Mucoviscidose: toekomstperspectieven Kris De Boeck University of Leuven Leuven, Belgium
Mucoviscidose = Cystic fibrosis Multisysteem ziekte, levensverkortend, erfelijk Luchtweg, maagdarm, zweetklier, zaadleider >1900 mutaties in het CFTR gen dat de code bevat voor het CFTR (chloor) kanaal Progressief erger, ondanks een levenslange, tijdrovende en dure behandeling
Patienten met CF leven langer ECFSPR Annual Report 2008-2009, L Viviani, A Zolin, HV Olesen et al, 2012
Cumulative percent German CF Registry, 2007 Mediane leeftijd bij overlijden blijft jong CF-patients died in D 1995-2008 CF-patients died in USA 2006 Total deceased in D 2007 Age at death
Fouten in het CFTR gen verstoren de aanmaak van het CFTR eiwit Normaal I II III IV V VI Nauwelijks aanmaak Afbraak Fout in openen Minder doorgang Minder aanmaak Instabiel G542X F508del G551D R117H A455E 394delTT N1303K S1251N R334W 3272-26A>G 1717-1G>A G85E
CFTR functie verbeteren: een nuttige strategie HOEVEELHEID FUNCTIE CFTR kanaal functie = N CFTR kanalen x P O % tijd open x Conductantie Read-through Correctors Klasse I, II, V,VI Potentiators Klasse III Gered CFTR Potentiators? Klasse IV
De Boeck JCF, 2014 Percentage van patienten met 1 of 2 klasse 3 mutaties % 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Class III homozygote Class III heterozygote 0 IE UK CZ BE NL FR DE AT SE IL IT BY DK ES BG CH GR HU LV MD PT RS SI EU US CA BR AU
Mean Absolute Change in Sweat Chloride a SE = standard error. a Observed (raw) mean changes from baseline in sweat chloride assessments are plotted at each time point. De Boeck SLC 2013
Mean Absolute Change in Percent Predicted FEV 1 a FEV 1 = forced expiratory volume in 1 second; SE = standard error a Observed (raw) mean changes from baseline in percent predicted FEV1 are plotted at each time point De Boeck SLC 2013
Ivacaftor zet ook het normale CFTR kanaal nog meer open... Channel Open Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 * Normal Baseline With 10 M Ivacaftor G551D G178R * * * * S549N S549R * * * * * * G551S G970R G1244E CFTR Mutation S1251N S1255P G1349D Single channel patch clamps studies with Fischer rat thyroid cells Yu et al. J. Cystic Fibrosis 2012 De Boeck SLC 2013
Resultaten bij klasse 4 mutatie R117H, klasse 5 69 kinderen en volwassenen met R117H Geen verbetering met ivacaftor Subset volwassenen: 5% verbetering in ESW Klasse 5 mutaties: N of 1 studie
Combinaties van CFTR mutatieklassen bij Europese patiënten met CF ECFSPR 2007
De Boeck, JCF 2014 Ivacaftor can potentieel slechts 10% van de Europese patiënten met CF verbeteren 2 266/22 205 2 266/22 205
De Boeck, JCF 2014 Percentage patiënten met 1 of 2 klasse 2 mutaties % 100 Class II homozygote Class II heterozygote 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 DK LV IE RS NL UK PT CZ BY BE CH FR SE AT BG SI ES DE GR MD IT HU IL EU US CA BR AU
De Boeck, JCF 2014 Percentage patiënten met 1 of 2 stop codon mutaties % 50 class X homozygote class X heterozygote 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 IL IT SI GR BY ES AT CZ CH FR BG MD BE DE NL PT RS HU UK SE DK LV IE EU US CA BR AU
Resultaten fase 2 studie combinatie VX-809/VX-770, cohorte 2 Individuele resultaten: verbetering ESW % pred 25% verbetert 10% 50% verbetert 5% Boyle 2013; ECFS conference
Waarom is correctie zo moeilijk?..complexe CFTR driedimensionele structuur Serohijos 2008, PNAS
Voor een compact en stabiel CFTR eiwit is nauw contact tussen de verschillende eiwitonderdelen nodig Serohijos 2008, PNAS; Lukacs 2012, Trends Mol Med
Interdomein contacten zijn nodig voor een compact opgeplooid en stabiel eiwit Rabeh 2012, Cell
F508del CFTR heeft correctie van NBD stabiliteit en herstel van interface met ICL4 nodig Mendoza and Thomas 2012, Cell
Onder behandeling met ataluren is er een trend naar betere ESW Relative Change in %FEV 1, Mean, SE 2 0-2 -4-6 Treatment Effect Week 48 Mean Observed 3.0% 2.5% MMRM p 0.124 0.0478 Ataluren (N=116) Placebo (N=116) -8 BL 8 16 24 32 40 48 Time, weeks MMRM: Mixed Model Repeated Measures
Werkt ataluren beter bij patiënten die geen TOBI nemen? No Inhaled Aminoglycosides Week 48 = 5.7% p = 0.008* Any Inhaled Aminoglycosides Week 48 = -1.4% p = 0.43* Change in %-Predicted FEV 1, Mean 4 2 0-2 -4-6 -8-10 BL 4 2-0.7% 0-2 = 5.7% -4-6.4% -6 Ataluren (N=72) -8 Placebo (N=74) 8 16 24 32 40 48-10 BL Ataluren (N=44) Placebo (N=42) 8 16 24 32 40 48-5.5 = -1.4% -4.1 Time, weeks Time, weeks
Mucoviscidose: toekomstperspectieven Er is een werkzaam medicijn voor het kleine % van patienten met klasse 3 mutaties Een potentiator kan ook van nut zijn voor patienten met klasse 4 en 5 mutaties Er zijn medicijnen in testfase voor patienten met Klasse 2 mutatie F508del 50-85% Klasse 1 mutaties (prematuur stopcodon)
Bedankingen ECFS-CTN and ECFSPR Laura Viviani, Anna Zolin, Jackie Van Rens, Hanne Olesen Other registries CFF: Bruce Marshall, Alexander Elbert Australia: Geoff Sims, Scott Bell Canada: Aida Fernandes, Anne Stephenson Brazil: Francisco Reis and colleages John Hopkins, Michael Boyle, Peter Mogayzel, DKB med Onze patiënten en ons Leuvens CF team