Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan IntraVacc, Institute for Translational Vaccinology te Bilthoven op 20 april 2017 Utrecht, 2017
Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): IntraVacc, Institute for Translational Vaccinology Antonie van Leeuwenhoeklaan 9 7321 MA BILTHOVEN 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 20-04-2017 4. Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning(en) Naam van expert/assessor: 6145F Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API Registratie EMA referentienummer Meldingnummer Importeur 6. Datum vorige inspectie: 27 februari 2014 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Intravacc is een separate unit binnen PD-Alt. PD-Alt rapporteert aan het Ministerie van VWS. Intravacc richt zich met name op R&D activiteiten, QC testen van vaccins d.m.v. en de productie van batches van producten voor fase I/II geneesmiddelenonderzoek. Intravacc streeft er naar binnen afzienbare tijd een zelfstandige legale unit te zijn, waarbij het zal worden afgesplitst. Intravacc richt zich op de productie van en vaccins alsmede de productie van.. en. Er zijn circa 130 mensen werkzaam bij Intravacc. De belangrijkste GMP activiteiten in de afgelopen inspectieperiode zijn geweest de productie in 2015 van twee producten en een product. In 2016 heeft geen GMP productie plaatsgevonden. F005/03 Bladzijde 2 van 9
Veranderingen sinds de vorige inspectie: Implementatie van een nieuw kwaliteitsmanagement systeem; Inrichting van nieuwe Research/QC laboratoria (ruimte A12.1) Gepland voor 2017: Reconstructie ruimte A11.2: scheiding van GMP productie, dedicated QC laboratoria Constructie en inrichting van een eigen CSA klasse D, inclusief wasmachine en autoclaaf Eigen Purified Water en Clean Steam installatie. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP API-GMP Toelichting: Ontvangen documenten: * Site Master File * Bedrijfspresentatie Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten: Alle GMP relevante onderdelen Niet geïnspecteerde activiteiten: 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, CEO a.i., DMV PhD, CDO, MSc,Manager QA, QP, MBA, MPM, Hoofd Productie, Project Manager, PhD, QC Manager, MSc, Sen. Compliance Specialist, QP F005/03 Bladzijde 3 van 9
11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie., er waren geen kritische of belangrijke tekortkomingen. 11.1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem Het algemene kwaliteitssysteem is vastgelegd in algemene procedures en systemen. Ruimtes, waaronder ook cleanroom, apparatuur en mensen worden gedeeld tussen de verschillende fasen van de life cycle van productontwikkeling bij het bedrijf. Dit geldt voor Research (Good Scientific practice), Development (Good Development Practice) en de productie en QC van pre-klinische en klinische batches en cell/seed banken. De mate van Quality Assurance inbedding neemt toe in deze volgorde en wordt uitvoerig en afdoende beschreven in procedure QAD-SOP-0001 Graded Quality System Intravacc. Helder is geworden dat te allen tijde onder GMP zal worden gewerkt wanneer een project de productie of QC betreft van:,,, of. Er wordt gewerkt per project en in campagnes. Het QA management systeem Smile wordt gebruikt voor de volgende QA systemen: Deviaties, CAPA s, Change Control, Audits en (zelf)inspectiemanagement. De SOP s voor deviaties, OOS, change control zijn niet essentieel gewijzigd ten opzichte van de vorige inspectie. Voor een van de twee GMP projecten zoals uitgevoerd in 2015 is de volledige batchdocumentatie gezien, inclusief de bijbehorende deviaties. Deze deviaties (,, ) zijn adequaat afgehandeld. 11.2 Personeel Er is uitleg gegeven aan het organogram. Belangrijkste deel van het organogram is de matrix opzet, waarbij verschillende disciplines kunnen worden ingezet in verschillende projecten. Per project wordt bekeken in hoeverre GMP van toepassing is. Indien van toepassing dan wordt er voor dat betreffende project gezorgd dat ruimtes en apparatuur voldoen aan de eis, maar dat ook het personeel voldoende GMP getraind is. De eisen voor opleiding zijn vermeld in SOP QAD SOP 0007 en deze zijn akkoord. Voor een van de GMP projecten is gekeken naar de batch review checklist, waarin wordt geverifieerd of alle betrokken personeel is getraind. Akkoord. Intravacc beschikt over 2 QP s, welke beide zijn ingeschreven bij Farmatec. De vergunning vermeld nog een derde QP, die niet langer voor Intravacc werkzaamheden verricht. Deze QP zal bij de eerstvolgende update naar Farmatce door Intravacc worden verwijderd van de vergunning. 