DE NIEUWE ANTISTOLLINGSMIDDELEN IN DE CARDIOLOGISCHE PRAKTIJK Martin Jan Schalij Hartcentrum Leiden Leids Universitair Medisch Centrum CONFLICT OF INTEREST STATEMENT Geen persoonlijke belangen. De afdeling cardiologie van het LUMC ontvangt unrestricted research en fellowship ondersteuning van: Boston Scientific Medtronic Biotronik St-Jude Medical GE De afdeling Cardiologie is betrokken bij meerdere door de industrie geïnitieerde research projecten. BIJDRAGE PRESENTATIE Deze presentatie is tot stand gekomen in samenwerking met: Dr. Menno Huisman, afdeling Trombose- Hemostase, Leids Universitair Medisch Centrum. Spreker: voorzitter Leidraad begeleide introductie NOACs, Orde Medisch Specialisten. NOAC s zijn effectief en wij kunnen verwachten dat binnen 5 jaar: 10% 20% 40% 60% >80% van de patiënten met boezemfibrilleren die in aanmerking komen voor antistollingstherapie een NOAC gebruiken. Groot deel Atriumfibrilleren patienten krijgt geen antistollingstherapie nu! NOAC s zijn weliswaar effectief maar er worden meer ernstige bloedige CVA s gezien onder NOAC gebruik en aangezien een antidotum ontbreekt moeten zij alleen worden voorgeschreven aan patiënten die niet goed instelbaar zijn op een VKA JA NEE De introductie van NOAC s is nodeloos vertraagd door politieke discussies: Wat moet er met de Trombosediensten gebeuren? Wat gebeurt er met de salarissen van dokters als de NOAC s op grote schaal worden voorgeschreven? (gezien de kosten van de NOAC s) EENS ONEENS 1
De Trombosediensten moeten een centrale rol spelen bij de zorg voor patiënten die NOAC's gebruiken (gelijk aan de rol die zij hebben bij de zorg voor patiënten die een VKA gebruiken EENS ONEENS Het meest voorkomende adverse event in the RE-LY studie was: Dabigatran Warfarine Dyspepsie 11.3% 5.8% p< 0.001 Tractus digestivus bloeding 1.3% 0.9% Boezemfibrilleren 5.5% 5.8% Moeheid 6.6% 6.2% Intracranialbleeding: Dabigatran 0.3%/yr Warfarin0.74%/yr Medication discontinued at 2 yrs: Dabigatran 21% Warfarin 17% P<0.001 DE RE-LY STUDIE NEJM 2009 In this noninferiority trial, we randomly assigned 18,113 patients who had atrial fibrillation and a risk of stroke to receive, in a blinded fashion, fixed doses of dabigatran 110 mg or 150 mg twice daily or, in an unblinded fashion, adjusted-dose warfarin. The median duration of the follow-up period was 2.0 years. The primary outcome was stroke or systemic embolism. In patients with atrial fibrillation, dabigatran given at a dose of 110 mg was associated with rates of stroke and systemic embolism that were similar to those associated with warfarin, as well as lower rates of major hemorrhage. Dabigatran administered at a dose of 150 mg, as compared with warfarin, was associated with lower rates of stroke and systemic embolism but similar rates of major hemorrhage. (ClinicalTrials.gov number, NCT00262600.) NIEUWS RONDOM DE RE-LY STUDIE Het aantal beroertes bij mensen met hartritmestoornissen kan fors omlaag. Dat blijkt uit een internationaal onderzoek waaraan ook dertig Nederlandse ziekenhuizen hebben meegedaan. Het antistollingsmiddel dabigatran vermindert de kans op een beroerte bij mensen met hartritmestoornissen met ruim eenderde. De resultaten zijn gepubliceerd in het toonaangevende New England Journal of Medicine. Cardioloog Marco Alings heeft in Nederland het onderzoek geleid. NOS journaal augustus 2009 Dabigatran is even effectief of effectiever en geeft significant minder CVA s en een gelijk aantal ernstige bloedingen DABIGATRAN GEBRUIK NA DE RE-LY NA DE RE-LY STUDIE Patiënten vragen frequent om de nieuwe medicijnen Table 1. Number of dabigatran users in the Netherlands between 2008 and 2011 Drug 2008 2009 2010 2011 Dabigatran 29 1,026 1,048 2,056 Informatie in publiekstijdschriften of op websites Als gevolg ontbreken vergoeding: industrie onderneemt initiatieven om vergoeding voor individuele patiënten te regelen. Tot eind 2012 geen betrouwbaar introductie protocol!! LAREB.nl 2
