S A M E N V A T T I N G

3 8 4 S U M M A R Y to the many problems faced in drug safety to which the coxibs and other drug safety hazards have attracted worldwide attention. The sequence of events culminating in the withdrawal of rofecoxib (and valdecoxib) and later, restriction in the prescribing of other coxibs and NSAIDs is presented, together with the lessons learnt by all relevant parties involved and proposals for improvement. S A M E N V A T T I N G

3 8 6 S A M E N V A T T I N G S A M E N V A T T I N G 3 8 7 S a m e n v a t t i n g Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) worden wereldwijd door veel patiënten, in het bijzonder de ouderen, voor diverse aandoeningen en klachten gebruikt. Hoewel NSAIDs effectief zijn voor veel patiënten, is een nadeel dat de bijwerkingen (ADRs) van NSAIDs een belangrijk gezondheidsprobleem vormen. Voornamelijk de door NSAIDs geïnduceerde gastro-intestinale (GI) problemen zoals maagbloedingen (zogenaamde type A of farmacologische bijwerkingen) zijn hierbij het belangrijkste; andere voorbeelden van type A bijwerkingen van NSAIDs zijn de effecten op de cardiorenale functie en op het centrale zenuwstelsel. Voorbeelden van de meer zeldzame type B (de zogenaamde idiosyncratische) bijwerkingen van NSAIDs zijn overgevoeligheids reacties en ernstige huidreacties. De klinische ervaring met deze groep geneesmiddelen heeft laten zien dat er belangrijke intra- en interindividuele verschillen zijn tussen patiënten met betrekking tot de effectiviteit en bijwerkingen van de diverse NSAIDs. Ontwikkelingen in het begrip van de farmacodynamische interactie van NSAIDs met het cyclo-oxygenase (COX) enzym, heeft de ontwikkeling gestimuleerd van andere, farmacologisch schonere NSAIDs, door geneesmiddelontwerp gericht op specifieke COX iso-enzymen. De COX-2 hypothese veronderstelt dat zeer selectieve COX-2 remmers ( coxibs ), tot minder ongewenste bijwerkingen, vooral de GI complicaties, zouden leiden dan de traditionele niet-selectieve (ns)nsaids als gevolg van het COX- 1 sparende mechanisme, maar met gelijkwaardig therapeutisch potentieel. Rofecoxib (Vioxx ) en celecoxib (Celebrex ) waren de eerste coxibs die wereldwijd geïntroduceerd werden. De klinische studies uitgevoerd voor en rondom introductie van deze nieuwe groep van geneesmiddelen bevestigden de aanname van verminderde GI bijwerkingen bij gelijke effectiviteit in vergelijking met de traditionele NSAIDs. De deels op deze claims gebaseerde marketingstrategieën kunnen in de dagelijkse praktijk geleid hebben tot selectief voorschrijven ( channelling ) van de coxibs door artsen voor patiënten die gevoeliger zijn voor deze bijwerkingen. In de dagelijkse klinische praktijk kan dit er dan paradoxaal toe leiden dat deze nieuwe groep geneesmiddelen ten onrechte geassocieerd wordt met een hogere kans op bijwerkingen dan de langer bestaande geneesmiddelen. Het betreft hierbij niet alleen de GI bijwerkingen, maar ook, onverwacht, de cardiovasculaire (CV) bijwerkingen. Het optreden van CV bijwerkingen werd gesteund door het passende biologische mechanisme, waarin coxibs het proces van hemostase anders beïnvloeden dan de nsnsaids en aanleiding kunnen geven tot ongewenste trombo-embolische (TE) gebeurtenissen. Het coxib verhaal heeft de volgende oude, maar nog steeds valide, vraag nieuw leven ingeblazen: heeft het geneesmiddel het probleem naar de patiënt gebracht, of heeft de patiënt het probleem naar het geneesmiddel gebracht? Het is lastig om vast te stellen of de toename in risico s met coxibs terug te voeren zijn op hun farmacologische eigenschappen en/of op selectief voorschrijven. Begrip van het belang en mate van selectief voorschrijven is cruciaal in het evalueren van de baat-schade balans van nieuwe versus conventionele geneesmiddelen, met name omdat het veiligheidsprofiel van een nieuw geneesmiddel bij introductie nog grotendeels onbekend is. De beperkingen van klassieke passieve spontane rapportagesystemen om een beter zicht krijgen op het veiligheidsprofiel van een nieuw geneesmiddel zijn