Samenvatting Samenvatting update versie 17

Transcriptie

1 Risico minimalisatie materiaal voor artsen*, physician assistants/ verpleegkundig specialisten neurologie en richtlijnen voor patiënten met Multiple Sclerose die met natalizumab worden behandeld *Behandeling met natalizumab dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waarin tijdig toegang is tot MRI. Versie 17: juli versie 17, juli 2017

2 De risico minimalisatie materialen voornatalizumab zijn beoordeeld door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Deze materialen beschrijven aanbevelingen om belangrijke risico s van het geneesmiddel te beperken of te voorkomen. Samenvatting Het gebruik van natalizumab verhoogt het risico op atypische/opportunistische infecties, met name progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). In deze brochure wordt nader ingegaan op de volgende aspecten: het risico op PML neemt toe met de duur van de behandeling, en behandeling langer dan 24 maanden brengt extra risico met zich mee. Andere factoren die samenhangen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van PML zijn: - de aanwezigheid van anti-jcv-antilichamen - hoogte van de antilichaamrespons (index) voor patiënten die niet eerder zijn behandeld met immunosuppressiva - behandeling met immunosuppressiva voorafgaand aan het gebruik van natalizumab het risico op ontwikkelen van PML is gestratificeerd op basis van de geïdentificeerde risicofactoren en is weergegeven in een gegeven tijdsinterval van behandeling waarbij het cumulatieve risico op PML is aangegeven aanbevelingen over de tijdstippen waarop patiënten een MRI-scan moeten laten maken: - binnen 3 maanden voorafgaand aan het begin van de behandeling met natalizumab - jaarlijks tijdens behandeling met natalizumab - frequentere MRI s (bijv. om de 3 tot 6 maanden) voor patiënten met een hoger risico op PML - bij het eerste teken van een symptoom dat kan duiden op de mogelijkheid van PML diagnose en prognose van symptomatische en asymptomatische PML en differentiatie tussen PML en MS een behandelalgoritme bij diagnose van PML MRI-protocollen voor screening in de uitgangssituatie, routinematige screening en screening in geval dat PML wordt vermoed het testen op anti-jcv-antilichamen, frequentie van testen, interpretatie van kwalitatieve en kwantitatieve resultaten, seroprevalentie van JCV-antilichamen en seroconversiepercentage in de loop der tijd monitoringstrategie na het stoppen van de behandeling met natalizumab de noodzaak tot het informeren van patiënten over de voordelen en risico s van het gebruik van natalizumab en over het verhoogde risico van PML als de behandeling langer dan 24 maanden wordt voortgezet en het aan de patiënt overhandigen van een waarschuwingskaart en formulieren bij aanvang van de behandeling, bij voortzetting van de behandeling na 24 maanden en bij stoppen van de behandeling de mogelijkheid van andere opportunistische infecties de noodzaak om gevallen van PML bij het Lareb te melden aanvullende informatie over infusiegerelateerde bijwerkingen, overgevoeligheidsreacties en vorming van antilichamen Samenvatting update versie 17 Het risico minimalisatie materiaal voor natalizumab is aangevuld met informatie over acute retinale necrose (ARN), een zeldzame, plots optredende virale infectie van het netvlies die kan leiden tot blindheid. Patiënten met symptomen zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog moeten worden doorverwezen voor onderzoek van het netvlies op ARN. 2 versie 17, juli 2017

