Editie juni 2018 Smart Health, Life sciences, Image sensors and vision systems, CSR Leg je hart op deze chip en krijg een gezondere kankerbehandeling Chemo- en immunotherapie zijn enorm belastend voor het hart en kan onherstelbare schade aanrichten. Wat als de dokter met een simpele test kon nagaan welke behandeling voor jóuw hart het minst belastend is? Thomas Pauwelyn, onderzoeker bij imec, werkte samen met cardioloog Stefan Janssens aan een chip die kan gebruikt worden voor zo n test. Imagine... Stel je voor dat we in de toekomst geen dierproeven meer nodig hebben om geneesmiddelen te ontwikkelen. En stel je voor dat de dokter kan nagaan welk medicijn het beste is voor jouw lichaam. Het geheim is een chip met duizenden elektrodes en misschien zelfs ingebouwde mini-microscopen. Je doneert wat huidcellen of bloed. Die worden geherprogrammeerd tot bijvoorbeeld hartcellen. En dankzij doordachte structuren, materialen en moleculen op de chip, groeien die cellen als in een echt hart, met kloppende bewegingen en contractiegolven die worden doorgegeven. Verschillende wells (zoals in celcultuurplaten) worden aangebracht bovenop de chip en automatisch worden verschillende soorten medicatie in die wells (en zo dus op je hartcellen) aangebracht. De elektrodes en microscopen meten de toestand van de cellen op en na verwerking van al die data, wordt beslist op welk medicijn jouw hartcellen het beste reageerden. 1/7
Belastend voor het hart Aan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen gaan grote trials vooraf waarin de medicatie op celculturen, op proefdieren en uiteindelijk op testpersonen wordt uitgetest. Veel van deze geneesmiddelen halen de markt niet omdat ze te toxisch zijn voor het hart. Maar zelfs de medicatie die wel op de markt terecht komt, is voor veel mensen belastend voor het hart en kan onherstelbare schade aanrichten. Denk maar aan kankerpatiënten die zo verzwakt zijn door de chemotherapie dat ze uiteindelijk sterven aan een hartprobleem. En zelfs al is de uitkomst niet zo dramatisch, toch is het belangrijk om het hart in goede conditie te houden voor een succesvolle behandeling en een snelle revalidatie nadien. Willen we dit probleem van cardiotoxiciteit helemaal uitsluiten, zijn nog grotere en duurdere trials nodig en komen er nog minder nieuwe geneesmiddelen op de markt. De oplossing is tweevoudig: het testen op cardiotoxiciteit tijdens de ontwikkelingsfase van medicatie efficiënter en sneller laten verlopen én eens de medicatie is goedgekeurd per patiënt testen hoe zijn of haar hartcellen reageren op een specifiek geneesmiddel. Dierproeven of in vitro testen? Dierproeven worden gebruikt om nieuwe medicatie te testen, al probeert men dit vanuit ethisch standpunt tot een minimum te beperken. Ook zijn dit soort testen duur, tijdrovend, én zijn ze dikwijls niet representatief voor het menselijk lichaam. In vitro-testen (cellen in petrischaaltjes) worden vaak aanvullend gebruikt. Deze testen zijn goedkoper, vragen minder tijd, zijn vanuit ethisch standpunt beter, maar zijn ook niet ideaal omdat ze niet altijd representatief zijn. Vandaag worden vaak cellijnen gebruikt die niet op dezelfde manier groeien of hetzelfde reageren als de te onderzoeken cellen, bv. hartcellen. Toch zijn in vitro-testen zeker de toekomst, mits we ze nog verder kunnen verbeteren zodat we in de schaaltjes dezelfde situatie kunnen nabootsen als in het menselijk lichaam. Chiptechnologie kan daarbij helpen. De in vitro test van de toekomst Imec werkt al langer aan een chip met elektrodes waarop cellen kunnen groeien. De elektrodes kunnen kleine elektrische pulsen geven aan de cellen (bv. voor elektroporatie) of elektrische signalen van de cellen opmeten (bv. bij hersencellen en hartcellen). 2/7