11.3 Gebouwen en apparatuur Er is een rondgang gemaakt over de afdelingen A11.2, productie en QC, A12.1 QC, de laboratoria en de opslag. In zijn algemeen zagen de afdelingen er geschikt voor GMP-gebruik uit. De productieafdeling, bestaat uit een cleanroom voor actieve producties tot MLII/BSLII uitgevoerd onder verlaagde druk en een cleanroom is voor ontvangst van geïnactiveerd bulkmateriaal en voor andere inactieve processen. De verbinding tussen beide is via een diafragma-opening in de muur. Tijdens productie wordt er zoveel als mogelijk gebruik gemaakt van disposable materialen. Het kwalificatierapport voor de cleanrooms Rapport Interflow 2016 Productieruimte is gezien en akkoord. Ten tijde van de inspectie werd de ruimte geherkwalificeerd door Interflow. Voordat er een nieuwe GMP productie campagne wordt opgestart zal de productieruimte conform de change over procedure worden gefumigeerd met H 2 O 2. Bioindicatoren geven op dat moment aan of de fumigatie effectief is geweest. Temperatuur, RH en drukverschillen worden gecontroleerd via het en gealarmeerd via. De.. in gebouw.. zijn geïnspecteerd. Op de worden voornamelijk veiligheid en werkzaamheids testen uitgevoerd voor vaccins van en Intravacc (,,, etc.). Toegang tot de verblijven is goed gewaarborgd en bij betreden wordt volledig omgekleed en gedesinfecteerd. In ieder verblijf is een cluster van gehuisvest. Iedere ruimte heeft een eigen drukhuishouding en een eigen HVAC. Het verblijf voor een groep BCG is bezocht. Er waren geen opmerkingen. De opslaglocaties voor de (-135 C) en de.. (-80 C) in gebouw 06 zijn gezien. Er zijn aparte ruimtes ingericht voor GMP materiaal en ontwikkelingsmateriaal. Er wordt opgeslagen in koelkasten, welke allemaal via het systeem 24/7 zijn bewaakt. De inventaris van de koelkasten wordt middels logboeken bijgehouden. Er is back up power geregeld d.m.v. van generatoren. Back up opslaglocaties zijn ingericht in de bunker, van gebouw... Stabiliteitmonsters worden opgeslagen in de bunker ; deze ruimte is tijdens de vorige inspectie bezocht. F005/03 Bladzijde 4 van 9
11.4 Documentatie Voor documentatie wordt gebruik gemaakt van het systeem. Alle procedures, formulieren en andere GMP documentatie was in compliance. Voor een van de GMP projecten ( ) is de volledige batchdocumentatie opgevraagd en beoordeeld (zie bij productie). Vanuit documentatie gezichtspunt waren er geen opmerkingen. Alle benodigde GMPdocumenten waren aanwezig. 11.5 Productie Voor het GMP project dd July 2015 is de volledige batchdocumentatie van beoordeeld, met als leidraad het Batch Dossier Review Formulier (ITV-FOR-0026). Voor dit product werd de Drug Substance door Intravacc gemaakt en werd de verdere verwerking (uitvullen, labellen en verpakken door een contractpartner verzorgd ( ). De change-over documentatie voor het GMP project is gezien en akkoord. Ruimtes, apparatuur en mensen zijn voorafgaande de productie GMP gekwalificeerd. Uitgassen van de productieruimtes is conform SOP ITV-SOP-0012 uitgevoerd. Ruimte monitoring heeft correct plaatsgevonden. Er wordt geen klasse A geclaimed echter wel als zodanig gemonitored met alert level KVE en alarm level.. KVE. Bulkproductie record ITV-BPR-0015 (..en..) en uitvul record ITV BPR-0023 zijn gereviewed en akkoord. Analyse protocollen en uitvoeringen zijn gezien en akkoord. Microbiologische bepalingen (bioburden, LAL en steriel) zijn uitbesteed aan... Deviaties zijn correct in behandeling genomen en afgehandeld. Certificaten voor drug substance en eindproduct waren aanwezig. Environmental Monitoring De rapportage van de media fill (ITV-RAP-0069) uit 2015 is ingezien. Steriliteit van het product wordt niet geclaimed. Uit bedrijfseconomische overwegingen is de limiet gesteld drie besmettingen. Er waren geen besmettingen opgetreden tijdens de media fill. 11.6 Kwaliteitsbewaking De beide labruimtes A11.2 (oud) en A12.1 (nieuw) zijn bezocht en zagen er geschikt voor GMP gebruik uit. Er is uitgelegd dat er in 2017 een aantal verbouwingen plaats zullen vinden, waarbij er verdere stappen zullen worden genomen om het GMP/QC laboratorium los te koppelen van de R&D. De plannen zijn gezien en akkoord. Het HPLC lab is uitgebreid bezocht en de volgende opmerkingen zijn gemaakt: In het QC laboratorium worden HPLC kolommen niet dedicated gebruikt. Er is geen goed overzicht per kolom waarvoor deze zijn gebruikt, zowel tijdens GMP als niet- GMP regime. Er zijn geen logboeken aanwezig. Voor het bepalen van piekoppervlak van HPLC chromatogrammen is het toegestaan om handmatig de instellingen van de integratie aan te passen. In het systeem zoals het nu wordt gebruikt is niet vastgelegd wie eventuele aanpassingen heeft uitgevoerd; de audit trail is niet geactiveerd in het integratie systeem. In het QC laboratorium wordt een aantal apparaten gebruikt voor GMP en Non-GMP activiteiten. Er is onvoldoende vastlegging van activiteiten tijdens Non-GMP regime, terwijl de apparatuur tijdens die periode GMP gekwalificeerde status kan behouden. Microbiologische testen worden uitbesteed aan Microsafe. 11.7 Uitbestede activiteiten De QA contracten met de volgende partijen zijn ingezien:..: voor loonfabricage door... : voor QC testen van producten van : voor microbiologische testen door : voor levering van media en sterilisatiediensten door voor microbiologische testen en voor chemische testen. F005/03 Bladzijde 5 van 9