3 Inhoudsopgave 1 INLEIDING 4 2 OPPORTUNISTISCHE INFECTIES WAARONDER PROGRESSIEVE MULTIFOCALE LEUKO-ENCEFALOPATHIE (PML) Definitie Infecties, waaronder opportunistische infecties die samenhangen met het gebruik van natalizumab Herpesinfecties Behandeling van mogelijke opportunistische infecties Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) Epidemiologie Etiologie Pathologie Diagnose PML bij patiënten die behandeld worden met natalizumab Risico factoren voor PML Aanbevolen monitoring van patiënten 10 3 DE DIAGNOSE VAN PML Algemene uitgangspunten Klinische differentiatie tussen PML en een MS-relapse MRI-differentiatie tussen PML en MS-relapse Laboratoriumdifferentiatie tussen PML en MS-relapse 18 4 BEHANDELING VAN PML Immuun Reconstitutie Inflammatoir Syndroom (IRIS) 21 5 PROGNOSE 22 6 PML DIAGNOSE NA STAKEN VAN NATALIZUMAB 23 7 BIJWERKINGEN DIE SAMENHANGEN MET INFUSIES Overgevoeligheid Behandeling van overgevoeligheidsreacties door infusie in de klinische praktijk Andere bijwerkingen die samenhangen met infusies Anti-natalizumab-antilichamen in de klinische praktijk 24 8 INFORMATIEMATERIAAL Patiënten informeren over de voordelen en risico s Waarschuwingskaart voor patiënten Contact gegevens Medische Afdeling Biogen Netherlands B.V REFERENTIES BIJLAGEN 28 Bijlage 1. Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) 28 Bijlage 2. Bijsluiter 28 Bijlage 3. Waarschuwingskaart voor patiënten 28 Bijlage 4. Formulieren voor aanvang, voortzetting en stoppen van de behandeling 28 3 versie 17, juli 2017

4 1 INLEIDING Deze richtlijn is uitgewerkt in overeenstemming met de voorwaarden in de handelsvergunning van het geneesmiddel en is bedoeld voor artsen die behandeling met natalizumab starten en begeleiden om de risico s te minimaliseren en te zorgen voor effectief gebruik. Dit document bevat informatie die moet worden gebruikt samen met de officiële productinformatie (samenvatting van de productkenmerken, SmPC) van natalizumab (bijlage 1) en wordt ondersteund door de formulieren voor aanvang, voortzetting en stoppen van de behandeling (bijlage 4). Het informatiepakket voor artsen bevat ook een exemplaar van de patiëntenbijsluiter en waarschuwingskaart voor patiënten (bijlagen 2 en 3). Het wordt aanbevolen dat artsen die behandeling met natalizumab starten, de relevante onderdelen van dit document delen met de radiologen die betrokken zijn bij de differentiaaldiagnose van PML. Deze richtlijn is primair gericht op PML, dat op dit moment de belangrijkste bijwerking is bij patiënten die worden behandeld met natalizumab, en biedt artsen praktische aanbevelingen die niet in de officiële productinformatie (SmPC) staan vermeld. Andere belangrijke bijwerkingen van natalizumab en informatie over de patiënten populaties die geschikt zijn voor behandeling met natalizumab zijn uitgebreid beschreven in de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en artsen moeten ervoor zorgen dat deze richtlijn samen met de officiële productinformatie (SmPC) wordt gebruikt. 4 versie 17, juli 2017

5 2 OPPORTUNISTISCHE INFECTIES WAARONDER PROGRESSIEVE MULTIFOCALE LEUKO-ENCEFALOPATHIE (PML) Voorschrijvers dienen zich bewust te zijn van de kans op PML en andere opportunistische infecties tijdens de natalizumab-therapie en dienen deze mee te nemen in de differentiaaldiagnose van alle infecties die optreden bij patiënten die behandeld worden met natalizumab. PML gevallen zijn gemeld bij patiënten die tot 6 maanden daaraan voorafgaand de laatste dosering van natalizumab hadden gekregen. Patiënten, hun partners en verzorgers dienen ook op de hoogte te worden gesteld van symptomen die een aanwijzing kunnen zijn voor vroege PML en om tot 6 maanden na beëindiging van de behandeling alert te zijn op deze symptomen (zie paragraaf 8.2, bijlage 3: Waarschuwingskaart voor patiënten en bijlage 4: Formulieren voor aanvang, voortzetting en stoppen behandeling). Als een opportunistische infectie wordt vermoed, dient de toediening van natalizumab te worden opgeschort totdat een dergelijke infectie op basis van nader onderzoek kan worden uitgesloten. 