CONSENSUS INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN (IBD) BIJ KINDEREN

CONSENSUS INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN (IBD) BIJ KINDEREN resultaat van een consensusbijeenkomst, gehouden op vrijdag 29 april 1994 te Utrecht ORGANISATIE: - Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde ONDER AUSPICIËN VAN: - Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing IN SAMENWERKING MET: - Nederlandse Vereniging voor Gastro-enterologie - Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie - Nederlandse Vereniging voor Pathologie - Nederlandse Vereniging voor Radiodiagnostiek

Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing Postbus 20064 3502 LB UTRECHT Tel: 030-96 06 47 CIP-GEGEVENS KONINKLIJKE BIBLIOTHEEK, DEN HAAG Consensusijeenkomst inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen: vrijdag 29 april 1994 Jaarbeurscongrescentrum Beatrixgebouw, Utrecht/organisatie: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing. - Utrecht: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing. Georganiseerd in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Gastro-enterologie...(et al.). ISBN 90-6910-174-2 Copyright Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvuldigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enig andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever.

INHOUDSOPGAVE VOORBEREIDINGSWERKGROEP...1 BEGRIPSBEPALING...2 ANAMNESE EN LICHAMELIJK ONDERZOEK...4 LABORATORIUM ONDERZOEK...8 RADIOLOGISCH ONDERZOEK... 13 ENDOSCOPISCH ONDERZOEK... 15 HISTOLOGISCH ONDERZOEK... 17 PSYCHOSOCIAAL ONDERZOEK... 20 BEHANDELING... 22

VOORBEREIDINGSWERKGROEP - Dr. H.A. Büller, kinderarts, voorzitter, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam - S.M. Maas, arts-onderzoeker, secretaris, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam - J.F.W. Bartelsman, gastro-enteroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam - Dr. Ch.M.A. Bijleveld, kinderarts, Academisch Ziekenhuis Groningen - Dr.J. Bouquet, kinderarts, Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam - Dr. A. de Bruïne, patholoog-anatoom, Academisch Ziekenhuis Maastricht - Prof. Dr. H.A. Delemarre-Van de Waal, kinderarts, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam - Dr. H.H.F. Derkx, kinderarts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam - Dr. J.J.E. van Everdingen, stafmedewerker CBO, secretaris Medisch Wetenschappelijke Raad, Utrecht - Dr. P.P.F. Forget, kinderarts, Academisch Ziekenhuis Maastricht - C.F.M. Gijsbers, kinderarts, Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag - Prof. Dr. H.S.A. Heymans, kinderarts, Academisch Ziekenhuis Groningen - Dr. F.J. Hoek, klinisch chemicus, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam - J.H. Hoekstra, kinderarts, Groot Ziekengasthuis, 's-hertogenbosch - Dr. R.A. van Hogezand, gastro-enteroloog, Academisch Ziekenhuis Leiden - Prof. Dr. F.J.W. ten Kate, patholoog-anatoom, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam - Dr. C.M.F. Kneepkens, kinderarts, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam - Dr. M.L. Mearin-Manrique, kinderarts, Academisch Ziekenhuis Leiden - Dr. J.W.A.J. Reeders, radioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 1

- Dr. S.G.F. Robben, radioloog, Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam - J.E.A.R. De Schrijver, kinderarts, Wilhelmina Kinder Ziekenhuis, Utrecht - Dr. J.A.J.M. Taminiau, kinderarts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam - Dr. J.J.M. Tolboom, kinderarts, Academisch Ziekenhuis Nijmegen St. Radboud CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 1

BEGRIPSBEPALING 1. Chronische inflammatoire darmziekten of 'inflammatory bowel disease' (IBD) is een verzamelnaam voor twee ziektebeelden, namelijk de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC). Vroeger was IBD een vrij zeldzame aandoening in de kindergeneeskunde, tegenwoordig worden deze ziekten echter steeds meer bij kinderen gediagnostiseerd. Sinds 1950 is de incidentie van de ziekte van Crohn toegenomen, terwijl die van colitis ulcerosa niet significant is veranderd. In Nederland wordt de incidentie geschat op 1-2 per 20.000 inwoners voor UC en 1-2 per 35.000 voor CD. De getallen voor CD komen overeen met die welke onlangs in Scandinavië zijn gevonden, waarbij de verdeling naar leeftijd opmerkelijke verschillen vertoont: 16 per 100.000 in de leeftijdsgroep van 15 tot 19 jaar en 2.5 per 100.000 bij kinderen jonger dan 15 jaar. Bij UC is de incidentie in Noordamerikaans en Europees onderzoek ongeveer 2 per 100.000 per jaar beneden de leeftijd van 20 jaar. Het totale aantal patiënten in Nederland dat aan UC lijdt is ongeveer 1 per 1200 en aan CD 1 per 3.000. Dit betekent dat er in ons land ongeveer 20.000 mensen lijden aan IBD, voornamelijk colitis ulcerosa. Het is een ziekte die zich meestal op jong volwassen leeftijd presenteert met een maximale incidentie tussen 15 en 30 jaar. In 15% van de gevallen begint UC voor de leeftijd van 20 jaar; voor CD ligt dat op ongeveer 25%. Bij 5% van de pediatrische patiënten is IBD begonnen voor de leeftijd van 5 jaar. 2. Onder een "colitis"-beeld wordt verstaan de klinische presentatievorm die vooral gekenmerkt wordt door rectaal bloedverlies en frequente dunne ontlasting, vaak met pijnlijke defecatie en loze aandrang, en al dan niet gecombineerd met algemene ziekteverschijnselen (koorts), buikpijn en gewichtsverlies. De genoemde verschijnselen wijzen op het bestaan van een in het colon gelokaliseerde ontsteking, maar geven geen uitsluitsel over de oorzaak van de colitis. Colitis ulcerosa is een chronisch idiopathisch diffuus ontstekingsproces van de dikke darm, in ieder geval gelokaliseerd in het rectum, dat zich over een variabele afstand naar proximaal in het colon kan uitstrekken. De ontsteking blijft meestal beperkt tot de CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 1

