Documentnummer: 1001876 2014-1131456 Eindrapport Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Diverse producten NL Pharma B.. Patroonsweg 20 A-B 3892 DB ZEEWOLDE 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop) Opslag Afleveren Uitvoeren Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: 18 juni 2014 onaangekondigd aangekondigd 4. Inspecteur(s):.. Expert(s): 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing F 5497, G 4080, 2765 FGLDR Farmatec-BMC/JZ- Registratie API importeur/distributeur 6. Datum vorige inspectie: 20 november 2012 Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie:.... F000/01.3 Inspectieraportage GMP-GDP NL Bladzijde 1 van 11
Documentnummer: 1001876 2014-1131456 Eindrapport 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. F-vergunning (humaan en veterinair): Op basis van de F vergunning wordt er een assortiment parallel geregistreerde geneesmiddelen gevoerd. Ze worden bij groothandelaren in de EU gekocht en na ompakken en vrijgave op de Nederlandse markt gebracht. Er wordt ook voor derden omgepakt en opgeslagen. G-vergunning: De groothandelaarvergunning wordt gebruikt voor de in- en verkoop van geneesmiddelen, binnen NL en binnen EER. Een bedrijf dat voedingssupplementen en medische hulpmiddelen verkoopt heeft de opslag en distributie aan NL Pharma uitbesteed. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: De opslag en distributie van een ander bedrijf is overgenomen. Er vinden opslag- en ompakwerkzaamheden plaats voor een andere parallel groothandelaar... is sinds september 2013 QP... is sindsdien alleen vervangend QP. eterinaire vergunning in 2013 verkregen voor secundair verpakken. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: *Site Master File *Overzicht geproduceerde geneesmiddelen over het jaar 2013 en 2014 *Inhoudsopgave kwaliteitshandboek Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use. Anders: F000/01.3 Inspectieraportage GMP-GDP NL Bladzijde 2 van 11
Documentnummer: 1001876 2014-1131456 Eindrapport 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Kwaliteitsbeheer 9 Uitbestede activiteiten 11.1 11.8 2 11.2 3 11.3 4 11.4 5 11.5 6 11.6 7 11.7 Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten X X X 10 11.9 11 11.9 12 11.9 13 11.9 14 11.10 15 11.11 Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer 8 11.7 Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:.., Qualified Person.., directeur en Responsible Person 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie Er is voldoende gevolg gegeven aan de opmerkingen die bij de inspectie van het bedrijfspand en bij de start van het bedrijf zijn gemaakt (20 november 2012). 11.1 Kwaliteitsbeheer Tot op heden is er nog geen management review uitgevoerd. Een SOP waarin beschreven is welke kwaliteitsinformatie geëvalueerd moet worden en welke methodiek gevolgd wordt, is niet aanwezig. Er is wel een SOP (B 50.2) voor het opstellen van een PQR, min of meer in combinatie met een management review. Een PQR zal binnenkort opgesteld worden (na 1 jaar produceren). Er is onvoldoende borging dat alle elementen uit zowel de management review als de PQR in de overkoepelende review geadresseerd worden. Geadviseerd is om een algemene PQR bij de management review mee te nemen. Er zijn twee MP s. SOP.G10 is een algemeen MP waarin ondermeer vastgelegd is welke apparatuur/systemen kritisch zijn en is een overzicht opgenomen met te kwalificeren/valideren apparatuur/systemen. Tevens is een overzicht van uitgevoerde kwalificatie/validaties en planning F000/01.3 Inspectieraportage GMP-GDP NL Bladzijde 3 van 11