NA DE RE-LY STUDIE VWS 15 mei 2012 Gezondheidsraad Nieuwe antistollingsmiddelen: een gedoseerde introductie=> voorstel: nieuwe studies noodzakelijk. Niet zonder meer de resultaten van de gerandomiseerde studies overnemen. Telegraaf maandag 23 juli 2012; Pleidooi cardiologen voor snel vergoeden nieuwe medicijnen Getreuzel kost levens hartpatiënten Medisch Contact 12 oktober 2012 Twijfels over nieuwe antistolling TRACTUS DIGESTIVUS BLOEDINGEN Studies on treatment of venous thrombosis or acute coronary syndrome have shown that patients treated with noac have an increased risk of GIB, compared with those who receive standard care. Better reporting of GIB events in future trials could allow stratification of patients for therapy with gastroprotectiveagents. De effectiviteit is bovendien gelijk aan de oude therapie maar het nadeel is dat er nog geen goed getest antidotum beschikbaar is om de werking van het middel snel te stoppen, bijvoorbeeld bij een ernstige bloeding, aldus Holster. Zij ontdekte dat het risico op maag-darm bloedingen bij de NOAC 50% hoger is vergeleken met de standaardtherapie. Het risico is met name hoger in de groep patiënten die behandeld werd voor een trombosebeen/longembolie of een (dreigend) hartinfarct Gastroenterology 2013: New oral anticoagulants increase risk for gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET KETENZORG VOOR PATIENTEN DIE ANTISTOLLING MOETEN GEBRUIKEN IS ONVOLDOENDE Er is gesignaleerd dat de keten zorg onvoldoende is geborgd Dat veel complicaties in ziekenhuizen worden veroorzaakt door onjuist gebruik van antistollingsmiddelen Dat de resultaten in subgroepen (bijvoorbeeld kwetsbare ouderen) zeer slecht zijn IGZ wil verbetering! VERVOLG ACTIES Orde Medisch Specialisten 9 november 2012 Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen Centrale rol apotheker Er komen regionale expertise centra Er moet een regionaal protocol komen Voor wat betreft de NOAC s: volstrekt onvoldoende kennis bij zorgverleners SEH arts: deze patiënt gebruikt een nieuw antibioticum Geen protocollen ed. in het geval van noodsituaties VWS 13 december2012 Landelijke Standaard KetenzorgAntistolling voor de eerste- en tweedelijnszorg LSKA: centrale rol voor trombosediensten. http://www.knmp.nl/downloads/samenwerken-kennis-delen/ketenzorg/leidraadnoac.pdf ANTISTOLLINGSTHERAPIE IN NEDERLAND >350.000 patiënten in Nederland op vitamine K antagonisten (VKA) ter preventie van eerste of recidief trombo-embolische complicaties > 95 % onder controle bij de Trombosedienst Indicaties: Atriumfibrillatie (55-60% van alle patienten op VKA) Myocard infarct Hartklep prothese Veneuze trombose-longembolie Gedilateerde cardiomyopathie Overige indicaties Richtlijn gebruik NOACs 17 3