bekend. Farmaco-epidemiologische en geneesmiddelgebruiksstudies kunnen het gebruik en de veiligheid van coxib gebruik in diverse populaties beschrijven en kwantificeren, evenals de kenmerken van patiënten met een hoog risico en voorkeuren van voorschrijvers identificeren. Systematische, actieve postmarketing surveillance systemen zoals Prescription-Event Monitoring (PEM) kunnen een waardevolle bijdrage leveren met betrekking tot patronen in voorschrijfgedrag en veiligheid van nieuwe geneesmiddelen in de praktijk van alledag, en zijn van toegevoegde waarde op de gegevens verkregen uit passieve systemen van spontane rapportage van bijwerkingen. Het doel van dit proefschrift was om de kennis vergaard uit klinisch geneesmiddelonderzoek en farmaco-epidemiologische studies aangaande gebruikspatronen en GI en CV veiligheid van coxibs in de dagelijkse praktijk, te verrijken door middel van postmarketing studies uitgevoerd in twee Europese populaties (Engelse en Nederlandse). De gegevens uit de studies die beschreven worden in dit proefschrift zijn afkomstig van het PEM-systeem uit het Verenigd Koninkrijk en de database van de Stichting Farmaceutische Kengetallen uit Nederland. Hoofdstuk 1 geeft een inleidend overzicht van de historie, de ontwikkeling en het werkingsmechanisme van NSAIDs en coxibs. Daarnaast wordt het belang van gegevens over selectief voorschrijven en voorkeuren van artsen voor de interpretatie van de postmarketing evaluatie van de coxibs benadrukt. Ook wordt een korte historie van geneesmiddelveiligheid en de huidige systemen van postmarketing surveillance systemen waaronder het PEM systeem beschreven. Tot slot, wordt de inhoudsopgave van het proefschrift en een toelichting daarop gegeven. In hoofdstuk 2, worden twee observationele PEM-studies beschreven naar het gebruik en de veiligheid van rofecoxib en celecoxib. Beide studies geven een beschrijving van het bijwerkingenprofiel (veelvoorkomend, zeldzaam, redenen voor stoppen,

3 8 8 S A M E N V A T T I N G S A M E N V A T T I N G 3 8 9 tijdsrelaties) van ieder coxib zoals gebruikt in twee grote cohorten uit de dagelijkse huisartsenpraktijk in Engeland. Ook kwantificeert iedere studie de patiëntkenmerken, redenen voor gebruik, GI risicofactoren en selectief voorschrijven. Beide onderzoeken laten zien dat deze twee nieuwe geneesmiddelen snel na hun introductie werden voorgeschreven. Rofecoxib en celecoxib werden voornamelijk voorgeschreven voor de officiële indicatie (artrose 24 respectievelijk 28%). Echter tenminste een derde van de patiënten kreeg een coxib voor diverse acute en chronische aandoeningen en klachten. Het veiligheidsprofiel was zoals verwacht met GI bijwerkingen als meest voorkomend: incidentie (18% respectievelijk 15%), reden voor stoppen (incidentie 20% respectievelijk 15%) en ADRs (50% respectievelijk 43% van alle ADR meldingen). Beide onderzoeken laten ook selectief voorschrijven zien, aangezien veel patiënten een hoog uitgangsrisico op GI toxiciteit hadden. Ernstige GI gebeurtenissen (perforatie en bloeding) en CV trombotische gebeurtenissen werden in beide onderzoeken gemeld, waarbij nadere evaluatie van de betreffende patiënten liet zien dat een groot deel (tenminste 50%) predisponerende risicofactoren had. In hoofdstuk 3 worden onderzoeken beschreven die werden uitgevoerd om te bestuderen of er een verschil kon worden waargenomen tussen het type en de frequentie van geselecteerde GI gebeurtenissen binnen de klasse van NSAIDs. In hoofdstuk 3.1, werd het risico op vervelende en ernstige GI gebeurtenissen vergeleken tussen rofecoxib en meloxicam (een preferentiële COX-2 remmer) gebruik makend van de data uit PEM studies met deze twee geneesmiddelen. Hoofdstuk 3.2 betreft dezelfde vergelijking maar dan betreffende celecoxib en meloxicam. Tevens werd selectief voorschrijven van de coxibs in vergelijking met meloxicam bestudeerd. Beide studies bevestigden dat een voorgeschiedenis van gastropathie een risicofactor en potentiële confounder is voor symptomatische bovenste GI gebeurtenissen [bijna