1 C B G M E B Verslag van de 638 e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 5 april 2007 te Utrecht 1.1 Opening 1.1a Conflicts of interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslag 1.3a Geamendeerd verslag van de 636 e Collegevergadering 5 april 2007 1.3b Concept verslag van de 637 e Collegevergadering 1.4 Mededelingen 1.5 Algemeen 1.5a Toelichting Directie op nieuwe organisatie 1.5b Concept-schema data Collegevergaderingen 2008 1.5c CORE-onderzoek 1.5d Concept Jaarverslag 2006 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Geneesmiddelenbewaking 3a Verslag Pharmacovigilance Working Party 19 21 maart 2007 3b Publicaties Lareb 3c Lareb Kwartaalbericht over het eerste kwartaal van 2007 4.1 Europees/algemeen 4.2 Europees/producten (NL= [co-]rapporteur of NL=Reference Member State) 4.2a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC 1 N06 = psychoanaleptics in de Decentrale Procedure waarin Nederland optreedt als RMS. 4.2b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product waarvoor nog geen ATC is toegekend in de Centrale Procedure waarin Nederland optreedt als co-rapporteur. 1 ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem (ATC-code) van de Wereldgezondheidsorganisatie WHO
2 C B G M E B 4.3 Europees/producten (NL = géén [co-]rapporteur of Reference Member State) 4.3a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC J07 = vaccines in een procedure van wederzijdse erkenning waarin Nederland niet optreedt als Reference Member State 4.3b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC J07 = vaccines in een procedure van wederzijdse erkenning waarin Nederland niet optreedt als Reference Member State 4.3b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC J07 = vaccines in een procedure van wederzijdse erkenning waarin Nederland niet optreedt als Reference Member State 4.3d Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product waarvoor nog geen ATC is toegekend in een Centrale Procedure waarin Nederland niet optreedt als (co-)rapporteur. 4.3e Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC L04 = immunosuppressive agents in een Centrale Procedure waarin Nederland niet optreedt als (co-)rapporteur. 4.3f Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC M05 = drugs for treatment of bone diseases in een Centrale Procedure waarin Nederland niet optreedt als (co-)rapporteur. 5.1 Nationaal/algemeen 5.1a Kwaliteit generieke producten 5.2 Nationaal/producten 5.2a Aanvraag voor een uitbreiding van de indicatie voor een product met quetiapine als werkzaam bestanddeel. 5.2b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met fluvastatine als werkzaam bestanddeel. 6 Wetenschappelijke Adviezen 7 Verslagen voor intern gebruik 8 Agenda's 9 Rondvraag 10 Sluiting
3 638 e Collegevergadering Presentielijst Collegeleden Dr. J.F.F. Lekkerkerker - voorzitter Prof. dr. J.T. van Dissel Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. C. Neef Prof. dr. A.F.A.M. Schobben - plv. voorzitter Dr. M.F. Peeters Prof. dr. J.M. van Ree Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Dr. J.A.J.M. Taminiau Directie / Secretariaat Drs. A.A.W. Kalis Dr. R.T.W. Meijer Drs. F.W. Weijers Dr. W.F. van der Giesen Mw. drs. A.G. Krugers - Peters Mw. drs. G.M. Janse de Hoog Mw. dr. B.J. van Zwieten Boot Mw. dr. S.M.J.M. Straus Mr. D.S. Slijkerman Mw. drs. E.M.A. Breeveld Farmacotherapeutische groep I Mw. drs. K.H. Doorduyn van der Stoep Mw. dr. E.J. Rook Mw. drs. D.M.L. Nap Mw. dr. R. van Westrhenen Farmacotherapeutische groep II Mw. drs. H. Verhoef Mw. dr. E.G.J. Carrière Dr. P.G.M. Mol Farmacotherapeutische groep III Mw. dr. A.N.J.A. de Groot Drs. W.H. Woldring Farmacotherapeutische groep IV Mw. dr. A.C.G. Voordouw Mw. dr. T.G.J. van Rossum Drs. J. Welink Drs. A.H.P. van Gompel Deskundigen zoals bedoeld in artikel 8 van het besluit op het College ter beoordeling van geneesmiddelen die aan de vergadering hebben deelgenomen Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. J.W. van der Laan Mw. dr. ir. C. Brouwer Mw. drs. D.A. van Riet - Nales Dr. ir. J.H. Ovelgönne Dr. E.P. van Puijenbroek Toehoorder Prof. dr. M. De Meyere Voor het verslag: B.J. Klijn
