APS contactmiddag 14 november 2015 APS Ruth Fritsch-Stork, MD, PhD Reumatologe, internist-klinische immunologe
APS - de 4 W(eetje)s Wat is het? Definitie, geschiedenis Wie krijgt het (nog een keer)? Prognose Waarom ontstaat het? Mechanisme Welke therapie? Oude en nieuwe medicijnen
APS: Antifosfolipidensyndroom Wat is het APS is een autoimmuun ziekte die tot stolling leidt! Primair Secundair Bij andere ziekte, met name: SLE
APS: Antifosfolipidensyndroom Wat is het Kliniek Trombose / Stolsel: elk orgaan of weefsel, bevestigd door onderzoek OF Zwangerschapscomplicaties: 1 dood kind bij 10 weken 1 vroeggeboorte 34 weken 3 miskramen 10 weken EN Lab: Lupus anticoagulans Anticardiolipin (acl) antistoffen Anti-b2glycoprotein-I (ab2gpi) antistoffen
APS: Overige symptomen Wat is het Hartklepafwijkingen op echo Huidafwijkingen (netvormig, of grote wonden) Trombopenie (te weinig bloedplaatjes) Nierziekten Neurologische verschijnselen (epilepsie, bewegingsstoornis)
APS: Wat is het Geschiedenis Jicht: Wassermann test: 1906 VDRL Hippocrates 5e eeuw BC (ca. 2640; Egypte!) Kanker: Hippocrates 5e eeuw BC (ca. 2000; Egypte!) Trombose: 1271: Raoul de Saint Pathus G. La vie et les Miracles de Saint Louis APS: vanaf 1900 het begint met Syphilis (Wasserman test)
APS: Wat is het Geschiedenis 1952: foutief positieve Syphilistest in SLE patienten Syfilis test: gebruikt ossen-hart weefsel (cardiolipin) 1983: eigen Anticardiolipin (acl) test 1990: β 2 glycoprotein I is belangrijk voor deze reactie
APS: Antifosfolipidensyndroom Wie krijgt het Primair: o 1-5% van de bevolking: positief voor antistoffen, vaker bij ouderen! (ca. 30%) o 20% van patienten < 50jaar met herseninfarct o Zwangeren: antistoffen: 0.7% / 5.3% o Zwangeren: 11-29% met pre-eclampsie (zwangerschapsvergiftiging) Secundair o Ca. 40% van SLE-pat APL, daarvan 40% echt APS
APS: beloop: APSregister Wie krijgt het (nog een keer) 1000 APS-patienten uit 13 Europeese landen: Start 1999 53.1% Primair APS, 36.2% APS + SLE, 10.7% APS + andere Ziekten ~30% op Aspirine, ~40% op Acenocoumarol of Fenprocoumon, ~12% combinatie, ~20% geen therapie ~30% in de eerste 10 jaar: meestal: herseninfarct trombose/ longinfarct Trombose: in 25% van patienten met therapie (20% antiplaatjes, 45% VKA, 35% combinatie; vaak geen INR gegeven, dus mogelijk onder slechte INR instelling) Cervera et al. ARD 2015
APS: beloop: APSregister Wie krijgt het (nog een keer) Hoog risico Aanwezigheid voor Lupusanticoagulans (= LACpositiviteit) aanwezigheid van LAC EN acl EN ab2gpi (= Triple positiviteit ) Blijvende aanwezigheid / positiviteit voor acl in hoge hoeveeldheid Laag risico GeÏsoleerd, wisselend positieve acl of ab2gpi in lage hoeveeldheid Ruiz-Irastorza, Lupus; 2011 Bijdragend: roken, hoge bloeddruk, te hoge bloedvetten, de pil (oestrogeen), lupus
APS: beloop: GAPSS Wie krijgt het (nog een keer) Oorspronkelijk beschreven in > 200 SLE patienten hoger score bij SLE-patienten MET APS 51 SLE patienten (2,5 jaar gevolgd) GAPSS stijging > 3 punten: risico op herhaling: 48x zo groot! Sciascia et al. Rheumatology 2013;52:1397; Lupus 2014; 23: 1286; Sciascia et al. Rheumatology 2015; 54: 134
APS: beloop: GAPSS Wie krijgt het (nog een keer) Onderzocht in 62 Primair APS-patienten: Patienten met Trombose hebben hogere score dan patienten met zwangerschaps APS GAPSS 11 sterk geassocieerd met herhaling trombose Sciascia et al. Rheumatology 2015; Zuily et al, Rheumatology 2015
APS: Onderliggend mechanisme Waarom ontstaat het?
