1. Naam van het geneesmiddel Heparine 500 IE = 1 ml, 50 ml 2. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke flacon van 50 ml bevat 25000 IE heparine (als natriumzout). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. Farmaceutische vorm Steriele injectievloeistof. 4. Klinische gegevens 4.1 Therapeutische indicaties Diepe veneuze trombose en/of longembolie; Acuut coronair syndroom met ST-elevatie (STE-ACS), waaronder acuut myocardinfarct met ST-elevatie (STEMI) bij patiënten die thrombolytica krijgen; de ESC-richtlijn STEMI noemt hier ook STEMI bij patiënten die PCI ondergaan of die geen andere vorm van reperfusietherapie krijgen; Profylaxe van trombose bij extracorporale circulatie, zoals tijdens hemodialyse, hemofiltratie of openhartchirurgie; Diffuse intravasale stolling; Veneuze trombo-embolie bij kinderen (NKFK); Acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie (non-ste-acs); de ESC-richtlijn non-stemi noemt hier non- STEMI bij patiënten die niet behandeld kunnen worden met fondaparinux of enoxaparine; Profylaxe van arteriële trombo-embolie bij percutane coronaire interventie (CBO VTE); Als toevoeging aan infusievloeistoffen ter voorkoming van tromboflebitis; Voor het openhouden van een intraveneuze toegangspoort. 4.2 Dosering en wijze van toediening Intraveneuze toediening op geleide van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), waarbij verlenging tot 1.5-2.5 x de controletijd wenselijk is. Diepe veneuze trombose en/of longembolie: Intraveneus, intraveneus als infusie: volwassenen 5000 IE als injectie, gevolgd door continue infusie 20.000-40.000 IE per 24 uur; kinderen 50 IE/kg lich.gewicht als injectie, gevolgd door continue infusie 100 IE/kg lich.gewicht per 4 uur of 20.000 IE/m 2 lich.oppervlak per 24 uur; volgens het NKFK kinderen vanaf 1 jaar 50-75 IE/kg lich.gewicht als injectie in 10 min, max. 5000 IE, gevolgd door continue infusie 18-20 IE/kg 1 / 6
lich.gewicht per uur; kinderen 0 tot 12 maanden 50-75 IE/kg lich.gewicht als injectie in 10 min, max. 5000 IE, gevolgd door continue infusie 28 IE/kg lich.gewicht per uur; Volgens de CBO-richtlijn VTE volwassenen 5000 IE als injectie, of 3500 IE bij lich.gewicht lager dan 50 kg of 7500 IE bij lich.gewicht hoger dan 100 kg, gevolgd door continue infusie op geleide van de heparineconcentratie, streefwaarde 0,3-0,7 IE/ml antifactor-xa-activiteit; kinderen oplaaddosis 75 IE/kg lich.gewicht in 10 min, max. 5000 IE, gevolgd door continue infusie van 28 IE/kg lich.gewicht per uur bij kinderen tot 1 jaar en 20 IE/kg lich.gewicht per uur bij kinderen 1 jaar en ouder, streefwaarde 0,3-0,7 IE/ml antifactor-xa-activiteit; Acuut coronair syndroom met ST-elevatie: Intraveneus, intraveneus als infusie: volwassenen aanvankelijk 5000 IE als injectie, gevolgd door 1000 IE per uur intraveneus als infusie, tegelijk met een thrombolyticum gedurende 24 uur of langer, waarbij wordt ingesteld op 1,5 tot 2,0-voudige APTT-waarden; Bij STEMI volgens de ESC-richtlijn STEMI bij patiënten die thrombolytica krijgen of die geen andere vorm van reperfusietherapie krijgen volwassenen injectie 60 IE/kg lich.gewicht, max. 4000 IE, gevolgd door continue infusie van 12 IE/kg lich.gewicht per uur, max. 1000 IE per uur, gedurende 24-48 uur; Bij STEMI volgens de ESC-richtlijn STEMI bij patiënten die PCI ondergaan volwassenen 70-100 IE/kg lich.gewicht, of 50-60 IE/kg lich.gewicht bij combinatie met een GPIIb/IIIa-receptorantagonist; Bij STE-ACS volgens de CBO-richtlijn VTE volwassenen 5000 IE als injectie, gevolgd door 1000 IE per uur als infusie bij lich.gewicht 80 kg en hoger, of 800 IE per uur als infusie bij lich.gewicht lager dan 80 kg, gedurende 48 uur. Acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie: Intraveneus, intraveneus als infusie: volwassenen volgens de CBO-richtlijn VTE individueel, streefwaarde 1.5x verlenging van de uitgangswaarde van de APTT; volgens de ESC-richtlijn non-stemi volwassenen individueel, streefwaarde APTT 50-70 sec. Profylaxe van arteriële trombo-embolie bij percutane coronaire interventie: Intraveneus, intraveneus als infusie: volwassenen volgens de CBO-richtlijn VTE 100 IE/kg lich.gewicht, of 60 IE/kg lich.gewicht bij combinatie met een GPIIb/IIIa-receptorantagonist; na een geslaagde PCI wordt heparine gestaakt. Extracorporale circulatie: Intraveneus, intraveneus als infusie: Bij dialyse: volwassenen begindosis 1250-3750 IE (afhankelijk van lich.gewicht), gevolgd door 1200 IE per uur; Bij openhartchirurgie: volwassenen 300 IE/kg lich.gewicht bij operaties korter dan 2 uur, 450 IE/kg lich.gewicht bij langer durende operaties. 2 / 6
