Nieuwe therapieën bij MS Freek Verheul 5 november 2014
(klassieke) eerste lijn medicatie Interferonen (avonex, betaferon, rebif ) Glitiramer acetaat (copaxone )
(klassieke) eerste lijn medicatie effectiviteit Annual relapse rate ( aantalschubs) EDSS progression (invaliditeit) Freedom from disease (geenziekteact) Freedom of relaps (geenschubs) Freedom of disease progression (geen toename) INF-β en glatirameeracetaat 33% exacerbatie reductie
Relatief veilig Al lang op de markt Eerste lijn medicatie bijwerkingen Echter september 2014 werd melding gemaakt van trombotische microangiopathie bij interferon.
Nieuwe en 2e lijn medicatie Natalizumab (Tysabri) Fingolimod (Gylenia) Teriflunomide (Aubagio) BG 12 (Tecfidera) Alemtuzumab (Lemtrada) 1e lijn
Natalizumab Werkingsmechanisme Ontstekingscellen kunnen niet in de hersenen komen door onmogelijkheid bloedvaten in de hersenen te verlaten.
Natalizumab Werkingsmechanisme
Natalizumab Effectiviteit 68% reductie aantal exacerbaties 42% reductie ziekte progressie Afname aantal laesies op MRI
Natalizumab Nadelen Hoge kosten (injectieflacon 300mg/15ml 1650) Bijwerkingen: infecties, urticaria, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, braken, artralgie, infusiegerelateerde bijwerkingen, anafylactische reacties Verhoogd risico progressieve multifocale leukoencefalopathie(pml)
Nieuwe en 2 e lijn medicatie Natalizumab (Tysabri) Fingolimod (Gylenia) Teriflunomide (Aubagio) BG 12 (Tecfidera) Alemtuzumab (Lemtrada)
Fingolimod voorkomt dat lymfocyten de lymfeknoop verlaten Oraal fingolimod Auto-reactieve lymfocytenblijvenin de lymfeknopenen bereiken daardoor het CZS niet. Bloed Afvoerende lymfe Lymfeknopen S1P gradient Door fingolimodreageertde S1P receptor op de lymfo-cyten onvoldoende. Specifieke lymfocytenblijvendaardoorin de lymfeknoop. CZS, centraal zenuwstelsel; S1P, sfingosine1-fosfaat Brinkmann V et al.am J Transplant2004
Jaarlijksaantalrelapsen/ schubs(arr) : TRANSFORMS 1-jaars resultaten 1 FREEDOMS 2-jaars resultaten 2 p < 0.001 fingolimod versus IFNβ-1a IM p < 0.001 fingolimod versus placebo 0,4 0,4 0.40 Jaarlijks aantal relapsen 0,3 0,2 0,1 0.33 0.16 52% afname Jaarlijks aantal relapsen 0,3 0,2 0,1 0.18 54% afname 0 IFNβ-1a IM (n = 431) Fingolimod 0.5 mg (n = 429) 0 Placebo (n = 418) Fingolimod 0.5 mg (n = 425) IFN, interferon; IM, intramusculair 1. Cohen JA et al.n Engl J Med2010;362:402 15. 2. KapposL et al.n EnglJ Med. 2010;362:387 401.
Meest voorkomende bijwerkingen Gebeurtenis, n (%) Placebo Oraal fingolimod (n = 418) 0.5 mg (n = 429) 1.25 mg (n = 420) Hoofdpijn 96 (23.0) 107 (25.2) 114 (26.6) Abnormale leverfunctie test* 21 (5.0) 67 (15.8) 80 (18.6) Griep 41 (9.8) 55 (12.9) 40 (9.3) Rugpijn 29 (6.9) 50 (11.8) 45 (10.5) Diarree 31 (7.4) 50 (11.8) 40 (9.3) Hoest 34 (8.1) 43 (10.1) 37 (8.6) Bronchitis 15 (3.6) 34 (8.0) 39 (9.1) Kortademigheid 19 (4.5) 30 (7.1) 23 (5.4) Bijholteontsteking 19 (4.5) 28 (6.6) 27 (6.3) Hoge bloeddruk 16 (3.8) 26 (6.1) 27 (6.3) Laag aantal leukocyten 1 (0.2) 12 (2.8) 27 (6.3) *O.a. verhoogdewaardenvan alanineaminotransferase, aspartateaminotransferase,gamma-glutamyltransferase, hepatic enzyme, aminotransferases en abnormale lever functie test of γ-glutamyltransferase waarden
Nieuwe en 2 e lijn medicatie Natalizumab (Tysabri) Fingolimod (Gylenia) Teriflunomide (Aubagio) BG 12 (Tecfidera) Alemtuzumab (Lemtrada)
Teriflunomide(Aubagio) werkingsmechanisme Sneldelende lymfocyten hebben het enzyme DHODH nodig om voldoende pyrimidine te maken Langzaamdelende en rustende lymfocyten hebben voldoende pyrimidine via de salvage pathway Geactiveerde lymfocyten DHODH X Pyrimidine behoefte TERIFLUNOMIDE Langzaamdelende of rustende lymfocyten Salvage pathway X MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotate dehydrogenase Gold and Wolinsky. Acta Neurol Scand. 2011;124:75-84; Warnke C, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:333-40.