VOOR- EN NADELEN VAN VKA Bekend geneesmiddel (> 60 jaar): werking en bijwerking Bij goede therapietrouw en dosering zeer effectief Individueel doseren nodig Veel interacties Angst bij artsen voor bloedingen vooral bij oudere patiënten => gevolg tot 50% krijgen geen VKA Weerstand bij patiënten die de gang naar trombosediensten als beperkend zien Relatief veel patiënten regelmatig buiten de therapeutische bandbreedte WAARAAN MOET EEN MODERN ANTITROMBOTICUM VOLDOEN? Snelle werking Eenvoudig doseren Geen labcontrole nodig Geen interactie met andere medicatie of voedsel Effectief Veilig Goedkoop Time in TherapeuticRange (TTR): RELY trial (n=>18000) TTR 44-77%! STOLLINGSCASCADE EN AANGRIJPINGSPUNTEN Intrinsic (contact) Extrinsic (tissue factor) Antithrombin Indirect FXa inhibitors KENMERKEN NOACS Heparin/LMWH X Xa Inactivated Xa Warfarin* Direct Xa inhibitors Antithrombin Heparin cofactor II Prothrombin Thrombin (IIa) Inactivated thrombin Fibrinogen Fibrin Dabigatran etexilate *In addition, the following Vitamin K-dependant factors are affected by warfarin: Factor VII, Factor IX, Protein C, Protein S BELANGRIJKSTE STUDIE RESULTATEN Dabigatran 150 mg 2dd effectiever bij preventie ischemisch herseninfarct dan VKA Dabigatran 110 mg 2dd en rivaroxaban 20 mg 1dd even effectief als VKA Alle NOACs veroorzaken minder intracraniële bloedingen dan VKA, onverlet de TTR (time in therapeutic range) Dabigatran 150 mg 2dd en rivaroxaban geven meer gastro-intestinale bloedingen dan VKA Dabigatran: mogelijk meer myocardinfarcten dan VKA (of VKA beschermt beter tegen AMI dan Dabigatran) AM J MED. 2010 DOES WARFARIN FOR STROKE THROMBOPROPHYLAXIS PROTECT AGAINST MI IN ATRIAL FIBRILLATION PATIENTS? LIP GY, LANE DA. The overall annual event rate for those receiving warfarin was 0.98% compared with 1.32% for those receiving comparators. Warfarin was associated with a significant reduction in myocardial infarction (relative risk 0.77; 95% confidence interval (CI), 0.63-0.95), an effect largely driven by the RE-LY trial. Warfarin might provide a protective effect against myocardial infarction compared with nonwarfarin anticoagulants or "anticoagulation equivalents" in patients with atrial fibrillation who are prescribed anticoagulation for stroke thromboprophylaxis. 4
REGISTRATIE ORALE ANTITROMBOTICA Dabigatran, rivaroxaban en apixaban worden vergoed voor de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren Dabigatran, rivaroxaban en apixaban worden vergoed voor tromboseprofylaxe bij orthopedische ingrepen (heup-knievervanging) Rivaroxaban is geregistreerd voor behandeling acute veneuze tromboembolie nog geen vergoeding in NL INDICATIES CARDIOLOGIE (1) Het indicatiegebied voor de NOACs is de preventie van tromboembolische complicaties bij patiënten met non-valvulair AF De noodzaak voor antistolling bij patiënten met AF dient te worden ingeschat met de CHA 2 DS 2 -VASc score en afgewogen tegen het bloedingsrisico Bij een CHA 2 DS 2 -VASc score van 1 wordt orale antistollingstherapie geadviseerd met vitamine-k-antagonisten (fenprocoumon of acenocoumarol), een directe trombineremmer (dabigatran) of met een factor-xa-remmer (rivaroxaban) INDICATIES CARDIOLOGIE (LEIDRAAD) HET GEBRUIK VAN NOACS IS MINDER RAADZAAM BIJ: Bij een CHA 2 DS 2 -VASc score van 1 kan worden overwogen om orale antistollingstherapie voor te schrijven; hierbij kan een keuze worden gemaakt uit een VKA of NOAC. De behandelaar kan besluiten om bij deze patiënten geen antistollingstherapie te geven Er is geen directe medische noodzaak om patiënten die goed zijn ingesteld op VKA actief om te zetten naar NOAC therapie. De afweging hierbij is dat het verschil in het optreden van herseninfarcten (bij hoge dosis dabigatran 150 mg 2dd) t.o.v. VKA wegvalt, indien de patiënt in het merendeel van de tijd goed is ingesteld. Een bloedingscomplicatie onder VKA-gebruik; Verhoogd bloedingsrisico (HASBLED score) Lage therapietrouw Nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) Bij wie de zorgketen rondom verantwoord medicijngebruik niet sluitend