2.1 Definitie Een opportunistische infectie wordt gedefinieerd als een infectie als gevolg van een organisme dat gewoonlijk geen ziekte veroorzaakt of slechts een milde of zelflimiterende ziekte bij mensen met een normaal functionerend immuunsysteem, maar die een ernstig ziektebeeld veroorzaakt bij mensen met een gestoorde immuniteit. Voorbeelden hiervan zijn onder meer PML, oesofageale candidiasis, systemische schimmelinfecties, Pneumocystis jiroveci pneumonie, mycobacteriële infecties (zoals atypische mycobacteriën, en tuberculose), chronische intestinale cryptosporidiose, gedissemineerde virusinfecties (zoals gedissemineerde herpes of cytomegalovirusinfecties), toxoplasmose, en cryptosporidium-infecties. 2.2 Infecties, waaronder opportunistische infecties die samenhangen met het gebruik van natalizumab In klinisch onderzoek naar MS werd één geval van Cryptosporidium-diarree gemeld. In klinisch onderzoek naar de ziekte van Crohn zijn bijkomende opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige fataal waren. In deze onderzoeken kwam gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen inclusief immunosuppressiva vaak voor. Af en toe zijn meldingen van andere opportunistische infecties gedaan bij gebruik van natalizumab nadat het beschikbaar was op de markt. 2.3 Herpesinfecties Natalizumab verhoogt het risico op het ontwikkelen van encefalitis, meningitis en acute retinale necrose (ARN) veroorzaakt door herpes simplex en varicella zoster virussen: Encefalitis, meningitis: tot de post-marketing ervaring behoren meldingen van ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen bij multiple sclerose patiënten die natalizumab krijgen. Acute retinale necrose (ARN): dit is een zeldzame, plots optredende virale infectie van het netvlies die kan leiden tot blindheid. Bij postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van acute retinale necrose (ARN) waargenomen bij patiënten die natalizumab kregen toegediend. Er hebben zich enkele gevallen voorgedaan bij patiënten met herpesinfecties in het centrale zenuwstelsel (zoals herpesmeningitis en encefalitis). Patiënten met symptomen zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog moeten worden doorverwezen voor onderzoek van het netvlies op ARN. 2.4 Behandeling van mogelijke opportunistische infecties Alle patiënten die met natalizumab worden behandeld en zich presenteren met symptomen van een infectie moeten volledig worden onderzocht. Een vroege verwijzing naar een specialist met ervaring in het onderzoeken en behandelen van opportunistische infecties moet worden overwogen. 5 versie 17, juli 2017

6 In geval van ernstige infecties moet alle moeite worden genomen om het veroorzakende organisme vast te stellen. Als een opportunistische infectie wordt vermoed, dient de behandeling met natalizumab te worden gestaakt. 2.5 Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) Epidemiologie Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is een subacute, zich geleidelijk aan ontwikkelende infectie van het CZS veroorzaakt door het JC Virus (JCV). Rond 1930 is deze aandoening voor het eerst beschreven en de term PML werd in 1958 geïntroduceerd. Aanvankelijk werd de ziekte omschreven als een zeldzame complicatie van lymfoproliferatieve ziekten bij patiënten van middelbare leeftijd en ouder (Astrom, 1958). Er zijn gevallen gemeld die optraden als gevolg van behandeling met immunosuppressiva bij patiënten met auto-immuunaandoeningen en bij patiënten na orgaantransplantatie. Als gevolg van de HIV-pandemie nam de incidentie van PML toe. Bij patiënten met AIDS werd een prevalentie van 5% gemeld. De introductie van HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy) is in verband gebracht met een daling van de mortaliteit, maar