4 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 638 e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en heet de aanwezigen van harte welkom. Een speciaal woord van welkom geldt Prof. De Meyere als lid van de Belgische Geneesmiddelencommissie die in die hoedanigheid een Collegevergadering bijwoont. Mw. De Groot is (tijdelijk) beoordelaar in Nijmegen en woont voor het eerst een Collegevergadering bij. Conflicts of Interest Geen van de aanwezigen meldt een Conflict of Interest. Vaststelling Agenda De agenda wordt ongewijzigd vastgesteld. Geamendeerd Verslag van de 636 e Collegevergadering d.d. 1 maart 2007 Enige kleine (tekstuele) wijzigingen worden rechtstreeks doorgegeven aan de notulist. Agendapunt 1.1a Agendapunt 1.2 Agendapunt 1.3a Concept verslag 637 e Collegevergadering d.d. 15 maart 2007 Een tekstuele wijziging zal door de notulist worden doorgevoerd. Mededelingen Agendapunt 1.3b Agendapunt 1.4 Afwezig met bericht zijn de heren Smits, Rosmalen, Mulder en De Graeff. Wat betreft de elektronische documentatie voor de Collegeleden is er nog steeds het probleem dat stukken wel elektronisch binnenkomen, maar deze niet in de elektronische agenda kunnen worden geplakt. Overigens kunnen de Collegeleden de elektronische documenten wel al downloaden vanaf de CBG-website via een speciale code. Dit neemt ongeveer vier minuten in beslag. Daarnaast is er nog steeds het probleem dat één A4 niet in één keer op het scherm kan worden geraadpleegd. Dit probleem is moeilijk oplosbaar omdat het CBG niet over laptops beschikt waarvan het scherm gedraaid kan worden. Daarnaast is deze apparatuur erg zwaar. Bekeken zal worden of er apparatuur bestaat die aan deze wens tegemoet kan komen. Ook bestaat er bij sommige documenten geen mogelijkheid aantekeningen te maken of stukken tekst te markeren. Het is niet duidelijk waar dit aan ligt, dit zal nog worden nagegaan. In de wederzijdse erkenningprocedure is een type II variatie geweest voor oxaliplatin in combinatie met Avastin. Er was een negatief rapport van de RMS waarmee veel lidstaten het eens waren. De firma heeft vervolgens de aanvraag teruggetrokken. In dit geval zou eigenlijk met de RMS overlegd moeten worden of dit openbaar gemaakt moet worden omdat het om een geregistreerd geneesmiddel gaat waarvan de aanvraag voor een nieuwe indicatie wordt ingetrokken. Wanneer het product centraal was geaccepteerd voor de eerste indicatie en deze nieuwe indicatieaanvraag was teruggetrokken was er ook een terugtrekkingsrapport gemaakt. Het College besluit aldus. Op vrijdag 13 april vindt een workshop plaats over Risk Communication waarvoor de Collegeleden inmiddels een uitnodiging hebben ontvangen.
5 Het Bureau Certiked heeft het CBG gehercertificeerd volgens de ISO-normen. Het rapport is bijgevoegd onder de stukken ter kennisneming. Het geeft een aardig inzicht waar de organisatie op dit moment staat op het gebied van kwaliteitsmanagement. Het is een enthousiast rapport met een aantal kritische kanttekeningen die momenteel worden opgepakt. Er is één aanmerking waar niet voldaan is aan de kwaliteitscriteria en dat heeft te maken met het Bureau Diergeneesmiddelen dat onvoldoende is meegenomen in de Management Review van 2007. Het CBG heeft zich verplicht dat rond de zomer op orde te brengen. Er zal een twinning project worden gestart met Slowakije onder voorzitterschap van Jan Willem van der Laan. Het gaat om een groep mensen vanuit het RIVM en het CBG. Een vergelijkbare twinning zal mogelijk ook van start gaan met Malta, bekeken wordt in hoeverre kan worden voldaan aan de vraag aldaar. John Lisman heeft het CBG verlaten en inmiddels is een opvolger voor hem gevonden in de persoon van Birte van Elk. Zij werkt op dit moment aan een