Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 713e vergadering van het 29 juli 2010 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 17 juni 2010 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE augustus 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 22 november 2012 Helemaal aangepast definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Revatio sildenafil citrate Treatment of patients with pulmonary arterial hypertension classified as WHO functional class II and III, to improve exercise capacity. Efficacy has been shown in primary pulmonary hypertension and pulmonary hypertension associated with connective tissue disease. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Intrinsa testosteron Intrinsa is indicated for the treatment of hypoactive sexual desire disorder (HSDD) in menopausal women. HSDD is defined as the persistent or recurrent deficiency of sexual thoughts, fantasies and/or desire for or receptivity for sexual activity, which causes marked personal distress or interpersonal difficulties that cannot be better explained by other medical conditions 3.2.b Zevtera ceftobiprole medocaril Zevtera is indicated in adults for the treatment of complicated skin and soft tissue infections (see sections 4.4 and 5.1). In mixed infections where anaerobic bacteria are suspected, Zevtera should be co-administered with appropriate antibacterial agent(s). Consideration should be given to official guidance on the appropriate use of antibacterial agents. 3.2.c Agendapunt vervallen 3.2.d Faslodex fulvestrant FASLODEX is indicated for the treatment of postmenopausal women with estrogen receptor positive, locally advanced or metastatic breast cancer for disease relapse on or after adjuvant anti-estrogen therapy, or disease progression on therapy with an anti-estrogen. 3.2.e Fluenz (voorheen Tactevo) influenza vaccine, live attenuated Prophylaxis of influenza in individulas 12 months of age and older 713 e Collegevergadering 17 juni 2010 - pagina 1
3.2.f 3.2.g Simponi golimumab Reumatoïde artritis (RA) - gecombineerd met methotrexaat (MTX) na onvoldoende response op DMARDs inclusief MTX / Artritis psoriatica (PsA) - alleen of gecombineerd met MTX / Spondylitis ankylosans (AS) Discussie over een product met ATC N03AF04 = Carboxamide derivatives via de centrale procedure. 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Consultatie voor een aanvraag/w van een medisch hulpmiddel dat een geneesmiddelcomponent bevat via nationale procedure 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in kader geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-agenda d.d. 21 tm 23 juni 2010 4.2 Overige zaken in kader geneesmiddelenbewaking 5 Agenda's 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 BWA s 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 7 Verslagen 8 Rondvraag 9 Sluiting 10 Ter kennisneming 713 e Collegevergadering 17 juni 2010- pagina 2
Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 713 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda De agenda wordt ongewijzigd vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Er is met IGZ overleg geweest over een passende uitverkooptermijn nadat het College een besluit heeft genomen ten aanzien van afleverstatus van een geneesmiddel. Er is afgesproken dat die maximaal 12 maanden mag zijn. Op de CBG website wordt een stuk geplaatst over beslissingen op bezwaar in relatie tot deze materie waarover het College in de vergadering van 3 juni een besluit genomen heeft. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 713 e Collegevergadering 17 juni 2010- pagina 3
Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Agendapunt 3.1.a Revatio (sildenafil citrate) Filmcoated tablets, 20 mg Solution for Injection 0,8 mg/ml Treatment of patients with pulmonary arterial hypertension classified as WHO functional class II and III, to improve exercise capacity. Efficacy has been shown in primary pulmonary hypertension and pulmonary hypertension associated with connective tissue disease. Centrale Procedure RVG 72754 en 103791 ATC-code = G04B E03 Zaaknummer = 154088 Rapporteur: Nederland, Co-Rapporteur: Spanje Het betreft de 1e ronde van de eerste herregistratie via de centrale procedure. Er zijn wijzigingen voorgesteld in de SmPC om de classificatie/terminologie van de CYP3A4 inhibitoren in rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5 aan te passen. Module 5, klinisch farmacologisch Momenteel is de variatie voor de indicatie uitbreiding met kinderen onder beoordeling. Het is nog niet bekend of de indicatie uitbreiding goedgekeurd zal worden, maar er zijn geen veiligheidsproblemen. Conclusie Het College is het eens met een herregistratie voor onbepaalde tijd, omdat er geen veiligheidsproblemen met het middel zijn. 713 e Collegevergadering 17 juni 2010- pagina 4
Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Intrinsa (testosteron) transdermal patch, 300 microgram/24 uur Intrinsa is indicated for the treatment of hypoactive sexual desire disorder (HSDD) in menopausal women. HSDD is defined as the persistent or recurrent deficiency of sexual thoughts, fantasies and/or desire for or receptivity for sexual activity, which causes marked personal distress or interpersonal difficulties that cannot be better explained by other medical conditions Centrale Procedure RVG 72752 ATC-code = G03BA03 Zaaknummer = 113460 Rapporteur: Zweden, Co-rapporteur: Oostenrijk Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure. De firma vraagt een indicatie uitbreiding aan naar alle menopauzale vrouwen. De aanbeveling is om het middel continu te gebruiken en er wordt niet geadviseerd om tussentijds te stoppen. Indien deze indicatie wordt geaccepteerd, wordt de groep vrouwen die het middel gebruikt aanzienlijk groter. Module 5, klinisch farmacologisch In de eerste ronde waren er drie major objections. Er is er nu nog één over van de Rapporteur: dat er te weinig gegevens over de lange termijn veiligheid zijn. De Nederlandse beoordelaar stelt voor dit met een post-approval commitment op te lossen. De Nederlandse beoordelaar heeft in de behandelde vrouwen geen indicaties gezien voor verhoogd risico op borst-, endomentrium- of ovariumkanker, of cardiovasculaire risico s. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het onderzoek te kort is geweest om deze problemen uit te sluiten. De Rapporteur stelt twee cohort studies voor met ongeveer 10.000 vrouwen, met een follow-up van vijf tot tien jaar. Waarschijnlijk kan de firma deze aantallen patiënten niet krijgen. De zorgen over de veiligheid van dit middel in deze indicatie kunnen niet met een RMP worden weggenomen. Het is de vraag welke gegevens voldoende zouden zijn om tot een positief advies te geven. In de CHMP kan hierover worden gediscussieerd. De Nederlandse beoordelaar zal de rapporteur steunen en vragen te specificeren welke lange termijn data de firma moet indienen om deze indicatie uitbreiding goedgekeurd te krijgen. Conclusie Het College is negatief over de indicatie uitbreiding, omdat er te weinig gegevens over lange termijn veiligheid van het middel zijn. 713 e Collegevergadering 17 juni 2010- pagina 5
Agendapunt 3.2.b Zevtera (ceftobiprole medocaril) Poeder voor oplossing voor infusie, 500 mg Zevtera is indicated in adults for the treatment of complicated skin and soft tissue infections (see sections 4.4 and 5.1). In mixed infections where anaerobic bacteria are suspected, Zevtera should be co-administered with appropriate antibacterial agent(s). Consideration should be given to official guidance on the appropriate use of antibacterial agents. Centrale Procedure RVG 100325 ATC-code = J01DI01 Zaaknummer = 3748 Rapporteur: Zweden, Co-Rapporteur: Estland Het betreft een herbeoordeling naar aanleiding van een bezwaar op de CHMP opinie in de arbitrageprocedure volgens artikel 9(2) via de centrale procedure. De positieve opinie van