is Patiënten die minder dan 2 weken voor de start van een NOAC een intracraniële bloeding hebben doorgemaakt. Kwetsbare ouderen, zoals omschreven in het VMS-programma, bij wie therapietrouw moeilijk te realiseren is DABIGATRAN BIJ ATRIUMFIBRILLEREN Preventie van CVA en SE bij volwassenen met non-valvulair AF, met één of meer van de volgende risicofactoren: CVA, TIA of SE in de anamnese LVEF < 40% Symptomatisch hartfalen, NYHA klasse 2 75 jaar en ouder 65 jaar en ouder in combinatie met diabetes mellitus, coronair vaatlijden of hypertensie NB niet geven bij nierinsufficiëntie (klaring < 30 ml/min) DOSEERADVIES: VERLAAGDE DOSIS 220 mg dabigatran per dag, ingenomen als één capsule van 110 mg tweemaal daags bij de volgende patiënten: Patiënten van 80 jaar of ouder De verlaagde dosering kan overwogen worden bij: Patiënten van 75 tot 80 jaar met laag trombo-embolisch risico en hoog bloedingsrisico Bij patiënten met gastritis, oesofagitis of oesofagale reflux Voor patiënten met een matig verminderde nierfunctie (CrCl 30-50 ml/min) met een hoog bloedingsrisico 29 30 5
INTERACTIES: P-GLYCOPROTEÏNE Gelijktijdige toediening van P-gp-remmers kan leiden tot verhoogde plasmaspiegels van dabigatran Systemisch ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en tacrolimus zijn gecontraindiceerd Amiodarone, kinidine, verapamil en claritromycine: niet aanbevolen DOSERING EN INTERACTIES MET RIVAROXABAN Voor atriumfibrilleren 1 dd 20 mg Bij nierinsufficientie (CrCl 30-49 ml/min) 1 dd 15 mg Bij nierinsufficientie (CrCl < 30 ml/min): geen rivaroxaban geven Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 en 2J2 dus niet gebruiken bij antimycotica (bijvoorbeeld ketoconazol) en HIV protease-remmers 31 DOSERING EN INTERACTIES MET APIXABAN Voor atriumfibrilleren 2 dd 5 mg Bij nierinsufficientie (CrCl 30-49 ml/min) of oudere patient (> 80 jaar) 2 dd 2.5 mg Bij nierinsufficientie (CrCl < 30 ml/min): geen apixaban geven Apixaban wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 en 2J2; dus niet gebruiken bij antimycotica (bijvoorbeeld ketoconazol) en HIV protease-remmers WAT TE DOEN BIJ EERSTE RECEPT VOOR NOACS? 1. Bepaal de CHADS score Indien 2 of meer: indicatie NOAC of VKA Indien 1: mogelijk indicatie NOAC of VKA 2. Nagaan of er contra-indicaties zijn: Nierfunctie: bepaal EGFR, moet boven 30 ml/min zijn 3. Medicatie: dabigatran: verapamil, amiodarone, ketoconazol, kinidine, ciclosporine, tacrolimus rivaroxaban/apixaban: Ketoconazol, HIV protease-remmers CHA2DS2VASC SCORE BELEID BIJ ERNSTIGE BLOEDINGEN Stop DOAC (T1/2 is kort bij normale nierfunctie) Lokale therapie, chirurgische interventie Chirurgische hemostase Erytrocytentransfusie Trombocytentransfusie indien trombocyten < 60 of combinatie gebruik dabigatran met ASA of clopidogrel Is er een specifiek antidotum beschikbaar? Neen 6
BELEID BIJ LEVENSBEDREIGENDE BLOEDINGEN Protrombine-complex concentraat (Cofact) Recombinant factor VIIa (Novoseven) Geactiveerd protrombine complex concentraat (Factor Eight Inhibitor Bypassing agent, FEIBA) BELEID BIJ LEVENSBEDREIGENDE BLOEDINGEN Protrombine-complex concentraat (Cofact) Recombinant factor VIIa (Novoseven) Geactiveerd protrombine complex concentraat (Factor Eight Inhibitor Bypassing agent, FEIBA) Effect in dierexperimenteel onderzoek, vrijwilligers Geen gedocumenteerde ervaring bij patiënten NIEUWS OVER BLOEDINGEN SCHULMAN ASH ATLANTA 8 DEC 2012 Analyse bloedingen uit RCT s in AF en VTE met dabigatran tegenover warfarine in 26.000 patiënten 627 ernstige bloedingen met dabigatran tegenover 407 onder warfarine (meer patiënten hadden