mucosa en kan verlopen met remissies en exacerbaties. Met nadruk wordt erop gewezen dat ook de ziekte van Crohn met een "colitis"-beeld kan beginnen. Buikpijn kan bij deze presentatievorm voorkomen, maar dan meestal als diffuse en vage pijn, vaak gekoppeld aan de defecatie. 3. Onder een "Crohn"-beeld wordt verstaan de klinische presentatievorm die vooral gekenmerkt wordt door buikpijn en gewichtsverlies, vaak met algemene ziekteverschijnselen, al dan niet gecombineerd met een palpabele massa rechtsonder in de buik, achterstand in lengtegroei en perianale afwijkingen. De genoemde verschijnselen passen bij een in de dunne darm en meer in het bijzonder in het terminale ileum gelokaliseerde afwijking. Diarree en bloedverlies staan bij deze presentatievorm niet op de voorgrond of zijn afwezig. De ziekte van Crohn is een chronisch idiopathisch transmuraal ontstekingsproces, dat één of meer segmenten van de tractus digestivus kan aantasten. De voorkeurslokalisaties zijn het terminale ileum, het colon en het (peri-)anale gebied. De ontsteking is vaak focaal gelokaliseerd waarbij ontstoken weefsel afgewisseld wordt met gezond weefsel ('skip lesions'). Hoewel de in de stelling genoemde verschijnselen vrij typisch zijn voor de ziekte van Crohn, zijn er ook andere aandoeningen waarmee in de differentiaal diagnose rekening moet worden gehouden. CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 1

ANAMNESE EN LICHAMELIJK ONDERZOEK 4. Uit de anamnese ontstaat een gerechtvaardigde verdenking op IBD. UC en CD zijn op grond van alleen anamnestische verschijnselen moeilijk van elkaar te onderscheiden. De anamnese bij IBD is gericht op de bij UC en CD optredende symptomen. Hiervoor is kennis van, en inzicht in, het natuurlijke beloop noodzakelijk. Hetzelfde geldt voor de verschillende extra-intestinale manifestaties die bij beide ziekten op kunnen treden. Bij UC omvat de ontsteking in ieder geval het rectum, waardoor diarree met bloed en slijmbijmenging de voornaamste klacht is. Niettemin kan in enkele gevallen obstipatie of een normaal ontlastingspatroon worden gezien. Er is frequente aandrang, laag-gelokaliseerde krampende buikpijn, met name net vóór defecatie. Tenesmus (krampachtige spanning in de sphincter ani) en loze aandrang treden veelvuldig op. Meestal beginnen de klachten geleidelijk en als de bloederige diarree aanhoudt ontwikkelen zich in enkele gevallen anorexie en gewichtsverlies. Soms is er een acuut begin met explosieve bloederige diarree en hoge koorts, zoals ook gezien wordt bij infectieuze colitis. UC kan zich beperken tot het rectum (proctitis) of het distale deel van het colon, maar ook kan het gehele colon (pancolitis) zijn aangedaan. In een minderheid van de gevallen zijn er ook afwijkingen in het terminale ileum (ca. 10%), alhoewel deze meestal slechts mild zijn ('backwash ileitis'). De ernst van het ziektebeeld hangt samen met de lokalisatie en de uitgebreidheid van de ontsteking; bij pancolitis is het beloop vaak ernstiger. Ook kunnen extra-intestinale symptomen zoals gewrichtsklachten of huidafwijkingen op de voorgrond staan. Anders dan CD wordt UC regelmatig gezien bij jonge kinderen. Bij langer bestaande klachten, en met name indien er slechte eetlust is, treedt er groeivertraging en eventueel secundaire amenorroe op. CD kenmerkt zich, vergeleken met UC, door een veelvormigheid in klinische presentatie. Hieraan ligt het meer complexe ontstekingsproces ten grondslag. De lokalisatie, de uitbreiding vanuit de mucosa naar diepere lagen van de darmwand en de eventuele ulceratie met verlittekening bepalen voornamelijk het klachtenpatroon. De neiging tot aantasting van de distale dunne darm, met 'full-thickness'- ontsteking CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 3