APS: Onderliggend mechanisme Waarom ontstaat het? APS is een autoimmuun ziekte waarbij antilichamen tegen het eigen lichaam geproduceerd worden, en tot stolling leiden! Dendritische cel DC Bloedstolling EN Omgevingsfactoren Genen B cel T cel Gestoorde reactie van het immuunsysteem Ontstekingsreactie Activatie van vaatwandcellen bloedcellen Antilichamen binden aan vaatwandcellen, bloedcellen Anticardiolipin antistoffen Anti-b2glycoprotein-I antistoffen
APS: Onderliggend mechanisme Waarom ontstaat het? Vaatwand b2gp1 Endotheel Monocyt / witte bloed cel Erytrocyt / rode bloed cel Bloedplaatje
APS: Welke therapie? Oud en nieuw LEVENSLANGE ANTISTOLLING MET INR 2-3 / Bij herseninfarct: ook Aspirine mogelijk OPTIMALISEREN RISICOPROFIEL BIJ HERHALING: o ev. INR 3-4, LMWH ( Heparine spuitjes) o NIEUWE ANTICOAGULANTIA / Ontstollingsmiddelen o Paquenil, RITUXIMAB Ruiz-Irastorza, Lupus Erkan, Autoimmunity Rev. 2014
annual incidence (%) APS: Welke therapie? Oud: Acenocoumarol / Fenprocoumon 35 30 25 20 15 10 5 0 1.0-2.0 2.0-3.0 3.0-4.0 4.0-5.0 >5.0 INR recurent thrombosis major bleeding Moeilijke balans trombose en bloeding!! Intensity of anticoagulation (INR) RR 1.0-2.0 2.0-3.0 3.0-4.0 4.0-5.0 >5.0 recurrent thrombosis 4.5 1.0 0.6 0.5 0.4 (3.1-6.6) (0.3-1.0) (0.3-0.9) (0.1-1.5) major bleeding 0.4 (0.1-2.8) 1.0 1.2 (0.7-2.1) 1.3 (0.4-4.1) 6.4 (2.5-16.1) Veeger et al. Br J Haematology 2005
APS: Welke therapie? Oud: Let op de traditionele risico factoren Risicofactoren Verhoogde bloeddruk Roken LAC-positief + roken: 2x risico voor CVA Verhoogde vetten Pil Overgewicht LAC positief + pil: 7x risico voor CVA Suikerziekte
APS: Welke therapie? Oud en nieuw Ontstolling Plaquenil Anti-B-cel
APS: Welke therapie? Anti B-cel: Rituximab Ontstollen Plaquenil Bloedstolling DC EN Omgevingsfactoren Ontstekingsreactie B cel T cel Genen Gestoorde reactie van het immuunsysteem Activatie van vaatwandcellen, bloedcellen Antilichamen binden aan vaatwandcellen, bloedcellen
APS: Welke therapie? Nieuw Nieuwe antistollingsmiddel: Toegelaten voor antistolling rond OK en hartritmestoornissen Voordeel: Geen INR nodig, worden niet door dieet beinvloed! Nadeel: nog niet goed getest in APS RAPS studie: in ca. 100 patienten met Trombose +/- SLE op antistolling 50% door met Acenocoumarol/Fenprocoumon (INR2.5) en 50% op Rivaroxaban gekeken naar effect op stollingstesten naar 42 dagen vergelijkbaar
APS: Antifosfolipidensyndroom in kort Definitie: Autoimmuunziekte, die tot stolling leidt: Verschijnselen (Trombose en / of zwangerschapscomplicaties) PLUS Lab (LAC, acl, ab2gp1) Risicoprofiel: hoog: LAC positief of triplepositief Herhaling van event : in 30% (bij therapie: iets minder) Therapie: nog steeds: Ontstollen (Acenocoumarol/Fenprocoumon voor trombose, eventueel alleen aspirine voor hersen/ hart-infarct, alternatief: herparinespuitjes) Aanvullend: eventuel plaquenil, statine,.
ZWANGERSCHAP en APS
ZWANGERSCHAP en APS zwangerschapscomplicaties /gezonde Spontane miskraam: 15% van klinisch bevestigde zwangerschappen Herhaalde miskraam ( 2 spontane miskramen achter elkaar): in 1% van vrouwen, 10-15% (-25%) daarvan door APS 5-10% van alle zwangerschappen: zwangerschapsvergiftiging (pre-eclampsie of niet functionele moederkoek), tot 10% verhoogd bloeddruk 7-8% vroeggeboortes (1.5% < 32weken); 0.6% overleden kinderen, 5% te klein (van de eerstgeboren) Let op: als APS VAAK ook SLE!