No. of Relapses per Patient per Year Aubagio effectiviteit TEMSO: Reduction in ARR 1 TOWER: Reduction in ARR 2,3 No. of Relapses per Patient per Year 31% 36% (P<0.001) 1 (P=0.0001) 2,3 AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293 303. Confravreux C. et al. Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):247-56
Meestvoorkomendebijwerkingen (TEMSO) Bijwerkingen, n (%) Aubagio 14 mg (n=368) Placebo (n=360) Nasofaryngitis 93 (26,0) 98 (27,2) Hoofdpijn 67 (18,7) 64 (17,8) Diarree 64 (17,9) 32 (8,9) Vermoeidheid 52 (14,5) 51 (14,2) Verhoogde leverfunctie 51 (14,2) 24 (6,7) Misselijkheid 49 (13,7) 26 (7,2) Verminderde haardichtheid 47 (13,1) 12 (3,3) Griep 43(12,0) 36 (10,0) Rugpijn 41 (11,5) 47 (13,1) Urineweginfecties 37 (10,3) 35 (9,7) Pijn in de extremiteiten 33 (9,2) 47 (13,1) AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293 303.
Verminderdehaardichtheid: vervroegd loslaten van dode haren Figuur aangepast uit Harrison S and Bergfeld W. Cleve Clin J Med. 2009;76:361-7. Freedman MS et al, ACTRIMS 2012 P7.
Teriflunomide(Aubagio) Zwangerschap Alvorens zwanger te worden moet teriflunomide2 jaar gestaakt zijn. Eventueel versnelde uitwas procedure met 3 dd8 mg colestyramine (Questran)
Nieuwe en 2 e lijn medicatie Natalizumab (Tysabri) Fingolimod (Gylenia) Teriflunomide (Aubagio) BG 12 (Tecfidera) Alemtuzumab (Lemtrada)
BG12 (Tecfidera) Reactieve zuurstof radicalen(ros) dragen bij aan verschillende processen in de pathogenese van MS TF-NED-0095 21
MS pathologie VLA4=very large antigen 4; ROS=reactive oxygen species; TCR=T cell receptor; VCAM=vascular cell adhesion molecule; MHC=major histocompatibility complex; APC=antigen-presenting cell; CNS=central nervous system. Adapted from Steinman L. J ClinInvest. 2008;118:3557-3563. 22 TF-NED-0095
BG12 (Tecfideraeffectiviteit) 52%
Bijwerkingen BG 12
Nieuwe en 2 e lijn medicatie Natalizumab (Tysabri) Fingolimod (Gylenia) Teriflunomide (Aubagio) BG 12 (Tecfidera) Alemtuzumab (Lemtrada)
Alemtuzumab(Lemtrada)
Alemtuzumabeffectiviteit
Alemtuzumab(Lemtrada) Bijwerkingen Infusie reacties 90-98 % : hoofdpijn koorts, huiduitslag, jeuk Infecties 71% alemtuzumab en 51 % bij interferon: Verkouden, UWI, BLW Auto immuun reacties 36 % schildklierafwijkingen 2% ITP 0,3 % glomerulonefritis
Nieuwe en 2 e lijn medicatie Natalizumab (Tysabri) Fingolimod (Gylenia) Teriflunomide (Aubagio) BG 12 (Tecfidera) Alemtuzumab (Lemtrada)
De winnaar is.
Vergelijkbareabsolute relapsrisico reductie ref
Ieder onderzoek heeft zijn eigen placebo groep en die zijn niet met elkaar te vergelijken
Needforreal life data