Anamnese en lichamelijk onderzoek en stenosering maken dat buikpijn en anorexie naast diarree de meest voorkomende klachten zijn. De buikpijn is meestal in het rechter onderkwadrant of rond de navel gelokaliseerd, krampend van karakter, en kan enige tijd na de maaltijd optreden of verergeren. Bij lokalisatie in het colon wordt weliswaar bloederige diarree gezien, maar minder vaak dan bij UC, terwijl tenesmi vrij zeldzaam zijn omdat het rectum niet is aangetast. De ziekte begint zelden voor de leeftijd van tien jaar en verloopt aanvankelijk sluipend. In tegenstelling tot UC, begint CD vaak met niet-specifieke klachten zoals koorts, anorexie, algehele malaise, groeivertraging, ondervoeding of extra-intestinale klachten zoals arthritis, uveïtis of erythema nodosum. Omdat deze symptomen het ziektebeeld aanvankelijk kunnen overheersen is het niet verwonderlijk dat het soms maanden tot een jaar kan duren voordat CD wordt gediagnostiseerd. In het verloop van de ziekte kunnen fistels optreden, maar een perianale fistel kan de eerste, en voorlopig enige, manifestatie van de ziekte zijn. CD is een chronische ontsteking, die overal in het maag-darmkanaal kan optreden, doch die zich (ook bij kinderen) vooral manifesteert in het terminale ileum, ileocoecaal, of alleen in het colon. Bij kinderen is het ileocoecale gebied (52%) de meest voorkomende lokalisatie en de dikke darm alleen (8%) de minst voorkomend terwijl diffuse aantasting van de dunne darm en uitsluitend aantasting van het ileum elk in 20% van de gevallen voorkomen. 5. Lengtemeting en puberteitsstagering behoren tot het routine-onderzoek bij kinderen met IBD. Bij 20 tot 40% van de kinderen met IBD worden afbuiging van lengtegroei en vertraging van puberteitsontwikkeling waargenomen, met als risico dat de uiteindelijke lengte ernstig achterblijft. Met name bij CD kan een gestoorde lengtegroei al jaren aanwezig zijn voordat andere symptomen optreden en de diagnose wordt gesteld. Evaluatie van de puberteitsontwikkeling geschiedt door het vastleggen van de stadia volgens Tanner (inclusief meting van het testisvolume). Men spreekt bij een meisje van een late puberteitsontwikkeling wanneer op de leeftijd CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 4

Anamnese en lichamelijk onderzoek van 12,5 jaar nog geen mamma-ontwikkeling heeft plaatsgevonden, en bij een jongen wanneer bij een leeftijd van 13,6 jaar de testisgroei nog niet is begonnen. De achterblijvende lengtegroei en de vertraging in de puberteitsontwikkeling worden veroorzaakt door een combinatie van anorexie (vast te stellen met behulp van voedingsanamnese), malabsorptie en chronische ontsteking. Naarmate het ziekteproces ernstiger verloopt is er een grotere kans op een te kleine uiteindelijke lengte. De ermee gepaard gaande vertraagde puberteitsontwikkeling leidt tot langer doorgroeien en kan zo de gevolgen van de groeivertraging voor de uiteindelijke lengte voor een deel compenseren. Inhaalgroei wordt vooral gezien bij langdurige remissie na succesvolle medicamenteuze therapie. Bij zorgvuldig gebruik van corticosteroïden bij de behandeling (doses tijdig verlagen, zo snel mogelijk om-dedagdosering) is er geen negatieve invloed op de lengte te verwachten. Bij de onmogelijkheid om corticosteroiden te verminderen moet andere therapie (bijvoorbeeld Imuran) worden overwogen. Voedingsinterventie is van belang om inhaalgroei mogelijk te maken. De inhaalgroei kan ook tot versnelde puberteitsontwikkeling leiden, hetgeen door de inwerking van de geslachtshormonen versnelde botrijping tot gevolg heeft en de uiteindelijke lengte weer negatief kan beïnvloeden. 6. Men spreekt van een afbuigende groeicurve, wanneer de standaarddeviatiescore (SDS) van de lengte met meer dan 1 afneemt. Bij evaluatie van de lengtegroei maakt men gebruik van groeicurven. Aan de hand van referentiewaarden kan men de lengte-standaarddeviatiescore (SDS) berekenen, zowel voor de kalenderleeftijd (KL) als voor de botleeftijd (BL): SDS = Z-score = (lengte - gemiddelde lengte voor de leeftijd) / SD. Het verloop van de lengte-sds is een relatief snelle parameter voor het verloop van de lengtegroei. Normaal is slechts geringe variatie in de SDS waarneembaar. Een afname van de SDS voor de kalenderleeftijd met meer dan 1 eenheid betekent dat de lengtegroei vertraging oploopt, onafhankelijk van de oorspronkelijke lengte van de patiënt. Wanneer door vertraagde botrijping de lengte- CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 4