de CHMP in een eerder stadium van de initiële aanvraag is op 18 februari 2010 gewijzigd naar een negatieve opinie, nadat bekend werd dat er problemen zijn aangetroffen bij GCP controles. Op 18 februari 2010 heeft de CHMP voor de aanvraag een negatieve opinie afgegeven. De firma is vervolgens een reexamination procedure (herbeoordelingprocedure) gestart. Module 5, klinisch farmacologisch De Nederlandse beoordelaar is negatief over de monitoring en acht het onvoldoende bewezen dat de data betrouwbaar kunnen worden geacht. De zorgen over de betrouwbaarheid van de gegevens op grond van slecht trialmanagement en slechte monitoring kunnen niet worden weggenomen door de uitgevoerde gevoeligheidsanalyses. Een unmet medical need kan niet opwegen tegen de zorgen om de betrouwbaarheid van de data. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er geen sprake is van een unmet medical need, omdat er combinaties van andere antibiotica te bedenken zijn met gelijke werking. Het product is wel uniek dat het een vijfde generatie cefalosporine is met een breed spectrum, waar MRSA en andere resistente organismen gevoelig voor zijn. Voor de gevraagde indicatie is er echter geen sprake van unmet medical need. Aan de firma wordt meegegeven dat nieuw onderzoek bij voorkeur in de groepen patiënten wordt gedaan waar een additief effect kan worden verwacht. Conclusie Het College is negatief over dit middel, omdat er GCP problemen zijn geconstateerd. De zorgen dat de betrouwbaarheid van de gegevens onvoldoende is kunnen niet worden weggenomen door de uitgevoerde gevoeligheidsanalyses. 713 e Collegevergadering 17 juni 2010- pagina 6
Agendapunt 3.2.d Faslodex (fulvestrant) 250 mg/ 5 ml, oplossing voor injectie FASLODEX is indicated for the treatment of postmenopausal women with estrogen receptor positive, locally advanced or metastatic breast cancer for disease relapse on or after adjuvant anti-estrogen therapy, or disease progression on therapy with an anti-estrogen. Centrale Procedure RVG 71834 ATC-code = L02BA03 Zaaknummer = 133718 Rapporteur: Zweden, Co-Rapporteur: Finland Het betreft de 3 e ronde van een variatie via de centrale procedure. Faslodex is aanvaard voor de behandeling van vrouwen met oestrogeen receptor-positieve borstkanker bij een relapse/progressie op of na antioestrogeen therapie. Men wil dit nu uitbreiden naar de populatie die een relapse/progressie heeft op of na aromataseremmers. Module 5, klinisch farmacologisch In de CONFIRM studie is de huidige geregistreerde dosis van 250 mg vergeleken met een dosis van 500 mg. De firma wil deze dosering introduceren. Uit de studie blijkt: de hoge dosis is effectiever bij de reeds geregistreerde indicatie de hoge dosis laat een trend van hogere effectiviteit zien in de patiënten die de firma wil opnemen in de indicatie. Dit zijn patiënten die gefaald hebben na de voorgaande lijn met een aromataseremmer. In de klinische praktijk wordt meestal na falen van tamoxifen gevolgd door aromataseremmers in de derde lijn geen hormonale therapie meer toegepast, omdat daar niet veel effect van te verwachten is. In de CONFIRM studie is wel uitgesplitst hoeveel lijnen van behandeling patiënten hebben gehad. De Nederlandse beoordelaar vindt dat de 500 mg niet voor de nieuwe indicatie kan worden geaccepteerd op basis van de CONFIRM studie. Het middel is in de SAG Oncology besproken. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het middel in de klinische praktijk veel wordt toegediend, maar de ervaringen daarbij zijn dat de effectiviteit van het middel gering is. Het middel wordt dan ook weinig gebruikt na tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer. Dit is in lijn met de CONFIRM study, maar het laat de vraag onbeantwoord of er activiteit is en bij welke dosis, nadat de patiënten als eerstelijnsbehandeling een aromataseremmer hebben gekregen en niet in een latere lijn van behandeling na tamoxifen gevolgd door een aromataseremmer. Conclusie Het College is negatief over de indicatie-uitbreiding. Er is onvoldoende aangetoond in welke patiëntengroepen en in welke dosering het middel effectief is, en in welke mate. 713 e Collegevergadering 17 juni 2010- pagina 7