Documentnummer: 1001876 2014-1131456 Eindrapport aanwezig. In aug/sep 2014 worden uitgevoerd: zomermapping, voorraadbeheerssysteem en backup/recovery procedure computersysteem. Het tweede MP is voor automatisering (SOP.G20). Hierin zijn de diverse gecomputeriseerde systemen aan de hand van een risico-analyse beoordeeld en is aangeven welke kwalificaties/validaties uitgevoerd dienen te worden/zijn. Recent is de kwalificatie van de etikettenprinter in combinatie met de software uitgevoerd (IQ/OQ). Aan de hand van een risicoanalyse is vastgesteld welke testen uitgevoerd moeten worden. De rapportage is ingezien en maakt een goede indruk. Er ontbreekt alleen een test bij het einde van een etikettenrol. oor het voorraadbeheerssysteem is een URS vastgelegd en een systeembeschrijving. Op basis van een binnenkort uit te voeren risico-analyse wordt vastgelegd welke testen uitgevoerd moeten worden. De URS is ingezien, hierin is vastgelegd welke onderdelen GxP-kritisch zijn. erdere uitvoering dient nu conform planning te gebeuren (sep. 2014). De behandeling van interne afwijkingen is vastgelegd in SOP A81.01. Tot op heden zijn 3 afwijkingen geregistreerd. Zowel de procedure als de afhandeling van deze afwijkingen geven geen aanleiding tot opmerkingen. De mogelijkheid is aanwezig om aparte CAPA-formulieren te gebruiken, maar dat is nog niet voorgekomen. SOP A21.02 Documentbeheer en Change Control is ingezien, evenals het bijbehorende formulier. Hierover zijn geen opmerkingen. Echter, het systeem van change control is onvoldoende geïmplementeerd. Er was nog geen change control formulier in gebruik genomen, ook niet voor de bouw van de uitgaande sluis. 11.2 Personeel In de taakomschrijving van de RP zijn de relevante taken opgenomen die genoemd zijn in de nieuwe GDP Richtsnoer. Ook de taakomschrijving van de QP is ingezien. Beide zijn akkoord. De trainingsfiles van diverse medewerkers zijn ingezien: de nieuwe logistiek medewerker, de Responsible Person, een uitzendkracht en een medewerker met een nul-urencontract. Hierover zijn geen opmerkingen. 11.3 Bedrijfsruimten en uitrusting Tijdens de rondgang is de routing van de goederen gevolgd. ia gekleurde lijnen is aangegeven welke route gevolgd moet worden. Zowel de entree als de verzending van goederen gaat nu via een sluis. Na ontvangst, controle en registratie van binnenkomende goederen worden ze op een quarantaineplaats gezet. Er wordt sinds kort ook een temperatuurprotocol ingevuld. Na beoordeling worden de geneesmiddelen voorzien van een groene stikker en in de voorraadstellingen geplaatst. De opslag voor andere bedrijven vindt in aparte stellingen plaats. Er is een koelunit aanwezig. Omdat deze niet wordt gebruikt heeft er geen temperatuur mapping plaatsgevonden. Wel is door NL Pharma vastgesteld dat de vloer onvoldoende geïsoleerd is. In het magazijn wordt op twee hoogten via een logger de temperatuur continu gemeten. Deze plaatsen zijn via een wintermapping in januari van dit jaar bepaald. ooraf zijn de risicoplaatsen geïdentificeerd, zoals de heater en de dakkoepel. Een zomermapping is nog niet uitgevoerd, deze staat gepland voor augustus 2014. De temperatuurregistratie over de zomerperiode van 2013 was tijdens de inspectie niet aanwezig, deze is nagestuurd. Gedurende de maanden juni t/m augustus 2013 is de temperatuur binnen de gestelde specificaties gebleven. De loggers zijn voorzien van een visueel alarm dat dagelijks wordt gecontroleerd. De controle wordt geregistreerd. Schoonmaakwerkzaamheden zijn uitbesteed aan een extern bedrijf. Er wordt wekelijks schoongemaakt volgens een vastgesteld schema door een vast koppel van twee personen. Het betreffende logboek van het magazijn is ingezien vanaf 2013 tot heden. Hierover zijn geen opmerkingen. De opslag van bijsluiters en het printen van etiketten vindt in een aparte ruimte plaats. oor beide zaken zijn logboeken aanwezig. De ompak ruimtes zijn via wanden van elkaar gescheiden. In iedere F000/01.3 Inspectieraportage GMP-GDP NL Bladzijde 4 van 11
Documentnummer: 1001876 2014-1131456 Eindrapport ruimte is een logboek aanwezig waarin het omgepakte product wordt geregistreerd. oor het transport van goederen vanuit het op de eerste verdieping gevestigde farmaceutische bedrijf waar NL Pharma werkzaamheden voor uitvoert, is een hefinstallatie gecreëerd met houten pallets. 1 pallet is dermate zwart, dat niet beoordeeld kan worden of deze pallet vervuild is (vervuiling is zeer aannemelijk). 11.4 Documentatie De documentatie maakt een verzorgde indruk; procedures zijn up-to-date en er is een systeem voor versie beheer en autorisatie. Geïnspecteerde documentatie is bij de andere onderdelen nader beschreven. 