een tweevoudig verschil in de proportie van patiënten (48%, 43% en 25% voor rofecoxib, celecoxib respectievelijk meloxicam)]. Dit betekent dat de coxibs in vergelijking met meloxicam selectief vaker werden voorgeschreven voor patiënten met een hoog uitgangsrisico op GI gebeurtenissen. De gecorrigeerde rate ratio s voor symptomatische bovenste GI gebeurtenissen gedurende de eerste 270 dagen van de behandeling waren 0.71 (95%BI 0,65-0,79) voor rofecoxib versus meloxicam en 0,77 (95%BI 0,69-0,85) voor celecoxib versus meloxicam; voor gecompliceerde bovenste GI gebeurtenissen (perforaties en bloedingen) waren de gecorrigeerde rate ratio s 0,91 (95%BI 0,59-1,42) respectievelijk 0,56 (95%BI 0,32-0,96). Deze bevindingen ondersteunen de verwachte GI-COX-1 dosis repons relatie en een tijdsafhankelijke associatie vergelijkbaar met de traditionele NSAIDs. Het risico op symptomatische GI gebeurtenissen is het sterkst verhoogd binnen een maand na start van de behandeling en de ernstige GI gebeurtenissen treden later op met een meer constant risico in de tijd. Hoofdstuk 3.3 meldt de resultaten van een pilot studie naar de ontwikkeling van een methode voor disproportionaliteit met als doel de detectie van veiligheidssignalen in PEM. Het signaal betreft het mogelijke verband tussen het gebruik van rofecoxib en een verergering van colitis (een lagere GI gebeurtenis) welke werd waargenomen in de betreffende PEM studie, maar ook als casuïstiek in de medische literatuur terug te vinden is. De resultaten van deze pilotstudie laten zien dat dit signaal gerelateerd was aan een verergering van een reeds bestaande ziekte en niet een nieuwe diagnose betrof. Het bevestigt daarmee het belang in veiligheidsonderzoek van reguliere review van de literatuur, analyse van individuele patiënten en dat automatische signaaldetectie als een additioneel surveillance instrument gebruikt kan worden. In hoofdstuk 4, wordt het veiligheidssignaal van een toegenomen risico op TE gebeurtenissen geassocieerd met coxib gebruik nader onderzocht. De hoofdstukken 4.1 en 4.2 beschrijven onderzoeken die waren opgezet om te bestuderen of er een verschil kon worden waargenomen tussen het type en de frequentie van geselecteerde trombotische vasculaire gebeurtenissen binnen de klasse van NSAIDs. In hoofdstuk 4.1 worden de risico s op cardiovasculaire TE, cerebrovasculaire TE en perifere vasculaire trombotische gebeurtenissen vergeleken tussen rofecoxib en meloxicam; in hoofdstuk 4.2 worden celecoxib en meloxicam vergeleken. Beide onderzoeken bestudeerden de grootte van het risico op deze TE gebeurtenissen tussen de coxibs en meloxicam gedurende de eerste 270 dagen van de behandeling. De indicatie en al dan niet gebruik van een NSAID in de drie maanden voor start bleken in dit onderzoek geen confounders. De incidentie op TE gebeurtenissen was in iedere groep laag (<1%). De gecorrigeerde rate ratio s voor rofecoxib versus meloxicam waren significant voor cerebrovasculaire TE gebeurtenissen [1,68 (95%BI 1,15-2,46)] en perifere veneuze trombotische gebeurtenissen [0,29 (95%BI 0,11-0,78)], maar niet significant voor cardiovasculaire TE gebeurtenissen [1,38 (95%BI 0,71-2,67)]. De overeenkomstige gecorrigeerde rate ratio voor celecoxib versus meloxicam op cerebrovasculaire TE gebeurtenissen was ook significant [1,66 (95%BI 1,10-2,51), maar die voor perifere veneuze trombotische gebeurtenissen [1,06 (95%BI 0,51-2,19)] en cardiovasculaire TE gebeurtenissen [1,72 (95%BI 0,87, 3,40)] waren niet significant. De lage risicoschattingen waren vergelijkbaar met die uit andere gepublliceerde studies, maar zijn suggestief voor de mogelijkheid van residuele confounding. Deze onderzoeken leverden ook informatie op over de tijd tot het optreden van de TE gebeurtenis gebruik