Anamnese en lichamelijk onderzoek SDS voor de kalenderleeftijd afneemt, maar die voor de botleeftijd niet, betekent dat de patiënt zijn groeipotentieel nog behoudt. 7. Bij het lichamelijk onderzoek behoort ook de voedingstoestand vastgelegd te worden. Hiertoe is het nodig om naast lengte, gewicht-naar-lengte en puberteitsstagering ook huidplooidikte en bovenarmomtrek te bepalen. Bij chronische ondervoeding is gewicht-naar-lengte een onvoldoende betrouwbare parameter omdat daarbij wijzigingen kunnen op treden in de verhouding vetmassa tot vetvrije massa ('lean body mass'). Het blijkt dat de vetvrije massa ernstiger verminderd kan zijn dan het gewicht en de huidplooidikte doen vermoeden. Het verloop van de lengtegroei (doorkruisen van percentiellijnen) en de groeisnelheid (toeneming van de lengte ten opzichte van twaalf maanden tevoren) geven wel informatie over chronische ondervoeding, maar hiervoor is langdurige observatie nodig. Afname van de vetvrije massa (zich uitend als een verminderde armomtrek bij vrijwel gelijkblijvende huidplooidikte) bij een normaal gewicht-naar-lengte wijst op ondervoeding. Meting van de huidplooidikte geschiedt halverwege de gestrekt afhangende linker bovenarm. Van belang is een gestandaardiseerde techniek en een goed geïnstrueerde onderzoeker teneinde een betrouwbare meting te verkrijgen. Op dezelfde plaats wordt de armomtrek gemeten. Bij het vaststellen van een stoornis in de lengtegroei c.q. puberteitsontwikkeling is het van belang de energie-inname te berekenen en de vetvrije massa te bepalen en deze ook regelmatig te vervolgen tijdens de behandeling. CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 4

LABORATORIUMONDERZOEK 8. Infectieuze darmziekten moeten zijn uitgesloten voordat verder onderzoek naar IBD wordt verricht, en voordat van een exacerbatie van het "colitis"-beeld kan worden gesproken. In het stroomdiagram (schema 1) zijn de laboratoriumbepalingen aangegeven die moeten worden verricht tijdens het stellen van de diagnose en tijdens de follow-up, bij ongecompliceerd beloop en bij exacerbatie. Bij verdenking op IBD moet een bacteriële infectie (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter) door middel van een faeceskweek worden uitgesloten. Op indicatie kan dit onderzoek worden uitgebreid tot andere verwekkers zoals CMV, tuberculose (onder andere Mantoux) en parasieten (bijvoorbeeld amoeben). 9. Slechts enkele laboratoriumparameters, waaronder parameters voor de activiteit van de ontsteking, zijn nodig bij diagnostiek en follow-up. Bij kinderen met CD worden ten tijde van het stellen van de diagnose vaak anemie (70% waarschijnlijk ten gevolge van malabsorptie en/of bloedverlies), verhoogde bezinking (80%), trombocytose (60%), hypalbuminemie (60%) en occult bloedverlies in de faeces gevonden. Ongeveer de helft van de patinten met UC heeft een matige hypochrome anemie bij diagnose en iets minder dan de helft heeft een licht verhoogde bezinking. Lage serum-albumine-concentraties worden vaak gezien bij kinderen met ernstige vormen van IBD. De arts die bij een kind aan IBD denkt is geneigd veel laboratoriumonderzoek aan te vragen om de diagnose aannemelijk te maken voordat hij invasieve procedures begint. De hematologische en biochemische parameters zijn echter van beperkte waarde voor het stellen van de diagnose. Daarentegen zijn laboratoriumparameters zeer waardevol om de ernst van de ziekte te vervolgen en om het effect van de therapie te evalueren (schema 2). CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 7