Diffuse intravasale stolling: Intraveneus, intraveneus als infusie: volwassenen 10.000-20.000 IE per 24 uur of 7-15 IE/kg lich.gewicht per uur.] Als toevoeging aan infusievloeistof: Intraveneus als infusie: 1000 IE/l. Verminderde nierfunctie Bij verminderde nierfunctie is aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid, heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) type II, ernstige actieve bloeding (postoperatief, traumatisch, gastro-intestinaal, urogenitaal, intraoculair), subarachnoïdale of intracraniale bloeding, recente hersen-, ruggenmerg- of ophthalmologische chirurgie, recente grote operatie, continue drainage van maag en dunne darm (heparine), ernstige hemorragische diathese, hemofilie, bloedbeeldafwijking, ulcera in het maagdarmkanaal, maligne of ongecontroleerde ernstige hypertensie, ernstige leverfunctiestoornis, bacteriële endocarditis, graad III-IV hypertensieve retinopathie en proliferatieve exsudatieve diabetische retinopathie, lumbale punctie, regionale of spinale anesthesie (vooral bij therapeutisch gebruik), dreigende miskraam, hypermenorroe, en CVA, behalve als er systemische embolieën zijn. Voorzichtigheid is geboden bij ulcera in het maagdarmkanaal in de anamnese, vanwege een verhoogd risico op maagdarmbloedingen. 4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Voorzichtigheid is geboden wanneer heparine wordt toegediend aan patiënten met een verhoogd risico op bloedingcomplicaties, hoge bloeddruk en nier- of leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is eveneens geboden vóór of tijdens een chirurgische ingreep. Extra voorzichtigheid is geboden tijdens operaties aan prostaat, lever of galwegen. Heparine bindt met een specifiek pentasaccharidedeel aan antitrombine en versterkt daarmee de neutralisering van geactiveerde stollingsfactoren, met name van de geactiveerde factoren IIa (trombine) en Xa. Ongefractioneerd heparine heeft een even grote activiteit tegen trombine als tegen factor Xa; Intraveneuze toediening van heparine geschiedt op geleide van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT). Effect van heparine wordt geantagoneerd door protaminechloride I.V. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met NSAID's, inclusief salicylaten. 3 / 6
De anticoagulerende werking wordt versterkt door andere antithrombotica. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van corticosteroïden. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en borstvoeding Heparine passeert de placenta niet. Bij kinderwens en zwangerschap gaat de voorkeur uit naar LMWH s. Er kunnen echter wel bloedingen bij de moeder ontstaan die een risico vormen voor de foetus. Gebruik vlak voor en tijdens de bevalling wordt ontraden vanwege een verhoogd risico op maternale en foetale bloedingen. Borstvoeding Heparine kan worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding. Heparine gaat niet over in de moedermelk. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Niet van toepassing. 4.8 Bijwerkingen De belangrijkste complicatie van behandeling met heparines is het optreden van bloedingen, inclusief hematomen rondom injectieplaatsen en op drukplaatsen. Een bloeding treedt op bij ongeveer 5% van de patiënten die worden behandeld met intraveneus heparine. Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) type II kan in zeldzame gevallen optreden, veelal na een week of later, maar soms ook sneller als de patiënt eerder aan heparine blootgesteld is geweest. HIT type II ontstaat door antilichaamvorming tegen een complex van heparine of een LMWH met plaatjesfactor 4. HIT type II kan gepaard gaan met zowel arteriële als veneuze trombose. LMWH's kunnen kruisreactiviteit geven met heparine. Het risico op HIT type II is lager bij LMWH's dan bij heparine. Bij HIT type II (IgG-gemedieerd) moet de behandeling worden gestaakt; als alternatief kan danaparoïde, fondaparinux, argatroban, bivalirudine of lepirudine worden gegeven. Ook kan 'gewone', niet IgG-gemedieerde, voorbijgaande trombocytopenie optreden (type I), veelal binnen 1-5 dagen na start van de behandeling. De meeste fabrikanten adviseren periodieke controle van het aantal trombocyten. Verder zijn, meestal zelden, gemeld stijging van leverenzymwaarden, allergische reacties, reversibele alopecia, priapisme, hyperkaliëmie, hyponatriëmie (door remming van de aldosteronproductie), osteopenie en huidnecrose op de injectieplaats. Na langdurig gebruik van heparine kan osteoporose ontstaan. Het risico hierop is lager bij een LMWH. 4.9 Overdosering 4 / 6
Bij overdosering van heparine kan de werking worden geantagoneerd door protamine zeer langzaam intraveneus in te spuiten. Indien protamine binnen 15 min na de injectie van heparine wordt toegediend, neutraliseert 1 mg ong. 100 IE heparine. Indien dit tijdsverloop langer is, kan met minder protamine worden volstaan. 5. Farmacologische eigenschappen 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Heparine is een sterk negatief geladen polysaccharide, dat rechtstreeks de stolling kan blokkeren, waardoor het zowel in vivo als in vitro werkzaam kan zijn. Heparine activeert de factor antitrombine III. Onder normale omstandigheden remt antitrombine III de stolling langzaam door neutralisatie van trombine en een aantal stollingsfactoren, waaronder de factor Xa. Oraal toegediend is het onwerkzaam. Heparine neutraliseert in lage doses subcutaan toegediend factor Xa, hetgeen de basis vormt voor de tromboseprofylactische werking. Langdurige behandeling met hoge doses heparine vermindert echter het anti-trombine III, waardoor het anticoagulerende effect weer kan afnemen. Heparine kan verder het aantal trombocyten verlagen. Voor intramusculaire toediening is heparine ongeschikt omdat het anticoagulerende effect onvoorspelbaar is, er cumulatie kan optreden en op de injectieplaats pijnlijke hematomen kunnen ontstaan. Behalve een anticoagulerende werking heeft heparine een activerende werking op lipoproteïnelipase, waardoor de serumlipiden kunnen dalen. Tenslotte kan heparine de aldosteronsecretie remmen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Als sterk geladen macromoleculaire stof passeert heparine de biologische membranen nauwelijks. Hierom en vanwege een sterk first-pass effect is heparine slechts geschikt voor parenterale toediening. De plasmahalfwaardetijd (t ½) is kort, maar neemt toe met de dosis (1/2 3 uur). Het mechanisme van de plasmaklaring van heparine is niet volledig opgehelderd; waarschijnlijk wordt de stof eerst opgenomen door het reticulo-endotheliale systeem (RES) en, als dit is verzadigd, door de lever gemetaboliseerd via het enzym heparinase. De werkzame metabolieten worden in de urine uitgescheiden. Heparine zelf wordt slechts na hoge intraveneuze doses uitgescheiden in de urine. Literatuur onderdelen 4 en 5: Informatorium Medicamentorum geraadpleegd op 11 juni 2014 6. Farmaceutische gegevens 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumchloride, water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid 5 / 6
Heparine is onverenigbaar met amikacine, benzylpenicilline, erythromycine, hydrocortison, pethidine, streptomycine, theofylline, thiopental, vancomycine. 6.3 Houdbaarheid Heparine 500 IE = 1 ml, 50 ml is 3 jaar houdbaar bij kamertemperatuur (beneden 25 C). 6.4 Speciale voorzorgen bij opslag Rechtop bewaren, niet in de koelkast of vriezer bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Flacon, glas type I met broombutyl stop. 7. Fabrikant Apotheek Haagse Ziekenhuizen Escamplaan 900 2547 EX Den Haag 8. Datum van herziening van de tekst 16 juni 2014 6 / 6