project binnen VWS en heeft ruim vijf jaar ervaring bij de permanente vertegenwoordiging in Brussel. Zij heeft dit eerst gedaan voor Sociale Zaken, later voor VWS. Op 18 april vindt een openbare hoorzitting plaats over de lijst met Algemene Verkoop-geneesmiddelen. Deze lijst staat inmiddels op de website en is verstuurd naar de belangengroepen die eerder in de gelegenheid zijn gesteld schriftelijk opmerkingen te maken. De hoorzitting begint om 10.00 uur in de Haagsche Lobby vlakbij het Forum-gebouw. De Collegeleden worden hiervoor nog uitgenodigd. Op 23 april wordt het Pharmaceutical Sciences World Congress in Amsterdam gehouden, de Collegeleden hebben een uitnodiging ontvangen. Tijdens het symposium wordt afscheid genomen van dhr. Lekkerkerker als voorzitter van het College in aanwezigheid van de nieuwe minister van VWS, dhr. Klink. Rondgedeeld is een voorstel voor aanpassing van het registerblad dat veel meer in de richting moet gaan van een handelsvergunning. Hierdoor komt informatie over de houdbaarheid, de farmaceutische vorm, het materiaal en de bewaartemperatuur te vervallen. Deze gegevens staan echter wel in de productinformatie die aan het registratiebesluit wordt gehecht. Deze verandering zou in moeten gaan bij de in werking stelling van de nieuwe geneesmiddelenwet, maar zal al van kracht zijn bij de start van het nieuwe ICT-systeem op 7 mei. Opgemerkt wordt dat er eigenlijk niet meer gesproken kan worden van een datum van inschrijving, maar van datum afgifte handelsvergunning. Ook zou de term wettelijke basis moeten worden vervangen door wettelijke grondslag. Een probleem is dat de fabrikant niet meer wordt genoemd op het registerblad en ook niet in de productinformatie. Dat betekent dat bij eventuele problemen de fabrikant niet meer snel te achterhalen valt. De reden om de fabrikant niet meer te vermelden is dat er vaak van fabrikant wordt gewisseld en dan steeds weer het registerblad moet worden aangepast. De vrijgifte fabrikant staat waarschijnlijk wel in de bijsluiter. Mocht hiervoor geen oplossing worden bereikt, dan zullen de ziekenhuisapothekers in een telefonische conferentie worden geraadpleegd. Over deze voorstellen zal intern nog worden gesproken tijdens de volgende Collegevergadering zal dit onderwerp op de agenda staan. Agendapunt 1.5a Toelichting Directie Nieuwe Organisatie De facilitaire dienst heeft recent een grote interne verhuizing uitgevoerd waardoor de nieuwe organisatie van start kon gaan. De structuur van die nieuwe organisatie, inclusief de namen van de nieuwe hoofden van de FT-groepen en de daarbij behorende producten zijn de Collegeleden bij de stukken ter kennisname toegezonden. Op 7 mei aanstaande zal het nieuwe ICT-systeem ICI in gebruik worden genomen, iedere week vindt een readyness review plaats, een vooraf opgestelde vragenlijst. Aan de hand van de score van de antwoorden kan worden bepaald of de organisatie klaar is voor de start van het systeem. Indien onverhoopt een te lage score wordt behaald, zal de start opnieuw moeten worden uitgesteld, maar de signalen zijn tot dusver positief.
6 Agendapunt 1.5b Concept data Collegevergaderingen 2008 De conceptdata zijn aan de Collegeleden toegestuurd, inmiddels is een revisie uitgedeeld omdat er enkele foutieve data waren opgenomen. De data zullen nog naar dhr. Leufkens worden gezonden, de definitieve data zullen ter kennisneming worden meegezonden met de agenda voor de volgende Collegevergadering in Utrecht. CORE-onderzoek Agendapunt 1.5c Jaarverslag CBG 2006 Agendapunt 1.5d Bezwaarschriftencommissie Geen agendapunten. Agendapunt 2