11.5 Productie oor aanvang van de werkzaamheden in de half open verpakkingscabines wordt een overjas aangetrokken en een haarnetje opgezet. De logistiek medewerker voert de rol van QA reviewer uit. De QP bekijkt de verpakkingsdocumentatie ook volledig. an het omgepakte product wordt een scan gemaakt en opgeslagen in het computersysteem; een hard copy wordt niet gemaakt. Na vrijgifte door de QP worden de colli voorzien van een geparafeerd groen etiket en verplaatst naar het magazijn. De geneesmiddelen die in opdracht van een ander farmaceutisch bedrijf omgepakt worden, worden vrijgegeven door de QP van de opdrachtgever. De documentatie van vier omgepakte batches is beoordeeld, ondermeer van een product dat in loonopdracht is verpakt. Bij de loonopdracht is het werkvoorbereidingsdocument van de opdrachtgever aanwezig. In-proces worden monsters gecontroleerd aan het begin, midden en eind van het verpakproces. Ingezien zijn de werkinstructies m.b.t. ompakken (WIN.B14.01) en vrijgifte ompakprotocollen (WIN.B15.01). Tevens is ingezien de controle van de temperatuur van de geneesmiddelen tijdens transport naar NL Pharma. Bij excursies wordt de impact beoordeeld door de QP. De documentatie maakt een goede indruk, maar dient verbeterd te worden op de volgende punten: - In de batchdocumentatie wordt niet vastgelegd dat een line-clearance uitgevoerd wordt voor het printen van de etiketten. - In de batchdocumentatie wordt niet aangegeven wanneer hoeveel monsters in-proces beoordeeld zijn. - De werkinstructie ompakken stemt niet volledig overeen met de praktijk; het betreft ondermeer het sluiten van de omdoos, de controle van de monsters en de benaming van de functie apotheker (moet zijn QP). 11.6. Kwaliteitsbewaking Ingangscontrole en in-proces controles zijn eerder beschreven. Analytische of microbiologische testen zijn niet van toepassing. 11.7 Activiteiten GDP Er is een systeem voor leveranciersbeoordeling opgezet. Sinds kort wordt er alleen bij gekwalificeerde groothandelaren in de EU gekocht. Een vergunning, een overeenkomst en een ingevulde questionnaire moeten aanwezig zijn. Bij opmerkingen / onduidelijkheden over de questionnaire wordt voor maximaal 1 i.p.v. 3 jaar gekwalificeerd. Een check van de dossiers en de ingekochte geneesmiddelen van de laatste maanden illustreerde dat het systeem operationeel is. In SOP A90 03 is deze werkwijze beschreven. Een afnemerkwalificatie wordt uitgevoerd aan de hand van een formulier en wordt altijd voorafgaand aan de eerste levering uitgevoerd. Deze kwalificatie wordt elke 3 jaar herhaald, maar er is niet voorzien in een jaarlijks controle van de afnemers. Over de beoordeling van klanten is door de inspectie opgemerkt dat kwalificatie als leverancier niet automatisch kan inhouden dat ze ook als afnemer zijn geaccepteerd. F000/01.3 Inspectieraportage GMP-GDP NL Bladzijde 5 van 11
Documentnummer: 1001876 2014-1131456 Eindrapport 11.8 Uitbestede activiteiten Het vervoer van geneesmiddelen, schoonmaak, de ongediertebestrijding en het drukken van de bijsluiters zijn uitbesteed. oor de ongediertebestrijding vinden er iedere zes weken controles plaats, die worden geregistreerd. Er zijn overeenkomsten aanwezig. Er heeft nog geen audit plaatsgevonden bij de drukker, een audit is opgenomen in het auditjaarplan van 2014. Met het bedrijf waarvoor opslag- en distributieactiviteiten verricht worden met niet-geneesmiddelen (o.a. voedingssupplementen) is geen overeenkomst aanwezig. 11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen De rapportage van de recent uitgevoerde recall van. is ingezien en akkoord bevonden. Dit geldt ook voor de recall procedure (SOP C82.02 ). 11.10 Zelfinspectie Er is een systeem voor planning en uitvoering van zelfinspecties. Jaarlijks worden de relevante GMP en GDP elementen bekeken. Met behulp van kwaliteitsverbeteringsformulieren wordt opvolging van de actiepunten vastgelegd. Ingezien zijn de zelfinspecties van 2012 tot heden. Hierover zijn geen opmerkingen. 