3 9 0 S A M E N V A T T I N G S A M E N V A T T I N G 3 9 1 makend van overlevingsanalyses. Vijftig procent van alle gebeurtenissen voor ieder van de drie geneesmiddelen trad op voor de vierde maand van de behandeling. Er was echter een duidelijk verschil in de tijd tot optreden van de cerebrovasculaire TE gebeurtenissen (log rank test p=0.006) en de perifere veneuze trombotische gebeurtenissen (log rank p=0.026) maar niet voor de cardiovasculaire TE gebeurtenissen (log rank p= 0.314) tussen meloxicam en rofecoxib. De vergelijkbare modellen voor celecoxib versus meloxicam lieten hetzelfde patroon zien voor de cardiovasculaire TE gebeurtenissen (log rank test p= 0.015) en de cerebrovasculaire TE gebeurtenissen (log rank test p=0.006), maar geen verschil voor de perifere veneuze trombotische gebeurtenissen (log rank test p=0.793). Hoofdstuk 4.3 is een review betreffende het verschil tussen de bekende farmacologische eigenschappen van coxibs en de veiligheidsissues die na introductie bekend geworden zijn. De hypothese dat de coxibs een groter risico op trombotische vasculaire gebeurtenissen hebben dan de traditionele nsnsaids wordt bediscussieerd samen met de farmaco-epidemiologische bewijslast zoals beschikbaar tot en met 2004. Het wordt opgemerkt dat het onduidelijk is of dit hogere risico van toepassing is op alle TE gebeurtenissen, op alle coxibs bij alle patiënten, bij elke dosering of alleen voor specifieke coxibs bij specifieke doseringen. De conclusies waren dat vanuit farmacologisch oogpunt een protrombotisch effect mogelijk is; de gepubliceerde studies met verschillende onderzoeksopzetten leveren echter conflicterend bewijs, en totdat specifieke studies uitgevoerd zijn, zouden coxibs voorzichtig moeten worden voorgeschreven aan alleen bepaalde populaties en met zorgvuldige monitoring. In hoofdstuk 5 wordt een studie beschreven die de frequentie van voorkomen van ernstige GI gebeurtenissen (perforaties en bloedingen) en CV gebeurtenissen direct vergelijkt tussen rofecoxib and celecoxib op basis van PEM data. Dit onderzoek biedt de mogelijkheid om de GI en TE veiligheid gelijktijdig binnen de coxib klasse te vergelijken, en levert daarmee een bijdrage aan het debat over de baat (GI) schade (CV) balans van deze middelen. Het onderzoek laat ook een methodologische ontwikkeling zien betreffende het vergelijken van geneesmiddelen door gewijzigde data capture betreffende indicatie, additionele risicofactoren (zoals acetosal gebruik) en herevaluatie van de classificatie van gebeurtenissen. Met betrekking tot de GI gebeurtenissen, was het gecorrigeerde relatieve risico (RR) voor rofecoxib in vergelijking met celecoxib significant voor de symptomatische bovenste GI gebeurtenissen [RR 1,21 (95%BI 1,09-1,36)], maar niet significant voor de gecompliceerde bovenste GI gebeurtenissen (perforaties en bloedingen) [RR 1,60 (95%BI 0,95-2,70)]. Met betrekking tot de trombotische vasculaire gebeurtenissen warende gecorrigeerde RRs allen niet significant: 1,04 (95%BI 0,50-2,17) voor cardiovasculaire TE gebeurtenissen; 1,43 (95%BI 0,86-2,38) voor cerebrovasculaire TE gebeurtenissen; en 0,36 (95%BI 0,01-1,34) voor perifere veneuze TE gebeurtenissen. Ondanks de beperkte informatie betreffende belangrijke risicofactoren, suggereert dit onderzoek dat er een verschil bestaat qua risico op gastropathie tussen deze twee geneesmiddelen, en het kan niet uitsluiten dat het risico op trombotische vasculaire gebeurtenissen een klasse effect is. In hoofdstuk 6 worden twee geneesmiddelgebruiksstudies beschrreven betreffende rofecoxib en celecoxib in de dagelijkse praktijk. In hoofdstuk 6.1, wordt selectief voorschrijven ( channelling ) nader bestudeerd door het modelleren van de GI en CV risicoprofielen van de gebruikers van de coxibs en de nsnsaids in de tijd sinds de introductie va de coxibs in Nederland. In deze cohort studie, gebruik makend van apotheekaflever gegevens, werden de GI en CV risicoprofielen van de individuele patiënt bij start van de behandeling met een van de vier NSAID groepen bepaald met een cumulatieve score afgeleid uit de aflevergegevens (leeftijd, geslacht, comedicatie). Deze geneesmiddelgebruiksstudie laat zien dat de coxibs in vergelijking met de eerstelijns nsnsaids vaker werden voorgeschreven aan patiënten met een aantal risicofactoren [hoge GI en