7 Verslag Pharmacovigilance Working Party 19 21 maart 2007 Agendapunt 3a Bij het gebruik van pergolide voor de indicatie Parkinson kunnen zoals bekend klepafwijkingen optreden. De firma heeft na overleg met de FDA besloten het product terug te trekken van de Amerikaanse markt. Dit is gebeurd op basis van twee onderzoeken die in januari in de New England Journal of Medicine zijn gepubliceerd. Hieruit blijkt dat de kans op het optreden van klepafwijkingen toch vele malen hoger was dan dat men aanvankelijk dacht, vier tot zeven keer hoger dan andere therapieën voor de behandeling van Parkinson. De verklaring wordt gezocht in het antagonisme van zowel pergolide als cabergoline voor de 5HT2B receptor. Cabergoline is in Nederland niet geregistreerd voor de indicatie Parkinson, pergolide wel. In juni 2005 is een persbericht op de CBG-website geplaatst dat nu geactualiseerd kan worden op basis van deze nieuwe informatie. Daarnaast is het raadzaam contact te zoeken met de beroepsgroepen en nogmaals te benadrukken geen nieuwe patiënten meer op dit product te plaatsen. Ondanks een eerdere soortgelijke oproep staat toch nog een redelijk grote groep Parkinson-patiënten op deze medicatie. Daarnaast is de fabrikant Teva (een van de grootste genericum fabrikanten van pergolide) van plan om de productie van het product ook wereldwijd stop te zetten en het terug te trekken. De firma wacht op de uitkomst van de discussie in de PhVWP omdat er toch een aantal patiënten is dat op dit middel staat en daar erg veel baat bij vindt. In Amerika is op de FDA-website gepubliceerd dat de fabrikant een kleine hoeveelheid van het product beschikbaar houdt om patiënten te behandelen die uitsluitend goed reageren op pergolide. Het College had graag de artikelen en een notitie uit de NEJM bij de vergaderstukken aangetroffen om een oordeel te kunnen geven over de vraag of de genoemde maatregelen voldoende zijn. Een probleem is dat informatie van de fabrikant pas gisteren het CBG heeft bereikt, waardoor er geen documenten meer verzonden konden worden. Maar in afwezigheid daarvan kan toch worden gesteld dat het een inmiddels bekende bijwerking is die bij ongeveer de helft van de patiënten optreedt. Daarnaast zijn er goede alternatieven beschikbaar. Het College stelt prijs op een reactie van de specialisten op het gebied van de ziekte van Parkinson. In 2005 is hen eerder om advies gevraagd waarbij door de specialisten is gemeld dat ze met een sterfhuisconstructie bezig waren voor dit middel, er zouden geen nieuwe patiënten mee moeten worden behandeld en waar mogelijk andere middelen worden gebruikt. Het onderwerp staat nogmaals op de agenda van de Pharmacovigilance Working Party, het Verenigd Koninkrijk zal een rapport opstellen. Dit zal aan de Collegeleden worden gezonden zodat het tijdens de Collegevergadering in Den Haag besproken kan worden. Duitsland heeft voor Mirena (een spiraal als anticonceptie) informed consent ingevoerd, vrouwen die Mirena krijgen toegediend moeten van tevoren verklaren dat ze op de hoogte zijn van alle waarschuwingen. Het gaat dan vooral om het mogelijke risico op uterusperforaties, maar ook dat ze zich bewust zijn van een contraïndicatie ([verdenking op] borstkanker). Ook wordt extra gewaarschuwd voor het risico op ectopische zwangerschappen. Het Lareb heeft enkele meldingen ontvangen van uterusperforatie, het zijn echter geen grote aantallen. Het middel Sertindol komt ook in Nederland weer beschikbaar onder zeer gelimiteerde omstandigheden. Nederland moet nog een rapport opstellen n.a.v. het verzoek van de firma om het lopende onderzoek te stoppen. Zonodig zal het onderwerp (samen met het Engelse rapport) geagendeerd worden voor de vergadering in Den Haag. Met enige regelmaat wordt aandacht besteed aan de epo s die gebruikt worden bij kanker en het verhoogde risico van sterfte. Er wordt aan drie onderzoeken gerefereerd die zullen worden besproken in de SAG Oncology. Wat nu al beschikbaar is aan informatie zal aan een belangstellend Collegelid worden gezonden. Men maakt zich zorgen over Rotateq (rotavirus vaccin) waarop meldingen van Kawasaki s disease zijn gedaan. Er is enige onduidelijkheid of de juiste diagnose wel is gesteld, er zal worden gevraagd om meer informatie. Tot nu toe zijn vijf gevallen gemeld en deze worden als zeer ernstig beschouwd.