Agendapunt 3.2.e Fluenz (voorheen Tactevo) (influenza vaccine, live attenuated) nasal spray, 10 E6,5-7,5 fluorescent focus units / 0,2 ml Prophylaxis of influenza in individulas 12 months of age and older. Centrale Procedure RVG 104414 ATC-code = J07BB02 Zaaknummer = 76618 Rapporteur: Frankrijk, Co-Rapporteur: België Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch De meeste punten zijn opgelost. Er staan nog ERA (Environmental Risk Assessment) punten open, het virus repliceert in fretten, hamsters en cavia s. De Rapporteur stelt voor hier data over aan te leveren, maar dit betreft een theoretisch risico. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de ERA voor dit soort producten mogelijk weinig zinvol is. Het middel is veilig genoeg om op grote schaal aan gezonde kinderen te geven, die het ook gaan uitscheiden. Het overleven in huisdieren zou dan minder relevant zijn. Een andere opmerking van het College is dat het testen op neurovirilentie niet bij iedere batch hoeft te worden gedaan, omdat het voorspellend vermogen van de test verwaarloosbaar is. Het zou een beperkt aantal malen kunnen worden gedaan en daarna niet meer. De Nederlandse beoordelaar geeft aan dat het alleen voor het master seed virus wordt gevraagd. Module 5, klinisch farmacologisch De Nederlandse beoordelaar stelt voor het middel te aanvaarden voor de leeftijd van 2-18 jaar. Naarmate de leeftijd toeneemt is er verminderde activiteit zichtbaar, vooral in vergelijking met trivalente vaccins. De oudere patiënten krijgen ook een influenza vaccin, maar dit is dan geen intranasaal vaccin en ook hierna is een verminderde immuunrespons zichtbaar ten opzichte van volwassenen. Er hebben GCP issues gespeeld, er waren vragen over validatie van gebruikte programma s en de data management processen. Er zijn inspecties uitgevoerd, waaruit is geconcludeerd dat het in orde was. Vlak voor inspectie werd duidelijk dat de Case Record Forms (CRFs) niet meer aanwezig waren in verband met een brand. Dit had echter niets te maken met het issue waarvoor geïnspecteerd werd. De firma is nog bezig met recovery van de CRFs. Er is al een groot deel binnen, aangetoond moet worden dat het niet selectief is geweest. Er wordt nog een validatie gedaan van de teruggevonden CRFs en als dit is opgelost, is er geen GCP probleem meer. Conclusie Het College is positief over het middel, mits de indicatie wordt gewijzigd naar de leeftijdsgroep van 2-18 jaar. 713 e Collegevergadering 17 juni 2010- pagina 8
Agendapunt 3.2.f Simponi (golimumab) oplossing voor injectie, 50 mg in 0,5 ml Reumatoïde artritis (RA) - gecombineerd met methotrexaat (MTX) na onvoldoende response op DMARDs inclusief MTX. Artritis psoriatica (PsA) - alleen of gecombineerd met MTX. Spondylitis ankylosans (AS) Centrale Procedure RVG 102404 ATC-code = L04AB06 Zaaknummer = 150166 Rapporteur:Zweden, Co-Rapporteur: Frankrijk Het betreft de 1 e ronde van een variatie via een centrale procedure. De firma wil de indicatie uitbreiden voor reumatoïde artritis (RA) naar methotrexaat (MTX) naïeve patiënten. Module 5, klinisch farmacologisch De Nederlandse beoordelaar is negatief over indicatie uitbreiding. De statistische en klinische significantie van de ACR response is relatief klein, hier tegenover staat het bestaande risico van TNF-alfablokkers. Dit maakt de benefit / risk balans voor deze indicatie negatief. Er zijn te weinig data beschikbaar om aan te tonen dat er een voordeel is over alleen MTX. Er is geen dosis effect aangetoond. De Rapporteur vraagt een betere analyse van de data, omdat er problemen zijn met missende data en patiënten die vroegtijdig gestopt zijn. De Nederlandse beoordelaar ondersteunt dit. Er komen tweejaarsgegevens uit de studie beschikbaar. Mogelijk wordt hier het verschil in progressie beter zichtbaar. Conclusie Het College is negatief over de gevraagde indicatie uitbreiding. De effectiviteit in de nieuwe indicatie is onvoldoende aangetoond. In combinatie met de bekende veiligheidsproblemen maakt dit de benefit / risk balans negatief. 713 e Collegevergadering 17 juni 2010- pagina 9
