de bevindingen worden vastgelegd. Blijkens het protocol van zending 38506 is er een beschadiging geconstateerd. Deze afwijkende bevinding is niet als deviatie opgenomen. 11.8 Uitbestede activiteiten Het tripartite Technical Agreement tussen Disphar, en (dd 19 aug 2013) is gezien en akkoord. F138/01 Bladzijde 5 van 11
Documentnummer: 1003282 2015-1172117 eindrapport De procedures voor kwalificatie van leveranciers (DIS-QA-SOP-024) en contractpartners (DIS-QA- SOP-031) zijn gezien en akkoord. Het auditschema 2014 is gezien en er is geconstateerd dat er kleine achterstanden zijn opgetreden. De loonfabrikant is niet conform Disphar procedures gekwalificeerd. Auditrapporten zijn ingezien voor de leverancier van minocycline HCl, dd 5 jun 2014, akkoord, en de productie van naproxen, dd 22 juni 2012, akkoord. 11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Klachten worden geregistreerd, behandeld en 2 x per jaar geëvalueerd. Het overzicht en de evaluatie van klachten over 2013 is ingezien. Klachten worden ingedeeld in critical, major en minor. Er zijn 2 major en 60 minor klachten ontvangen. De klachten zijn geëvalueerd per product en per loonfabrikant. Een veelvoorkomende klacht betrof de verkleuring van Ranitidine bruistabletten. Het systeem maakt een goede indruk. oor retourgoederen zijn geen dossiers aanwezig omdat volgens het bedrijf in de praktijk geen retourgoederen worden ontvangen. Er zijn sinds de vorige inspectie geen recall s geweest. Een procedure waarin de rol van het bedrijf bij eventuele terugroepingen van geneesmiddelen is beschreven, ontbreekt. 11.10 Zelfinspectie Gedurende 2014 zijn niet alle geplande zelfinspecties uitgevoerd en voor 2015 is nog geen nieuw programma opgesteld. an de wel uitgevoerde zelfinspecties (Pharmacovigilantie, 10 juni 2014 en Logistics & Supply 30 juni 2014) zijn de rapporten gezien en akkoord. 11.11 ervoer oor het vervoer dat door Disphar wordt georganiseerd wordt gebruik gemaakt van 1 vervoerder die zich gespecialiseerd heeft in het vervoer van geneesmiddelen. De ondertekende overeenkomst is uit 2009 en niet gebaseerd op de GDP Richtsnoer van 2013. Ook staan er te weinig kwaliteitsafspraken in het contract. Recent is een audit bij de vervoerder gedaan. Het rapport en de follow-up zijn akkoord. Temperatuur mapping van de vrachtwagens is niet aan de orde geweest. Het vervoer van geneesmiddelen vindt voor een belangrijk deel temperatuur gecontroleerd plaats, waarbij er in principe een logger wordt meegestuurd. Als er geen temperatuur profiel via een logger is gegenereerd, is er een temperatuur uitdraai van de vrachtwagen beschikbaar. De temperatuur profielen worden gecontroleerd en afgetekend. Er zijn afspraken gemaakt met de loonfabrikanten over de positie van de logger. an een aantal geneesmiddelen, zendingen binnen Europa, zijn de temperatuur profielen beoordeeld. Het betreft zending 38156 (Gemfibrozil), 38197 (Catalent), 38222 (Naproxen) en 38346 (Mesalazine). De temperatuur is tijdens de transporten binnen specificatie gebleven. Bij een aantal zendingen van geneesmiddelen van een loonfabrikant buiten Europa zijn temperatuur overschrijdingen geweest. Deze zendingen zijn niet volledig temperatuur gecontroleerd vervoerd. Deze zendingen zijn geaccepteerd op basis van beperkte stabiliteitsgegevens en een analyse van de belangrijkste parameters. Het analyseresultaat is 3 tot 5% hoger, hetgeen mogelijk is veroorzaakt door problemen met de onderzoeksmethode. oor de acceptatie waren derhalve onvoldoende argumenten aanwezig. 11.12 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, nummer, gedateerd. Ondergetekenden beoordelen deze F138/01 Bladzijde 6 van 11
Documentnummer: 1003282 2015-1172117 eindrapport SMF als voldoende/onvoldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning. 12.4 Monstername door inspecteur 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke Er is een belangrijke tekortkoming geconstateerd. 15.1.1 Bij een aantal zendingen van een geneesmiddel dat buiten Europa is geproduceerd zijn temperatuuroverschrijdingen tijdens het transport opgetreden. De zendingen zijn gedeeltelijk temperatuur gecontroleerd getransporteerd. De zendingen zijn vrijgegeven terwijl er onvoldoende bewijs is dat er geen negatieve impact is op het product. (EU GDP 9.1 en 9.2) 15.3 Overige Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd. 15.3.1 Er is geen management review aanwezig en geen SOP waarin de werkwijze is beschreven. (EU GMP 1.6; EU GDP 1.4) 15.3.2 Een risicoinventarisatie en een daar bij behorende SOP ontbreken. (EU GMP 1.12; EU GDP 1.5) 15.3.3 De taken en verantwoordelijkheden van de RP zijn niet vastgelegd. (EU GDP 2.2) F138/01 Bladzijde 7 van 11
Documentnummer: 1003282 2015-1172117 eindrapport 15.3.4 15.3.5 15.3.6 15.3.7 15.3.8 15.3.9 15.3.10 Een geconstateerde beschadiging bij de ontvangst van geneesmiddelen is niet als deviatie opgenomen. (EU GDP 5.4) Een overzicht en een evaluatie van deviaties over 2013 zijn niet beschikbaar. (EU GMP 1.8;EU GDP 1.2) Een procedure waarin de rol van het bedrijf bij een recall is beschreven ontbreekt. (EU GMP 8.10 ; EU GDP 6.5) Het contract met de vervoerder is niet gebaseerd op de GDP Richtsnoer van 2013 en bevat te weinig GDP afspraken.(eu GMP 7.1; EU GDP 9.2) Een Site Master File ontbreekt (EU GMP deel 3) De loonfabrikant is niet conform Disphar procedures gekwalificeerd. (EU GMP Hdst 5) Gedurende 2014 zijn niet alle geplande zelfinspecties uitgevoerd.(eu GMP hfst. 9; EU GP hfst 8) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het Plan van Aanpak is op 1 april 2015 ontvangen en door de inspecteurs als adequaat beoordeeld. Er zijn geen resterende vragen en/of opmerkingen. Aanbevelingen voor verdere acties: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Disphar International B.., Winkelskamp 6 te Hengelo wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. GDP voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. F138/01 Bladzijde 8 van 11
Documentnummer: 1003282 2015-1172117 eindrapport olgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 13 januari 2015 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 9 van 11
Documentnummer: 1003282 2015-1172117 eindrapport Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 10 van 11
Documentnummer: 1003282 2015-1172117 eindrapport Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 11 van 11