niet de incidentie van PML bij HIVpatiënten (Koralnik, 2004). Een analyse van de twee-stappen anti-jcv-antilichaam assay (STRATIFY JCV) die bij meer dan 6000 MS-patiënten werd uitgevoerd, toonde aan dat de prevalentie van anti-jcv-antilichamen ongeveer 55 % is. In een cross-sectioneel onderzoek van MS-patiënten is gemeld dat de prevalentie van anti-jcv-antilichamen in de EU varieert van 48,8% tot 69,5%, ongeacht de behandeling (Bozic et al., 2014). In de MS-populatie werd de prevalentie van anti-jcv-antilichamen groter naarmate de patiënten ouder waren en was de prevalentie in alle geteste cohorten bij vrouwen lager dan bij mannen. Deze bevindingen zijn consistent met die welke in de literatuur staan beschreven bij gezonde volwassenen met gebruik van gelijkwaardige methodologieën (Egli, 2009; Kean, 2009; Knowles, 2003). Over het algemeen leek de prevalentie van anti-jcv-antilichamen niet afhankelijk te zijn van eerder gebruik van immunosuppressiva, eerdere blootstelling aan natalizumab of de duur van de blootstelling aan natalizumab Etiologie De ziekte beïnvloedt de subcorticale, witte stof (Safak en Khalili, 2003) en wordt veroorzaakt door de reactivatie van het JC-virus, een humaan polyomavirus (Berger et al., 1998). De triggers voor JCV-replicatie zijn niet bekend, maar kunnen het gevolg zijn van een samenloop van risicofactoren, waarvan een gecompromitteerd cellulair immuunsysteem er één is. Dit kan het gevolg zijn van een HIV-infectie, systemische immunosuppressie of het gebruik van antineoplastische therapie, en van sommige maligniteiten Pathologie Replicatie van het JCV in de hersenen veroorzaakt een lytische infectie van oligodendrocyten resulterend in de wijdverbreide destructie van myeline. Microscopische laesies ontwikkelen zich in de subcorticale witte stof, worden groter en kunnen zich bij een MRI-onderzoek tot een kenmerkend patroon samenvoegen. De zich voordoende symptomen weerspiegelen het multifocale patroon van demyelinatie. Visuele, motorische en cognitieve deterioratie zijn bijna altijd aanwezig in gevorderde stadia van de infectie met wijdverspreide laesie grootte, waarbij corticale blindheid, aanzienlijke spierzwakte, zoals hemiparese en gedragsveranderingen vaak voorkomen. Andere symptomen zijn onder meer 6 versie 17, juli 2017

7 sensorische stoornissen, vertigo en convulsies (Berger, 1998). Deze symptomen en ook de manier waarop ze zich ontwikkelen, kunnen bijdragen aan het differentiëren tussen de aanvang van PML en de typische symptomen van een MS-relapse, maar er kan enige overlap bestaan. Naast oligodendrocyten kan JCV ook cerebellaire granulaire neuronen infecteren wat resulteert in JCV granulaire neuropathie (JCV GCN). JCV GCN is geassocieerd met mutaties in de C terminus van het JCV VP1 gen dat codeert voor het major capsid protein. JCV GCN kan afzonderlijk optreden of in combinatie met PML. Er zijn zeer zeldzame gevallen van JCV GCN gerapporteerd in patiënten die werden behandeld met natalizumab (Agnihotri, 2014; Schippling, 2013). De symptomen van JCV GCN zijn vergelijkbaar met de symptomen van PML (d.w.z. cerebellair syndroom). Bij JCV GCN wordt ernstige, progressieve cerebellaire atrofie gedurende verscheidene maanden door middel van seriële MRI aangetoond en JCV DNA wordt in de CSF gedetecteerd. Evenals wanneer zich nieuwe neurologische symptomen ontwikkelen die op PML kunnen duiden moet de behandeling met natalizumab worden onderbroken bij vermoeden van JCV GCN en/of PML, en moet de behandeling permanent worden gestaakt indien JCV GCN en/of PML wordt bevestigd Diagnose In de door de EFNS gepubliceerde richtlijnen voor de diagnose en behandeling van neurologische complicaties van een HIV-infectie is ook PML opgenomen (Portegies, 2004). De diagnostische criteria worden hier