8 Agendapunt 3a (vervolg) Over het Ketek (telithromycine) is een Direct Healthcare Professional Communication uitgestuurd, maar het product is in Nederland niet in de handel. Onder invloed van onder meer een Nederlandse presentatie is toch besloten de rubriek 4.8 van de SPC voor domperidon aan te passen. Er zal iets worden opgenomen over QT-verlenging en arrhytmieën. Er zal in het rapport t.b.v. College ook aandacht worden geschonken aan de afleverstatus. Er is een discussie gestart over de veiligheid van fibraten. Op dit moment zijn de evaluatierapporten nog niet beschikbaar. De rapporten zullen worden besproken in een van de volgende Collegevergaderingen. Publicaties Lareb Geen opmerkingen. Lareb Kwartaalbericht 1 e Kwartaal 2007 Agendapunt 3b Agendapunt 3c Olanzapine and severe thromboembolisms Het is weliswaar een bekende bijwerking, maar het ging Lareb vooral om het feit dat deze optrad bij toch echt jonge patiënten die zeer ernstige complicaties vertoonden. Maar thromboembolieën worden al zorgvuldig gemonitord en voor fatale gevallen wordt extra informatie gevraagd, er is voldoende aandacht voor het probleem. Opgemerkt wordt dat in het commentaar op de meldingen van Lareb nogal eens wordt gesteld dat The majority of the cases had a medical history with confounding factors en dat is een wat merkwaardige term. Het komt erop neer dat er andere verklaringen zouden zijn voor een risico op trombose en dan zou dat ook zo opgeschreven moeten worden. Venlafaxine and sexual disinhibition In de SPC staat als bijwerking sexual disorders genoemd, maar de vraag is of remming en ontremming apart benoemd moeten worden. Lareb vindt sexual disorders een te algemene term omdat het toch gaat om een forse ontregeling en het om een duidelijk apart beeld gaat. Het College besluit het voorstel van Lareb over te nemen omdat het goed is mensen specifiek te informeren. Bovendien wordt er altijd eerder aan remming gedacht dan aan ontremming. Dit zal worden meegenomen in de harmonisatieprocedure voor het venlafaxine in de CHMP. Valproic acid and pubertas praecox De registratiehouders zal worden gevraagd om een nadere analyse. Methylphfenidate and hyperhydrosis Dit zal worden meegenomen met de al aangekondigde SPC-wijzigingen. Deaths associated with administration of influenzavaccines Hierover is al eerder uitgebreid in het College gesproken, er zijn twee ouderen overleden met een aantal factoren die een verhoogd risico geven op het optreden van acute hartdood. Daarnaast zijn er twee jongere mannen overleden. Het probleem blijft dat het erg moeilijk is een causale relatie vast te stellen met het griepvaccin. En zelfs áls die causale relatie er zou zijn, betekent het stopzetten van de griepvaccinatie dat er wellicht nog veel meer mensen zouden overlijden.
9 Agendapunt 3c Het is een moeilijke afweging waarbij het CBG nauw heeft samengewerkt met onder meer het RIVM om het verdere beleid te bepalen en er is besloten door te gaan met de griepvaccinatie. Gevraagd wordt of, omdat de dood soms al intreedt na een paar minuten, het vaccin wel op de juiste wijze wordt toegediend. Misschien is het vaccin per abuis rechtstreeks in de bloedbaan terechtgekomen, maar dat is in de huidige informatie niet terug te vinden. Imipramine and urine retention Het College besluit deze bijwerking op te nemen bij een eventuele revisie van de SPC. Lareb Intensieve Monitoring. In het rapport zijn de getallen weergegeven die op dit moment bekend zijn, het aantal patiënten laat een constante lijn zien. Lareb gaat op dit moment na hoe de respons op het onderzoek nog vergroot kan worden, onder andere door de procedure binnen de apotheek eenvoudiger te maken. Momenteel worden twee producten onderzocht geïnitieerd door Lareb. In het College is besloten twee anti-diabetes middelen te evalueren, Byetta en Januvia, en daarvoor wordt een protocol ontwikkeld. Er zal nog overleg plaatsvinden met de Commissie Farmaceutische Hulp om te bekijken of deze producten ook echt vergoed gaan worden. Het College stelt er prijs op in het vervolg het kwartaalbericht ook digitaal te ontvangen; dat is geen probleem omdat het Lareb altijd al een digitaal verslag heeft aangeleverd. Dit zal volgende keer gaan gebeuren. Meer in het algemeen wordt opgemerkt dat het geschreven commentaar van de afdeling Geneesmiddelenbewaking zoals bijgevoegd bij de vergaderstukken ook door het College wordt gesteund.
10 Europees/algemeen Agendapunt 4.1 Geen agendapunten. Agendapunt 4.2 TOT DEFINITIEF BESLUIT Europees/producten (NL=(co-)rapporteur of NL=Reference Member State) Agendapunt 4.3 TOT DEFINITIEF BESLUIT Europees/producten (NL = géén (co-)rapporteur of Reference Member State) Nationaal/algemeen Agendapunt 5.1 Agendapunt 5.2 TOT DEFINITIEF BESLUIT Nationaal/producten Wetenschappelijke adviezen 638 e Collegevergadering d.d 5 april 2007 Agendapunt 6
11 Agendapunt 7 Verslagen voor intern gebruik Agenda 640 e Collegevergadering Agendapunt 8 Agendapunt 9 Rondvraag Het RIVM meldt dat de Teratologie Informatie Service een overeenkomst heeft bereikt met Lareb over uitwisseling en samenwerking. Sluiting De voorzitter sluit de vergadering om 19.06 uur en bedankt de aanwezigen voor hun inbreng. Agendapunt 10