11.11 ervoer Het vervoer van geneesmiddelen is uitbesteed aan twee transportbedrijven, waarbij het ene bedrijf het nationale transport voor zijn rekening neemt en het andere het vervoer van geneesmiddelen van en naar groothandelaren in de EU/EER. De ondertekende overeenkomsten met beide bedrijven zijn ingezien en akkoord bevonden. Audits hebben tot op heden niet plaatsgevonden, deze staan op de planning voor 2014. Het vervoer van de geneesmiddelen die bij kamertemperatuur bewaard moeten worden, vindt geconditioneerd plaats. Bij het EU/EER transport wordt er standaard een uitdraai van het temperatuurverloop verstrekt door de vervoerder en vervolgens door de RP beoordeeld. Dit gebeurt niet voor het vervoer in Nl. Temperatuurprofielen worden niet overlegd door de vervoerder en worden niet beoordeeld door de RP. Er zijn tijdens de inspectie van twee zendingen de temperatuur profielen opgevraagd bij de vervoerder en beoordeeld. De temperatuur is binnen specificatie gebleven. Incidenteel is bij een zending is een logger meegestuurd om na te gaan of de temperatuur tijdens het vervoer daadwerkelijk binnen specificatie is gebleven. Dit was het geval. Behalve deze check wordt niet structureel nagegaan voor het vervoer of de door de vervoerder overlegde temperatuur profielen correct zijn. 11.12 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, gedateerd 15 mei 2014. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen F000/01.3 Inspectieraportage GMP-GDP NL Bladzijde 6 van 11
Documentnummer: 1001876 2014-1131456 Eindrapport 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning. 12.4 Monstername door inspecteur 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GMP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke 15.2.1 Een management review is niet uitgevoerd en er ontbreekt een SOP waarin de werkwijze is beschreven. (GDP 1.4 en GMP 1.6) 15.2.2 Er zijn geen audits uitgevoerd bij bedrijven waaraan werkzaamheden zijn uitbesteed. Een overeenkomst met een bedrijf waarvoor producten worden opgeslagen ontbreekt. (GDP 7 en GMP 7.5) 15.3 Overige 15.3.1 De batchdocumentatie is onvolledig op de volgende punten: - De line-clearance die uitgevoerd wordt voor het printen van de etiketten wordt niet vastgelegd. - Wanneer hoeveel monsters in-proces beoordeeld zijn. De werkinstructie ompakken stemt niet volledig overeen met de praktijk; het betreft ondermeer het sluiten van de omdoos, de controle van de monsters en de benaming van de functie apotheker (moet zijn QP). (GMP 4.19, 4.21) 15.3.2 Het nationale vervoer van geneesmiddelen wordt niet structureel gecontroleerd. (GDP 9.2) 15.3.3 Er is nog een zomermapping van het ambient magazijn uitgevoerd. (GDP 3.2.1) Er is nog geen validatie van het computersysteem uitgevoerd. (GMP Annex 15) Bij de validatie van de etiketprinter ontbreekt de test op het einde van de etiketrol. (GMP Annex 15) F000/01.3 Inspectieraportage GMP-GDP NL Bladzijde 7 van 11
Documentnummer: 1001876 2014-1131456 Eindrapport 15.3.4 De afnemers worden niet afdoende gecontroleerd en de benadering dat een gekwalificeerde leverancier tevens een gekwalificeerde afnemer is, is onjuist. (GDP 5.3) 15.3.5 Het gebruik van het change control systeem is onvoldoende geïmplementeerd getuige de afwezigheid van een change voor het verbouwen van de uitgaande sluis. (GMP 1.4 en GDP 1.2) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het ontvangen plan van aanpak is in orde bevonden. Wat uw reactie op 15.2 betreft gaan wij ervan uit dat de audit bij de genoemde transporteur uiterlijk het eerste kwartaal van 2015 plaatsvindt. Aanbevelingen voor verdere acties: Niet van toepassing 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat NL Pharma B.., locatie Patroonsweg 20 A-B te Zeewolde wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. Handtekening: Datum: Naam:.. Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F000/01.3 Inspectieraportage GMP-GDP NL Bladzijde 8 van 11
Documentnummer: 1001876 2014-1131456 Eindrapport Handtekening: Datum: Naam:.. Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F000/01.3 Inspectieraportage GMP-GDP NL Bladzijde 9 van 11
Documentnummer: 1001876 2014-1131456 Eindrapport Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F000/01.3 Inspectieraportage GMP-GDP NL Bladzijde 10 van 11
Documentnummer: 1001876 2014-1131456 Eindrapport Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F000/01.3 Inspectieraportage GMP-GDP NL Bladzijde 11 van 11