weergegeven. Langzaam progressieve focale neurologische uitvalsverschijnselen met asymmetrische afwijkingen in de witte stof op MRI wijzen op PML. In het algemeen zijn de laesies subcorticaal in locatie met vingerachtige uitstulpingen naar de cortex, en hebben geen massa-effect. De laesies zijn hypointens op T1W MRI-sequenties, hyperintens op T2W en FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery), hyperintens op DWI (diffusie-gewogen beeldvorming) en zijn in het algemeen niet-aankleurend met contrast. Detectie van JCV-DNA in de liquor cerebrospinalis (CSF) via PCR ondersteunt de diagnose in sterke mate omdat het een gevoeligheid heeft van % en een specificiteit van % (Cinque et al., 1997). Als de CSF-PCR negatief is, wordt aanbevolen om de CSF-PCR een- of tweemaal te herhalen. Het gebruik van een hoog gevoelige PCR JCV-DNA test is belangrijk (bijv., met een detectielimiet (LoD) van 10 kopieën/ml) omdat er bij veel van de bevestigde PML gevallen sprake was van een laag aantal kopieën. Een hersenbiopsie blijft de definitieve bevestigende test, maar een positieve CSF-PCR biedt acceptabel bewijs. MRI is een gevoelig paraklinisch hulpmiddel voor het detecteren van symptomatische en asymptomatische PML bij met natalizumab behandelde patiënten (Wattjes en Barkhof, 2014). Een eerdere baseline hersen MRI-scan dient beschikbaar te zijn als referentie, om te helpen bij het differentiëren tussen PML en andere neurologische aandoeningen, zoals MS laesies. Een gedetailleerd diagnostisch algoritme is ontwikkeld om artsen te helpen bij het beoordelen van nieuwe of verergerde neurologische symptomen bij MS-patiënten die met natalizumab worden behandeld. Dit wordt in paragraaf 3 van dit informatiepakket gedetailleerd beschreven. 2.6 PML bij patiënten die behandeld worden met natalizumab Voorafgaande aan registratie werd er tijdens uitgebreide klinische onderzoeken melding gemaakt van twee gevallen van PML bij MS-patiënten en een volledige risicobeoordeling onthulde nog een geval in een klinisch onderzoek bij een patiënt met de ziekte van Crohn (Yousry, 2006). In de postmarketing setting is het risico op PML tijdens de eerste 6 behandeljaren verder gekarakteriseerd met de identificatie van verschillende niveaus van PML risico in verschillende subgroepen patiënten (zie hieronder). 7 versie 17, juli 2017

8 2.7 Risico factoren voor PML De volgende risicofactoren zijn in verband gebracht met de ontwikkeling van PML tijdens behandeling met natalizumab: De aanwezigheid van anti-jcv-antilichamen. Patiënten die anti-jcv-antilichaam positief zijn hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van PML vergeleken met patiënten die anti- JCV-antilichaam negatief zijn. PML treedt echter alleen op bij een minderheid van de patiënten die anti-jcv positief zijn, omdat JCV infectie slechts één van een aantal stappen is, die zijn vereist voor de ontwikkeling van PML. De anti-jcv antilichaam assay is van het grootste nut bij het stratificeren van PML risico wanneer een positief testresultaat wordt gebruikt in combinatie met de andere geïdentificeerde risicofactoren die hieronder worden beschreven. Duur van de behandeling. Het risico op PML neemt toe met de duur van de behandeling met natalizumab, vooral na 2 jaar. Eerdere behandeling met immunosuppressiva (IS). Patiënten die eerder zijn behandeld met een immunosuppressivum vóór aanvang van de behandeling met natalizumab lopen ook een groter risico om PML te ontwikkelen. Patiënten die alle drie risicofactoren voor PML hebben (d.w.z. anti-jcv-antilichaam positief zijn, en natalizumab-behandeling gedurende meer dan twee jaar hebben gekregen, en eerder behandeld met immunosuppressiva) hebben een hoger risico op PML. Bij anti-jcv-antilichaampositieve patiënten die met natalizumab zijn behandeld en niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt, wordt de hoogte van de anti-jcv-antilichaamrespons (index) geassocieerd met de hoogte van het risico op PML (d.w.z. het risico is groter bij patiënten die een hoge antilichaamindex hebben vergeleken met die met een lage index). Recent bewijs suggereert dat het risico op PML laag is bij een index kleiner of gelijk aan 0,9 en boven 1,5 aanzienlijk stijgt voor patiënten die langer dan 2 jaar met natalizumab zijn behandeld. Onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van risicofactoren voor PML is verhoogde klinische alertheid op PML noodzakelijk bij alle patiënten die met natalizumab worden behandeld en gedurende 6 maanden na het stoppen van de behandeling. Het algoritme voor PML-risicoschattingen (Figuur 1) vat het PML-risico samen in relatie tot anti-jcvantilichaamstatus, voorafgaand gebruik van IS en duur van de behandeling (per behandeljaar) en stratificeert dit risico naar indexwaarde waar van toepassing. - Voor anti-jcv-antilichaamnegatieve patiënten: PML-risicoschattingen zijn gebaseerd op postmarketing gegevens van ongeveer aan natalizumab blootgestelde patiënten bij wie de geschatte incidentie van PML voor anti-jcv-antilichaamnegatieve patiënten 0,1/1000 is. Anti- JCV-antilichaamnegatieve patiënten kunnen toch nog risico lopen op PML door bijvoorbeeld een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende antilichaamstatus of een vals-negatief testresultaat. - Voor anti-jcv-antilichaampositieve patiënten werden de risicoschattingen afgeleid met gebruik van de Life-Table-methode op basis van het samengevoegde cohort van patiënten die hebben deelgenomen aan de STRATIFY-2, TOP, TYGRIS, en STRATA klinische onderzoeken. De risicoschattingen van de Life-Table-methode zijn toekomstgericht in jaarlijkse intervallen (bijvoorbeeld, de risicoschatting corresponderend met de periode van blootstelling aan natalizumab van maanden is het PML-risico geschat voor het volgende jaar voor patiënten die 24 maanden met natalizumab zijn behandeld). De individuele behandelingsduur voor elke patiënt wordt in overweging genomen waarbij rekening is gehouden met uitvallers (bijv. stoppen van de behandeling). - Voor anti-jcv-antilichaampositieve patiënten die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt: de index kan het risico op PML bij met natalizumab behandelde patiënten verder stratificeren. Een hogere anti-jcv-antilichaamindex wordt geassocieerd met een verhoogd risico op PML. 8 versie 17, juli 2017

9 - Voor anti-jcv-antilichaampositieve patiënten die wel eerder immunosuppressiva hebben gebruikt: deze patiënten hebben een groter risico op PML, aangezien eerder gebruik van IS wordt erkend als een onafhankelijke risicofactor voor PML. PML-risicoschattingen voor deze patiëntenpopulatie zijn gebaseerd op klinische onderzoeksgegevens voor natalizumab, waarbij voorafgaand gebruik van IS de volgende 5 IS-behandelingen omvatte: mitoxantron, methotrexaat, azathioprine, cyclofosfamide en mycofenolaatmofetil. Het exacte mechanisme waardoor deze 5 IS-behandelingen tot een verhoogd risico op PML leiden is niet bekend. Bij patiënten met eerdere behandeling met IS tonen recente gegevens geen associatie tussen een hogere index en risico op PML. De onderliggende biologische verklaring voor dit effect is onbekend. Figuur 1: Algoritme voor PML-risicoschattingen Anti-JCV antilichaamstatus Negatieve antilichaamstatus 0,1 / 1000 patiënten Positieve antilichaamstatus Blootstelling aan Natalizumab Geen indexwaarde PML-risicoschattingen per 1000 patiënten Patiënten niet eerder behandeld met immuunsuppressiva (IS) Antilichaamindex 0,9 Antilichaamindex > 0,9 1,5 Antilichaamindex > 1,5 Patiënten eerder behandeld met IS 1-12 maanden 0,1 0,1 0,1 0,2 0, maanden 0,6 0,1 0,3 0,9 0, maanden 2 