Laboratoriumonderzoek CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 9

Laboratoriumonderzoek CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 9

Laboratoriumonderzoek 10. Al het verdere aanvullende laboratoriumonderzoek wordt gegenereerd door voedingsen groeistatus en extra-intestinale symptomen of is nodig ter differentiring van het "Crohn"-beeld van andere met malabsorptie gepaard gaande ziekten. Bij IBD kunnen ondervoeding en groeivertraging optreden. Van ondervoeding wordt gesproken als er sprake is van gewichtsverlies ten opzichte van het laatst bekende gewicht, al dan niet tengevolge van anorexie. "Ondervoeding" wordt hierbij dus in eerste instantie opgevat als een klinisch begrip. Het omvat zowel malnutritie (onvoldoende ingestie van voedsel) als malabsorptie (onvoldoende assimilatie van voeding). Van groeivertraging wordt gesproken als de lengte-groeicurve afbuigt (zie stelling 6). Gewichtsverlies en (lengte)groei zijn op de consensusbijeenkomst als centrale begrippen gekozen omdat die meestal objectief vast zijn te stellen en omdat afbuiging vrijwel alleen verklaard kan worden door aan te nemen dat er onder de gegeven omstandigheden een tekort aan beschikbare energie bestaat. Is er sprake van ondervoeding dan dient er onderzoek gedaan te worden naar de plasmaconcentraties van vitamine A (en eventueel B 1, D 3 en E), zink, ferritine, ijzer en totale ijzer-bindingscapaciteit of transferrine. Bij groeivertraging die niet reageert op verbetering van de voedingsstatus kunnen specifieke hormonale bepalingen worden verricht (zie schema 1 en 2). Zijn er verdenkingen op extra-intestinale afwijkingen bij anamnese of lichamelijk onderzoek, dan volgt de bepaling van ALAT, alkalische fosfatase en gamma GT ter uitsluiting van leverafwijkingen zoals pericholangitis en leversteatose en gericht onderzoek moet verricht worden bij afwijkingen zoals arthritis en uveïtis. Nadat een infectie is uitgesloten kan over het algemeen worden volstaan met oriënterend laboratoriumonderzoek: Hb, Ht, rode-cel-indices, leukocyten en differentiatie, trombocyten, CRP (of BSE), albumine en alfa-1-antitrypsine in faeces. CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 9

Laboratoriumonderzoek Bij "colitis"-beeld wordt er verder geen laboratoriumonderzoek verricht als er geen aanwijzingen zijn voor ondervoeding, extra-intestinale afwijkingen of groeivertraging. Bij "Crohn"-beeld worden nog immuunglobulinen G, A en M of eiwitspectrum bepaald en verder wordt er op indicatie diagnostiek verricht ter uitsluiting van coeliakie, kystische fibrose, bacteriële overgroei en lactosemalabsorptie. CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 9

RADIOLOGISCH ONDERZOEK 11. Bij "colitis"-beeld wordt alleen dubbelcontrastonderzoek van het colon gedaan als coloscopie niet mogelijk is of onvoldoende informatie oplevert. Bij verdenking op colitis ulcerosa, maar ook bij een exacerbatie, is recto-sigmoïdocoloscopie met biopten het belangrijkste diagnosticum. Als coloscopie technisch niet mogelijk is of onvoldoende informatie oplevert, kan als alternatief een dubbelcontrast coloninloop worden verricht. Belangrijk is hierbij een juiste verhouding van contrast en lucht om wanddefecten goed zichtbaar te kunnen maken. Nadeel van dit onderzoek is de hoge stralenbelasting. Bovendien is de kans op technisch falen bij jonge kinderen groot. Ook bij dit onderzoek zijn de radiologische bevindingen afhankelijk van het stadium. 12. Bij verdenking op CD dient er altijd ook een enteroclyse te worden verricht. CD uit zich op de kinderleeftijd veelal met aspecifieke symptomen die niet altijd gastro-intestinaal van aard zijn. Dit maakt het vaak moeilijk om in een vroege fase van de diagnostiek te kiezen voor belastend onderzoek, zoals enteroclyse, coloscopie en dubbelcontrast-coloninloop. Anderzijds zijn de bevindingen van beeldvormend onderzoek van groot belang bij de evaluatie van de lokalisatie en uitgebreidheid van het ziekteproces, de keuze van behandeling en de follow-up. Vóór aanvang van de behandeling moet ernaar worden gestreefd een compleet beeld te krijgen van het gehele maag-darmkanaal. In eerste instantie kan echografisch onderzoek worden verricht. Hiermee kunnen transmurale ontstekingen goed in beeld worden gebracht. Een bezwaar is dat het een dynamisch onderzoek is met alle beperkingen van dien. Na echografie wordt een enteroclyse (contrast met sonde in het duodenum) verricht, ook als de echografische bevindingen negatief zijn. Het in beeld brengen van de dunne darm met een maag-darmpassage (contrast gedronken, dan wel met sonde in de maag) is onvoldoende. Bij dit onderzoek is het contrast slecht te doseren en is er vaak sprake van overprojectie. Bovendien is het onmogelijk lucht of water te insuffleren, hetgeen de beoordeling ernstig kan hinderen. Indien er afwijkingen worden geconstateerd bij enteroclyse moet het colon CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 12

worden onderzocht met behulp van coloscopie, of als dit niet mogelijk is met een dubbelcontrast coloninloop. Bij blijvende ernstige verdenking op CD op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek of laboratoriumafwijkingen moet ook bij een niet afwijkende enteroclyse coloscopie worden overwogen ter uitsluiting van CD in het colon ascendens. Voor de follow-up van afwijkingen aan het terminale ileum is echografie van de rechter onderbuik de diagnostische modaliteit van eerste keuze. CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 12