Vier jaar geleden startte een doctoraatsonderzoek (van Thomas Pauwelyn) samen met KU Leuven en het universitair ziekenhuis Gasthuisberg om de chip te optimaliseren voor in vitro-testen voor cardiotoxiciteit van medicijnen. De bouwblokken voor zo n chip werden uitgetest, om zo uiteindelijk een platform te kunnen maken met microfluïdica, ingebouwde mini-microscopen, en aparte kamers met elk zo n 1000 elektrodes. De elektrodes zijn perfect geschikt om elektrische signalen van hartcellen op te meten. Standaard wordt dit gedaan met de patch-clamp methode waarbij een dunne pipet contact maakt met de hartcel. Dit is echter een destructieve methode. Daarnaast bestaan er ook al nieuwere systemen, eveneens gebaseerd op elektrodes, die elektrische signalen van hartcellen op een niet-destructieve manier kunnen meten. De elektrodechip die hier beschreven wordt, is uniek omdat de elektrische signalen ín de cel gemeten worden door het membraan eerst te openen door elektroporatie (elektrische stimulatie van de cel met behulp van de elektrodes). Dankzij het niet-destructieve karakter van deze meting kunnen de hartcellen voor langere tijd ongestoord opgemeten worden. De lensvrije-microscooptechnologie van imec werd ook uitgetest in dit kader. Het is immers belangrijk om ook het samentrekken van de hartcellen op te volgen. Dit kan een indicatie zijn voor hun reactie op bepaalde geneesmiddelen. Uiteindelijk kan het ook informatie geven over hoe representatief de test is: Groeien ze op dezelfde manier als in het menselijk lichaam? Hebben ze een kloppende beweging? Wordt de contractiegolf ook doorgegeven tussen naast elkaar liggende cellen? In deze eerste fase van het onderzoek werden de niet-bewerkte beelden van de lensvrije microscoop gebruikt. Deze niet-bewerkte beelden bleken voldoende om na te gaan hoe sterk de cellen van vorm veranderen en hoe snel ze van vorm veranderen en ontspannen. Op die manier bevat het platform dus ook een sensor om de contractie van de hartcellen te monitoren. En het is net die combinatie, van elektrische én contractiele sensoren, die deze chip zo waardevol maakt voor cardiotoxiciteitsscreening in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Er bestaan nog chips die beide parameters opmeten, maar dit in verschillende gebieden op de chip (bij bepaalde cellen wordt de elektrische activiteit gemeten en bij andere cellen de contractie). Imecs chip is de enige die beide parameters meet op dezelfde cellen. Het gaat hier niet enkel om fundamenteel onderzoek. Het is de bedoeling dat deze chip in de praktijk kan gebruikt worden, door farmaceutische bedrijven, door specialisten in ziekenhuizen etc. Daarom is het belangrijk om een goedkope (wegwerp)chip te maken. Vandaar dat gekozen werd voor siliciumtechnologie zoals ook gebruikt wordt voor computerchips omdat dergelijke chips in grote aantallen kunnen geproduceerd worden en relatief goedkoop zijn. 3/7
In een ander project InforMed werd aandacht besteed aan het compatibel maken van dit chipplatform met de standaard testmethodes in de farmaceutische industrie. Daar wordt met celcultuurplaten gewerkt die een standaard aantal wells of ruimtes bevatten waarin cellen, moleculen, etc kunnen aangebracht worden. Samen met het bedrijf Micronit Microtechnologies werd daarom een unieke verpakking gemaakt voor de chip. De chip heeft 16 zones met elk zo n 1000 elektrodes en elke zone wordt in verbinding gebracht met een microfluïdische ruimte of kamer via kleine kanaaltjes. Via die kleine kanaaltjes wordt de gepipetteerde vloeistof (bv. een uit te testen medicijn) getransporteerd naar één van de 16 zones waarop bv. hartcellen groeien. Printplaat met de