In het QA contract tussen IntraVacc-ARC en voor de QC testen van producten van is de verantwoordelijk voor het bewaren van documentatie belegd bij IntraVacc-ARC. Dit komt echter niet overeen met de praktijk; de originele testdocumentatie wordt overgedragen aan. Over de overige QA contracten zijn geen opmerkingen gemaakt. De planning en realisatie van leveranciersaudits van 2016 is ingezien. De auditfrequentie wordt gebaseerd op een risicoanalyse. QC laboratoria worden regelmatig geaudit. Loonfabrikanten en leveranciers van materialen worden binnen een GMP project gekwalificeerd en indien nodig geaudit. Het auditrapport van ( ) is bekeken. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. 11.8 Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten De klachtenprocedure is bekeken. Sinds de vorige inspectie zijn geen klachten ontvangen. In de klachtenprocedure is er geen termijn vastgesteld waarbinnen klachten dienen te worden afgehandeld. 11.9 Zelfinspectie Jaarlijks worden zelfinspecties uitgevoerd voor productie, QC en het ARC door de QPs. Van deze zelfinspecties worden rapportages opgesteld en naar de auditee gestuurd. Verbeterpunten wordt opgevolgd via het CAPA systeem. In de planning voor zelfinspecties is de QA afdeling niet opgenomen. 11.10 Distributie en verzending Dit was geen specifiek onderwerp tijdens de inspectie. 11.11 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, versie 002, gedateerd 28 maart 2017. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken. 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen). 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation). 12.4 Monstername door inspecteur 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: www.igz.nl IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: F005/03 Bladzijde 6 van 9
14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. 15.2 Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. 15.3 Overige 15.3.1 In het QC laboratorium worden HPLC kolommen niet dedicated gebruikt. Er is geen goed overzicht per kolom waarvoor deze zijn gebruikt, zowel tijdens GMP als niet- GMP regime. Er zijn geen logboeken aanwezig. (EU GMP 6.7) 15.3.2 Voor het bepalen van piekoppervlak van HPLC chromatogrammen is het toegestaan om handmatig de instellingen van de integratie aan te passen. In het systeem zoals het nu wordt gebruikt is niet vastgelegd wie eventuele aanpassingen heeft uitgevoerd; de audit trail is niet geactiveerd in het integratie systeem. (EU GMP annex 11) 15.3.3 In het QC laboratorium wordt een aantal apparaten gebruikt voor GMP en Non-GMP activiteiten. Er is onvoldoende vastlegging van activiteiten tijdens Non-GMP regime, terwijl de apparatuur tijdens die periode GMP gekwalificeerde status kan behouden. (EU GMP annex 15) 15.3.4 In het QA contract tussen IntraVacc-ARC en voor de QC testen van producten van is de verantwoordelijk voor het bewaren van documentatie belegd bij IntraVacc-ARC. Dit komt echter niet overeen met de praktijk; de originele testdocumentatie wordt overgedragen aan. (EU GMP 7.14) 15.3.5 In de klachtenprocedure is er geen termijn vastgesteld waarbinnen klachten dienen te worden afgehandeld. (EU GMP 8.1 en 8.4) 15.3.6 In de planning voor zelfinspecties is de QA afdeling niet opgenomen. (EU GMP Ch. 9) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. 15.5 Aanbevelingen. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: F005/03 Bladzijde 7 van 9
Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat IntraVacc, Institute for Translational Vaccinology, Antonie van Leeuwenhoeklaan 9, 7321 MA, BILTHOVEN voor wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de tekortkomingen door uw bedrijf voldoende zijn gecorrigeerd en de genomen maatregelen zijn geïmplementeerd en worden nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 20 april 2017 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F005/03 Bladzijde 8 van 9
Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F005/03 Bladzijde 9 van 9