ENDOSCOPISCH ONDERZOEK 13. Indien bij een kind verdenking bestaat op inflammatoire darmziekte, moet er altijd een zo volledig mogelijk endoscopisch onderzoek worden verricht van het colon, waarbij ruimschoots biopten worden genomen. Endoscopie is een diagnostische methode die zeer veel belangrijke informatie oplevert betreffende aard, ernst en uitgebreidheid van de ontstekingsafwijkingen en van secundaire afwijkingen zoals (pseudo)poliepen, stricturen en fistels. Door middel van endoscopie van het gehele colon is het in veel gevallen mogelijk om te differentiëren tussen colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn en andere (infectieuze) vormen van colitis. Het voordeel van endoscopie boven röntgenonderzoek is dat er slijmvliesbiopten gericht kunnen worden afgenomen voor histologisch onderzoek en eventueel kweken. De uitvoering van de endoscopie moet verricht worden door personeel dat voldoende ervaring heeft met endoscopie bij kinderen en de onderzoeksresultaten ook juist kan interpreteren. Er dient een protocol te zijn waarin de voorbereiding van het kind op de ingreep en de sedatie en bewaking tijdens de endoscopie adequaat is beschreven. 14. Wanneer de klachten of symptomen daartoe aanleiding geven dient tevens endoscopisch en histologisch onderzoek van oesophagus, maag en duodenum te worden uitgevoerd. Aangezien de darmlesies zich bij de ziekte van Crohn kunnen voordoen in het gehele traject vanaf de mondholte, moet endoscopisch en histologisch onderzoek van oesophagus, maag en duodenum worden uitgevoerd indien er bij verdenking hierop ook klachten bestaan van dysfagie, pijn in epigastrio, zuurbranden of braken. Het is van belang om ook biopten te nemen van endoscopisch normaal weefsel omdat hierin toch afwijkingen kunnen worden gevonden die passen bij de ziekte van Crohn. CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 13

Endoscopisch onderzoek Met name bij kinderen kan gastritis in het maagantrum door een infectie met Helicobacter pylori worden veroorzaakt, met een endoscopisch beeld passend bij de ziekte van Crohn. CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 15

HISTOLOGISCH ONDERZOEK 15. Het verslag van de patholoog dient de aard en de ernst van de ontsteking te vermelden. Tevens moeten in een conclusie de gevonden afwijkingen worden geduid als "past bij", "zou kunnen passen bij" of "niet nader classificeerbaar". Het microscopische beeld van UC is dat van een diffuse ontsteking van mucosa en oppervlakkige submucosa. Hierbij wordt een ontstekingsinfiltraat gevonden in de lamina propria met naast lymfocyten vooral veel plasmacellen en verder histiocyten en eosinofiele en neutrofiele granulocyten. Granulocyten worden deels intra-epitheliaal aangetroffen en zeggen iets over de ontstekingsactiviteit. Epitheel wordt vooral door neutrofiele granulocyten aangetast op mid-crypt- of cryptbasisniveau, dit in tegenstelling tot het beeld bij colitiden op toxische of infectieuze basis, waarbij het bovenste cryptsegment of oppervlakte-epitheel is aangetast. Naast invasie van epitheel door neutrofiele granulocyten worden ook vaak ophopingen van granulocyten in cryptlumina (z.g. cryptabcessen) gezien. In principe zijn de meeste crypten betrokken bij het ontstekingsproces: afwisseling van normale en aangedane mucosa in hetzelfde biopt, zoals bij CD, komt doorgaans niet voor. In ongecompliceerde gevallen zijn de ulcera tamelijk oppervlakkig van aard. De lamina propria toont vasodilatatie, hyperemie, bloedingen en in mindere mate oedeem. Bij CD heeft het ontstekingsproces een transmuraal karakter, waarbij o.a. hyperplasie van lymfoïd weefsel wordt gevonden. Voorts vindt men fibrose en oedeem van mucosa en submucosa (met verdikking van laatstgenoemde), lymfangiëctasieën, hypertrofie van muscularis mucosae en muscularis propria en neuronale hyperplasie. Vasodilatatie en hyperemie staan minder op de voorgrond dan bij UC. Het ontstekingsinfiltraat is wat cellulaire compositie betreft vergelijkbaar met UC, met zowel een chronische als een actieve component, waarbij volgens sommigen bij CD meer eosinofiele granulocyten zouden voorkomen. Ulcera en micro-abcessen kunnen optreden, cryptabcessen treden echter minder op de voorgrond dan bij UC. De ulcera zijn veelal V-vormig en diepe fissurerende ulcera of fistelgangen zijn kenmerkend, al kunnen deze bij fulminante UC ook optreden. Belangrijk is het focale karakter van de ontsteking, niet alleen macroscopisch, maar ook microscopisch: aangrenzende CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 15