multi-elektrodechip die verbonden is met microwells in een celcultuurplaat om bv. 16 soorten medicatie in toe te dienen die vervolgens via fijne baantjes getransporteerd wordt naar de chips waarop cellen groeien. Verder onderzoek Er is nog verder onderzoek nodig vooraleer deze chip terecht komt in standaard in vitro-testen voor het ontwikkelen van medicatie of voor het kiezen van de juiste medicatie voor een patiënt. Zo zullen meerdere celmodellen uitgetest worden op de chip, bv. cellen van zieke en van gezonde patiënten om na te gaan of deze anders reageren op bepaalde medicatie. Ook het verwerken van alle meetresultaten van de elektrodes en de minimicroscopen is een heel huzarenstuk. Specifieke software wordt hiervoor momenteel nog ontwikkeld. Maar deze chip is zeker een stap in de goede richting, naar een gepersonaliseerde geneeskunde waarbij patiënten op de best mogelijke manier behandeld worden. Onderzoekers in verschillende disciplines farmacie, stamcelonderzoek, chiptechnologie zetten alles in het werk om dit waar te maken. 4/7
De ontwikkeling van hart-op-chip systemen door imec opent nieuwe en zeer boeiende perspectieven voor de ontwikkeling van geneesmiddelen en voor het beter begrijpen van hartziekten. Hopelijk kunnen we deze technologie in de toekomst gebruiken in het ziekenhuis, om nieuwe biologische inzichten over hartziekten te combineren met doelgerichte behandelingen die in ontwikkeling zijn. - Professor Dr Stefan Janssens, Cardioloog UZ Gasthuisberg Meer weten? Je kan de paper Reflective lens-free imaging on high-density silicon microelectrode arrays for monitoring and evaluation of in vitro cardiac contractility opvragen via ons contactformulier. De ISSCC-paper A 16384-Electrode 1024-Channel Multimodal CMOS MEA for High-Throughput Intracellular Action Potential Measurements and Impedance Spectroscopy in Drug-Screening Applications is eveneens beschikbaar via ons contactformulier. Meer info over InforMed, gefund door de ECSEL Joint-undertaking (ECSEL2014-2-662155 ), vind je op de projectwebsite. 5/7
Biografie of Thomas Pauwelyn Dr Thomas Pauwelyn has studied at KU Leuven since 2008. He earned his BSc in Bioscience Engineering specializing in Catalytic Technologies in 2011 and a Master s in Nanoscience and Nanotechnology with the Bioscience Engineering option in 2013. Thomas completed a PhD at KU Leuven and imec s Life Science Technologies group in 2018. He received an IWT fellowship to carry out his PhD and has also successfully applied for a postdoctoral innovation Mandate Grant from VLAIO. Thomas s research focuses on developing novel organ-on-chip systems for predictive toxicology and drug development. 6/7
Biografie Stefan Janssens Prof. Dr. Stefan Janssens obtained his medical degree in 1984 from the University of Leuven, Belgium, summa um laude, and finished his clinical cardiology fellowship at Gasthuisberg University Hospital, Leuven, Belgium. He subsequently obtained an international John E. Fogarty fellowship from the NIH (Bethesda, MD, USA) to continue his studies in cardiovascular medicine at Massachusetts General Hospital, Harvard University in Boston from 1989-1992 and was appointed Professor of Medicine in 2002 at KU Leuven and Chairman of the Department of Cardiovascular Diseases in 2010. His clinical interest focuses on cardiac intensive care and his research is primarily directed towards translational studies on myocardial dysfunction and cardiac repair. The prime research in the laboratory focuses on different progenitor cell populations, on the Nitric Oxide (NO) / cyclicgmp signaling system, and on therapeutic interventions in patients with ischemic heart disease and reduced left ventricular function. 7/7