CV risicoscore ( 2) [OR 5,3 (95%BI 5,0-5,6) respectievelijk OR 2,2 (95%BI 2,1-2,4)] daarmee aantonend dat er sprake is van selectief voorschrijven van coxibs aan patiënten met een hoger uitgangsrisico op GI en CV complicaties. Tevens werd aangetoond dat dit patroon sinds de introductie van coxibs niet veranderde in de tijd tot juni 2003. Dit onderzoek liet ook een sterke correlatie zien tussen GI en CV morbiditeit voor alle NSAID cohorten [alle Pearson s correlatie coëfficiënten (R) 0,48]. De implicaties voor voorschrijven en toekomstig onderzoek zijn dat artsen de therapeutische opties voor hoogrisico patiënten die NSAIDs nodig hebben moeten heroverwegen. Het straten van coxibs voor patenten met een hoog GI en CV risico vlak na introductie, is een reflectie van de onzekerheid van voorschrijvers met betrekking tot het behandelen van deze patiënten, en/of variatie in de perceptie van gerapporteerde risico s zoals gelijktijdig gebruik van acetosal. Verder onderzoek is nodig om voorschrijvers te helpen om de behandeling van de individuele patiënt te optimaliseren. In hoofdstuk 6.2, worden de karakteristieke van de Nederlandse voorschrijvers vergeleken betreffende de invloed op het voorschrijven van coxibs, omdat er verschillen zouden kunnen bestaan met betrekking tot de snelheid en mate van acceptatie van innovaties. Dit onderzoek bestudeerde drie karakteristieken van voorschrijvers: type voorschrijver, de adoptievoorkeur van de huisarts en voorschrijfverhoudingen (totaal,

3 9 2 S A M E N V A T T I N G hoog volume (50%) en de 80%) van de artsen in relatie tot het voorschrijven van nieuwe coxibs en langer bestaande NSAIDs in de dagelijkse praktijk. In dit onderzoek lieten subsets van artsen voorkeuren zien voor de diverse groepen NSAIDs, hetgeen vrij constant in de tijd was. Over het geheel genomen was er een voorkeur voor de eerstelijns nsnsaids, maar een kleine groep artsen adopteerde de coxibs snel in hun dagelijkse voorschrijfgedrag. Een minderheid van de artsen nam de meerderheid van de voorschriften van alle NSAIDs voor haar rekening. Gelijksoortige observaties dat een klein deel van de voorschrijvers verantwoordelijk is voor het merendeel van de voorschriften van nieuwe geneesmiddelen, is ook opgevallen in eerdere PEM studies. Die voorschrijvers participeerden echter vaak niet in PEM studies en beïnvloedden daarmee een succesvolle monitoring van nieuwe geneesmiddelen. De conclusie van dit onderzoek is dat verder onderzoek nodig is naar de details van de karakteristieken van de vroege adopteerders en dat innovatieve benaderingen nodig zijn om deelname aan postmarketing studies te stimuleren. Tot slot worden in hoofdstuk 7 de resultaten van de individuele studies opgenomen in dit proefschrift in een breder perspectief geplaatst. Het belang van de integratie van farmaco-epidemiologische methodologie, zoals PEM, met de methodologie van genesmiddelgebruiksstudies met als doel een ondersteuning van farmacovigilantie, wordt bediscussieerd, waarbij de coxib story als een voorbeeld wordt gebruikt. De veiligheid van de coxibs wordt beschreven, waarbij gebruik gemaakt wordt van de gegevens van rofecoxib en celecoxib uit de PEM studies met speciale aandacht voor de farmacologische effecten van COX-1 en COX-2 remming op het GI en CV systeem. Gegeven de beperkingen van observationeel onderzoek met betrekking tot bias en confounding, worden aspecten betreffende de opzet en interpretatie van PEM studies ook beschreven samen met nieuwe ontwikkelingen en voorstellen met als doel een vermindering van fouten.ten slotte wordt het begrip van risico in farmaco-vigilantie benadrukt, refererend aan de vele problemen in het veiligheidsonderzoek van geregistreerde geneesmiddelen die wereldwijd de aandacht hebben getrokken. De volgorde van gebeurtenissen die cumuleerden in de doorhaling van rofecoxib (en valdecoxib) en later de opgelegde beperking in het voorschrijven van ander coxibs en NSAIDs wordt beschreven evenals de geleerde lessen door alle betrokken partijen en oplossingen voor verbetering.