mucosadelen binnen eenzelfde slijmvliesbiopt en verschillende slijmvliesbiopten uit eenzelfde darmsegment kunnen sterk verschillen in ontstekingsactiviteit. Bijna pathognomonisch is de aanwezigheid van epitheloïdcellige granulomen (een granuloom bestaat uit een groepje bij elkaar liggende histiocyten) met of zonder reuscellen van het Langhans- of vreemdlichaamtypen, zonder centrale verkazing (alhoewel geringe centrale necrose sporadisch kan voorkomen). In resectiepreparaten kunnen granulomen in 60% (dunne darm) tot 70% (colon) van de gevallen gevonden worden. Bij biopteren worden doorgaans lagere percentages (ca. 50%) gevonden, veroorzaakt door het focale voorkomen van de granulomen. Het vinden van granulomen wordt benvloed door het aantal biopten en de hoeveelheid coupes van de verschillende biopten ('lintjes', meerdere niveaus). Granulomen komen vaak voor samen met lymffolliculaire ontstekingshaarden, maar ook daarbuiten of gelieerd aan arterie- en venetakjes (granulomateuze arteritis of angiitis). Reactieve lymfklieren in darmresectiepreparaten kunnen in 30-40% van de gevallen granulomen bevatten. Hoewel in de juiste klinische context tamelijk karakteristiek voor CD, moeten granulomen toch met enige terughoudendheid geïnterpreteerd worden, omdat zij ook een enkele keer kunnen voorkomen bij overigens typische UC-gevallen (vooral waar het gaat om reacties op lichaamsvreemd materiaal zoals hechtingen, talk e.d.) en daarnaast bij tal van andere darmafwijkingen zoals TBC, sarcoïdose, ischemische colitis, diverticulitis, schistosomiasis, salmonellose, shigellose, infecties met Yersinia en Campylobacter en zelfs bij carcinomen en maligne lymfomen. 16. Voor een goede histologische diagnose is het essentieel dat uit diverse endoscopisch aangedane en niet aangedane delen van de darm meerdere (indien mogelijk diepe) slijmvliesbiopten worden genomen. In principe dient er altijd gebiopteerd te worden uit het terminale ileum, coecum, colon transversum, colon descendens en rectum. Bij afwijkingen dient niet alleen uit de rand van ulcera, doch ook uit omringende mucosa (afteuze lesies/gezond weefsel) gebiopteerd te worden. De diverse biopten dienen nauwkeurig genummerd te worden, waarbij de plaats van herkomst moet worden aangegeven op de aanvraag voor histologisch onderzoek, uiteraard vergezeld van adequate klinische informatie en endoscopische bevindingen. De stukjes dienen bij voorkeur gefixeerd te CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 15

Histologisch onderzoek worden in gebufferde formaline 10% (ph 7.4) of vloeistof van Bouin. Invriezen of fixatie voor elektronenmicroscopie is voor de diagnostiek van inflammatoire darmziekten niet noodzakelijk, omdat volstaan kan worden met een routine hematoxyline-eosinekleuring; technieken die berusten op het karakteriseren van het ontstekingsinfiltraat, zoals immuunhistochemische plasmaceltypering, macrofaagtelling, mestcelkleuring en dergelijke hebben hun waarde tot nu toe niet bewezen. Zie voor histologische kenmerken tabel 1. Tabel 1: Histopathologische criteria van biopten UC CD Diepte ontsteking mucosaal submucosaal Cryptitis/cryptabcessen ++ ± (Epitheloïdcel-) granulomen - + Oedeem van mucosa/submucosa ± ++ Vasodilatatie ++ -/± Lymfolliculaire ontsteking mucosaal submusocaal Slijmbekerceldepletie ++ - Panethcelmetaplasie + -/± Dysplasie + - Geen van deze bevindingen moet als doorslaggevend worden gezien. CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 15