Agendapunt 3.2.g Op grond van commerciele overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 4.1 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda 21-23 juni 2010 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Enkele onderdelen van de bespreking blijven voorlopig vertrouwelijk. Het betreft informatie, waarvan openbaarmaking de internationale betrekkingen van Nederland schaadt. Modafinil Er zijn zorgen over recreatief gebruik en misbruik van het middel. Mogelijk kan het postmarketing voorschrijfgedrag en gebruik worden onderzocht. Cabergoline Nederland brengt cabergoline in. Hier zijn de epidemiologische studies van beoordeeld en er is geen reden om de labelling aan te passen. Dexrazoxane Er komt een discussie met experts, omdat er secundaire maligniteiten zijn waargenomen bij dexrazoxane. Het gaat vooral om AML, voornamelijk bij kinderen. In de jaren 80 van de vorige eeuw is dit ook al bij het racemische mengsel razoxane waargenomen. De experts zullen het risicoprofiel en eventuele implicaties van risk minimation bekijken. Sycrest Het RMP van Sycrest is bijna volledig nu er één indicatie vervallen is. Er is een mogelijk risico op meer off-label gebruik, wat zal worden gevolgd via de PSUR. Het betreft een tablet die niet ingeslikt moet worden maar moet blijven plakken in de mond, het wordt alleen mucosaal opgenomen. Mochten patiënten het middel toch doorslikken, dan werkt het niet, maar het geeft ook geen veiligheidsrisico. Onsenal Er gaat geen DHPC uit. Vanuit het College wordt opgemerkt dat niet voor elk safety issue een nieuwe DHPC moet worden uitgezonden. Dit wordt ingebracht in de Pharmacovigilance Working Party. Vfend en celcarcinomen Nederland vindt dat de SmPC van Vfend moet worden geüpdate over het risico op celcarcinomen, maar dat er geen DHPC uit hoeft te gaan omdat de informatie wordt gezien in het verlengde van wat reeds bekend was. Een aantal landen dringt aan op een DHPC, discussie in de PhVWP volgt. De publicatie over squamous cell cancer is grotendeels gebaseerd op transplantatiepatiënten die het middel profylactisch kregen. In de SmPC komt te staan dat het middel zo kort mogelijk moet worden gebruikt, hooguit enkele maanden. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Er zijn geen aanvullende opmerkingen. 713 e Collegevergadering 17 juni 2010- pagina 10
Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Verslagen Er zijn geen verslagen geagendeerd. Agendapunt 8 Rondvraag Er geen zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. 713 e Collegevergadering 17 juni 2010- pagina 11
Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Prof. dr. C. Neef Dr. M.F. Peeters Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Prof. dr. P.A. de Graeff Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Dr. J.J.M.C. de Groot Dr. M. van Teijlingen Farmacotherapeutische groep II Mw. D.M. Bergamin-Egenberger Drs. W.J. van Brussel Farmacotherapeutische groep III Dr. G.J.A. Ten Bosch Dr. A.H.G.J. Schrijvers Dhr. S. Teerenstra Drs. W.H. Woldring Farmacotherapeutische groep IV Mw. N.S. Breekveldt-Postma Mw. drs. C.J. Jonker Mw. dr. M.E.M.J. van Kuijk-Meuwissen Mw. dr. T.G.J. van Rossum Geneesmiddelenbewaking Dr. M.E. van der Elst Mw. drs. M.J.C. Willemen Voorlichting en Communicatie RIVM KCF 1 Dhr. B.J. Klijn Mw. drs. O.A. Lake RIVM BMT/FTB 2 RIVM BMT/BTG 3 Mw. dr. K. Siezen Dr. M.H.N. Hoefnagel Voor het verslag: Mw. M.L. Bilgin BSc 1 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 2 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Biotechnologische Geneesmiddelen 713 e Collegevergadering 17 juni 2010- pagina 12