ZWANGERSCHAP en APS zwangerschapscomplicaties APS Verhogod risico van de moeder voor: trombose Vroeg (15-20w): hoge bloeddruk Vroeg (15-20w): zwangerschapsvergiftiging ((pre)eclampsie / HELLP) Verhoogd risico van het kind voor: Groei vertraging (bij 20w) te klein kind (small for gestational age, dysmaturiteit) Vroeggeboorte (< 37w) (prematuriteit) Dood in de baarmoeder (intrauterine vruchtdood) 70-80 % kans, om een levend geboren kind te krijgen
ZWANGERSCHAP en APS PROMISSE studie 144 Patienten met positieve labwaardes: 20% ernstige complicaties: o 10% dode kinderen o 11% vroeggeboorte (< 34weken) o 8% zwangerschapsvergiftiging o 3% te kleine kinderen Risicofactoren: LAC-positiviteit en eerder trombose! Lockshin et al. Arth Rheum 2012
ZWANGERSCHAP en APS UMCUtrecht en Vrije Univ. Amsterdam 144 SLE-patienten: daarvan: 117 SLE zonder APS of antistoffen 14 patienten met antistoffen (geen klinische APS), 13 SLE + APS patienten Te klein Kind 16% (SLE) / 13% (SLE+APL) / 8% (SLE+APS) Zwangerschapsvergiftiging 16% (SLE) / 21 (SLE+APL) / 30% (SLE+APS) Vroeggeboortes 34% (SLE) / 27% (SLE+APL) / 31% (SLE+APS) Week bij geboorte 38.6 (SLE) / 37.7 (SLE+APL) / 38.9 (SLE+APS)
APS: Onderliggend mechanisme Waarom ontstaat het? APS is een autoimmuun ziekte waarbij antilichamen tegen het eigen lichaam geproduceerd worden, en tot stolling leiden! Dendritische cel DC Stolling, slechte groei, ontsteking Omgevingsfactoren Genen B cel T cel Gestoorde reactie van het immuunsysteem Activatie van vaatwandcellen bloedcellen Antilichamen binden aan vaatwandcellen, bloedcellen Anticardiolipin antistoffen Anti-b2glycoprotein-I antistoffen
ZWANGERSCHAP en APS Therapie (oud) ALLEEN positieve antistoffen: Geen medicatie / aspirine APS met eerder zwangerschapscomplicaties: Aspirine en lage dosis Heparine (spuitjes) APS met trombose: Aspirine en hoge dosis Heparine (spuitjes) Ontstolling tot 6w na bevalling
ZWANGERSCHAP en APS therapie: nieuw: Plaquenil 170 zwangerschappen in 96 vrouwen met APL antistoffen 51 (31 vrouwen) MET Plaquenil, VEEL SLE patienten 119 (65 vrouwen) ZONDER Plaquenil Mehr Levend geboortes: 67% versus 57% Minder complicaties: 47% versus 63% Minder zwangerschapsvergiftiging: 2% versus 11% Minder vruchtdood (>10 weken): 2% versus 11% Langere zwangerschapsduur: 27.6 [6-40] versus 21.5 [6-40] weken verhoogd risico bij eerder zwangerschaps complicaties of 3xpositiviteit Sciascia et al, AJOG 2015
ZWANGERSCHAP en APS therapie: nieuw: Plaquenil UMCUtrecht SLE zwangerschappen Complicaties : moeder Totaal 110 ZONDER Plaquenil 80 MET Plaquenil Preeclampsia * (n (%)) 12% 11% 6.7% HELLP* (n (%)) 6% 6% 3% Prednison <7,5mg 33% 17.5% 73% Complicaties: kind Overleden kind (>12 weeks, n (%)) 2.7% 2.5% 3.3% Vroeggeboorte (n (%)) 16.4% 20.0% 6.7% daarvan < 34 weeks (n (%)) 4.5% 6.3% 0 Te klein (n (%)) 13.6% 12.5% 16.7% Zwangerschapsduur 38.9 38.9 38.7 Zwangerschapsduur (vroeggeboortes) 35.1 34.9 36.8 30 Kroese et al, submitted
ZWANGERSCHAP en APS zwangerschapscomplicaties APS Verhoogd risico van de moeder voor: Trombose, hoge bloeddruk, zwangerschapsvergiftiging Verhoogd risico van het kind voor: Groei vertraging, Vroeggeboorte, overleden kind Risicofactor: LAC, trombose Therapie: ontstollen met Heparine spuitjes en Aspirine Hydroxychloroquine een mogelijkheid! 70-80 % kans om een levend geboren kind te krijgen