PSYCHOSOCIAAL ONDERZOEK 17. Het inschatten van de kwaliteit van leven en de eventuele meting van psychosociale gevolgen van de ziekte zijn essentiële onderdelen van de totale behandeling van patiënten met IBD. Kwaliteit van leven is een begrip dat de laatste dertig jaar steeds vaker in de wetenschappelijke literatuur wordt gebruikt. Met name bij chronische aandoeningen wordt het begrip ook geregeld in verband gebracht met medische interventies en haar uitkomsten. Het is bekend dat kinderen met chronische ziekten vaak ernstige psychologische en sociale problemen hebben als gevolg van hun ziekte. Dit kan zich uiten in meer verzuim van school, lagere schoolprestaties, een lager zelfbeeld en problemen met psychosociale aanpassing. De symptomen van IBD, het onvoorspelbare verloop van de ziekte, de mogelijke ziekenhuisopnamen en operaties kunnen een negatief psychologisch effect hebben op het kind in ontwikkeling. Kinderen met IBD kunnen significante achterstand hebben in groei en ontwikkeling en kunnen veel zorgen hebben over onverwachte defecatie en uiterlijke veranderingen door medicijngebruik. Uit onderzoeken komt naar voren dat de symptomen en de effecten van behandeling kunnen leiden tot sociale isolatie, eenzaamheid en schaamte. Hierdoor kunnen een verlaging van het zelfgevoel en depressieve stoornissen optreden. Onderzoek naar gezondheidstoestand en kwaliteit van leven zoals ervaren door kinderen met een chronische ziekte, is nauwelijks verricht. Tot nu toe werd dit uitgedrukt in medische parameters, zoals laboratorium- en endoscopische variabelen. Deze zijn gebruikt om uitkomsten van klinische onderzoeken te meten, maar met geen van alle wordt de subjectieve 'quality of life' bij kinderen gemeten. Het belang van het meten van subjectieve aspecten van de gezondheidstoestand wordt echter steeds meer erkend. In Nederland bestaat tot nu toe geen valide meetinstrument om de kwaliteit van leven bij kinderen met chronische ziekten te meten. Verschillende onderzoeksgroepen zijn bezig met CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 15

Psychosociaal onderzoek het ontwikkelen van een meetinstrument. Ook in de praktijk van de kinderarts dienen de psychosociale problemen bij kinderen met chronische ziekten geïntegreerd te worden in de medische problematiek en behandeling. CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 17

BEHANDELING 18. De initiële medicamenteuze behandeling bestaat, afhankelijk van de ernst, uit 5-ASA preparaten en corticosteroïden, alleen of in combinatie. De behandeling van UC is afhankelijk van de uitbreiding van de aandoening. Het is daarom van belang de lokalisatie van de ziekte goed te bepalen. In het stroomschema wordt aangegeven hoe te handelen. Bij lokalisatie van de ziekte in het rectum (proctitis) is vaak behandeling met 5-ASA-zetpillen of -clysma's succesvol, al dan niet in combinatie met corticosteroden. Voor de niet ernstige vorm van de ziekte ('mild' tot 'moderate') die zich uitbreidt tot voorbij de flexura lienalis, wordt oraal 5-ASA of sulfasalazine gegeven. Voor de meer ernstige vorm ('moderate' tot 'severe') van de ziekte zijn clysma's geïndiceerd eventueel in combinatie met orale corticosteroïden. Het gebruik van immunosuppresieve medicatie zoals azathioprine, 6-mercaptopurine of cyclosporine in de behandeling van UC bij kinderen is controversieel. Bij de behandeling van kinderen met UC maakt men zich voornamelijk zorgen over het carcinogene effect van deze medicatie op langere termijn. Met name ook omdat slecht op medicamenteuze therapie reagerende colitis ulcerosa chirurgisch te behandelen is. Bij fulminante colitis die niet op de gebruikelijke therapie reageert kan cyclosporine tot remissie leiden. Kinderen die psychisch nog niet aan colectomie toe zijn kunnen gedurende 3-6 maanden met cyclosporine behandeld worden. Bij kinderen met CD is behandeling met corticosteroïden nog steeds het meest aangewezen voor het bereiken van een remissie. Het remissie- percentage na corticosteroïdtherapie ligt bij kinderen tussen 70 en 80%. Idealiter wordt de therapie 6 weken uitgeslopen. Bijwerkingen die bij kinderen voornamelijk hinderlijk zijn, zijn acne, hirsutisme, stemmingsveranderingen, cushing-achtig uiterlijk en groeivertraging. Er is geen consensus over het beste uitsluipschema, alhoewel de belangrijkste stap is om corticosteroïden zo snel mogelijk om de dag te geven. Hierbij zijn er minder bijwerkingen en bestaat er een kans op normale groei. Er zijn geen onderzoekingen bekend over de profylactische werking van corticosteroïden om de dag bij kinderen die in remissie zijn. CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 17

Behandeling 5-ASA preparaten zijn effectief bij in het colon gelokaliseerde CD. Ook zijn er aanwijzingen dat 5-ASA preparaten werken bij CD in het ileum. Deze medicijnen worden vaak gebruikt als onderhoudstherapie voor Crohnse colitis, alhoewel het effect waarschijnlijk minder is dan bij UC. Metronidazol wordt gebruikt bij perianale lokalisatie van CD bij kinderen; langdurig gebruik kan leiden tot perifere neuropathie. Immunosuppressieve medicatie zoals azathioprine en 6-mercaptopurine wordt vaak gebruikt bij kinderen die niet reageren op corticosteroïden of bij wie corticosteroden te veel bijwerkingen geven. Deze medicijnen werden over het algemeen goed getolereerd en zijn effectief, alhoewel het effect op langere termijn niet bekend is. Er zijn geen studies gepubliceerd over het gebruik van cyclosporine of methotrexaat bij de behandeling van CD bij kinderen. CBO/MWR, Consensus Inflammatoire darmziekten (IBD) bij kinderen, 1994 18