dabigatran) 30 dagen mortaliteit HR 0.55 (95 % CI 0.36-0.85) dabigatran tegenover warfarine Minder operaties om bloeding te stoppen voor dabigatran Geen verschil in neurologische functie bij hersenbloedingen (minder hersenbloedingen onder dabigatran) RE-ALIGN study: vroegtijdig gestopt in verband met meer complicaties in dabigatran groep. Table 1. Patients in the RE-ALIGN study with thromboembolic and/or bleeding events, as of December 10, 2012 a (includes patients who received Pradaxa or Warfarin). FDA website Pradaxa (n=160)* Warfarin (n=89)* Death 1 (0.6%) 2 (2.2%) Stroke 8 (5.0%) 0 (0%) Systemic embolism event (SEE) 0 0 Transient ischemic attack (TIA) 2 (1.3%) 2 (2.2%) Valve thrombosis (VT) 4 (2.5%) 0 Myocardial infarction (MI) 3 (1.9%) 0 Composite of events: Death/stroke/SEE/TIA/VT/MI 16 (10.0%) 4 (4.5%) Major bleeding 6 (3.8%) 1 (1.1%) Major bleeding in pericardial location 5 (3.1%) 0 Any bleeding 36 (22.5%) 12 (13.5%) Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. NEJM 2013 EDOXABAN VERSUS WARFARIN IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION Edoxaban: direct oral factor Xa inhibitor 60 of 30 mg per dag Halvering dosis bij: GFR 30-50 ml/min Gebruik van Quinidine/verapamil (P-glycoproteine inhibitors) Gebruik van Dronedarone 21.105 patienten (mediaan 72 jaar (64-78 jaar) TTR: 68.4% Both regimens of edoxaban were noninferior to warfarin with respect to the prevention of stroke or systemic embolism and were associated with significantly lower rates of bleedingand death from cardiovascular causes. LEIDRAAD EN LSKA: 1 PROTOCOL Leidraad en LSKA: op sommige punten tegenstrijdig Nu werkgroep op verzoek VWS om de LSKA uit te breiden met NOAC adviezen Centrale rol voorschrijver en apotheker Geen rol voor trombosedienst Er moeten regionale expertise centra komen: niet alleen voor VKA of NOAC patienten maar ook voor grote groep patienten die dual antiplatelet therapie gebruiken (ascal en plavix) of soms triple therapie! (met name post PCI patienten: rond de 30.000 per jaar die gedurende jaar dual AP therapie gebruiken). NEJM 2013 7
CONCLUSIES DOAC s zullen waarschijnlijk op grotere schaal worden voorgeschreven Voor de start van DOAC therapie: is er een lokaal/regionaal protocol voor beleid bij interventies, bloedingen en ingrepen? Voorschrijven DOAC moet door medisch specialist gebeuren en voor als nog niet door huisartsen Melden van bijwerkingen moet rechtstreeks vanuit EPD kunnen gebeuren Ketenzorg voor patienten die antistolling of antiplaatjes therapie gebruiken moet beter! DABIGATRAN: WAARDEN HEMOCLOT EN APTT Hemoclot (verdunde trombinetijd) Gemiddelde (ng/ml) 25e -75e percentiel (ng/ml) Piek (2 uur na inname) 175 (117 275) Dal (12 uur na inname) 91 (61 143) APTT: normale APTT sluit relevant antistollend effect van dabigatran uit APTT: bij therapeutische dosering 2x verlengd LABTESTEN BIJ RIVAROXABAN/APIXABAN PTT niet geschikt voor therapeutische spiegels Normale PTT sluit relevant antistollend effect van rivaroxaban/apixaban uit Speciale anti-xa testen in ontwikkeling ANTIDOTA van Rijn ACC 2011: Fab fragment ter neutralisatie dabigatran (diermodel) Antidotum: anti anti Xa in ontwikkeling: katalytisch inactieve FXa: in vivo correctie van FXa remmer geinduceerde antistolling met correctie PTT-INR EERENBERG CIRCULATION 2011;124:1573-1579 Correctie van PTT-INR door Cofact (4 stollingsfactorenconcentraat) bij vrijwilligers Eenmalige dosering Cofact Alleen correctie van stollingstesten Vrijwilligers, geen patiënten Geen bloedingstijden gemeten Geen correctie van APTT verlenging door dabigatran 8