0,2 0, maanden 4 0, maanden 5 0, maanden 6 0, Schattingen van het risico op PML bij anti-jcv-antilichaampositieve patiënten werden afgeleid met gebruik van de Life-Table-methode gebaseerd op het samengevoegde cohort van patiënten die hebben deelgenomen aan de STRATIFY-2, TOP, TYGRIS, en STRATA klinische onderzoeken. Verdere stratificatie van het risico op anti-jcv antilichaam-index-interval voor patiënten die niet eerder een immunosuppressivum hadden gebruikt werd afgeleid door het combineren van het totale jaarlijkse risico met de antilichaam-index-distributie. Schattingen van het risico op PML bij patiënten met anti- JCV-antilichamen die eerder zijn blootgesteld aan IS zijn gebaseerd op klinische onderzoeksgegevens met natalizumab waarbij voorafgaand gebruik van IS de volgende IS-behandelingen omvatte: mitoxantron, methotrexaat, azathioprine, cyclofosfamide en mycofenolaatmofetil. Het risico op PML bij anti-jcv-antilichaam negatieve patiënten werd geschat op basis van post-marketing gegevens van ongeveer aan natalizumab blootgestelde patiënten. 9 versie 17, juli 2017

10 Daarnaast is voor sommige artsen een Kaplan-Meier (KM) curve wellicht nuttig voor een visuele weergave van het cumulatieve risico op PML in de loop der tijd met gebruik van een analyse van de tijd-tot-gebeurtenis (Figuur 2). In de KM curve geven PML-risicoschattingen voor een gegeven tijdstip het totale cumulatieve risico weer tot aan dat tijdstip (bijvoorbeeld, op het tijdstip van 48 maanden geeft de risicoschatting op de KM curve het totale risico tot 48 maanden weer, niet het risico tussen 24 maanden en 48 maanden). Evenals in Figuur 1 werden de gegevens voor deze analyses ook verkregen uit het samengevoegde cohort van patiënten die hebben deelgenomen aan de STRATIFY-2, TOP, TYGRIS, en STRATA klinische onderzoeken en wordt tevens de individuele behandelingsduur voor elke patiënt in overweging genomen waarbij rekening is gehouden met uitvallers (bijv. stoppen van behandeling). Figuur 2: Cumulatieve risico op PML in de loop der tijd voor anti-jcv antilichaampositieve patiënten gestratificeerd volgens eerder gebruik van IS 2.8 Aanbevolen monitoring van patiënten Testen op anti-jcv-antilichamen Het testen op anti-jcv-antilichamen in serum verstrekt ondersteunende informatie voor risicostratificatie van de behandeling met natalizumab. Er wordt aanbevolen om te testen op anti- JCV-antilichamen in serum vóór aanvang van de behandeling met natalizumab of bij patiënten die natalizumab krijgen met een onbekende antilichaamstatus. Anti-JCV-antilichaamnegatieve patiënten kunnen toch nog risico lopen op PML door bijvoorbeeld een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende antilichaamstatus of een vals-negatief testresultaat. Er wordt aanbevolen om anti- JCV-antilichaamnegatieve patiënten om de 6 maanden opnieuw te testen. Er wordt aanbevolen om patiënten met een lage index, die niet eerder met een immunosuppressivum zijn behandeld, om de 6 maanden opnieuw te testen zodra ze 2 jaar met natalizumab zijn behandeld om informatie te verkrijgen over geschikte MRI-monitoring van de patiënt. In het STRATIFY-1 klinische onderzoek veranderde per jaar de serostatus bij ongeveer 11% van de patiënten van anti-jcv-antilichaamnegatief naar positief. In Unilabs real world gegevens met een mediane duur van 12 maanden werd ongeveer 12-16% verandering in serostatus gemeld van antilichaamnegatief naar positief in de tweede generatie assay. In het STRATIFY-2 klinische 10 versie 17, juli 2017

11 onderzoek veranderde per jaar bij ongeveer 6% van de patiënten de serostatus van anti-jcvantilichaampositief naar negatief. Patiënten die op enig moment anti-jcv-antilichaampositief testen moeten worden beschouwd als patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van PML, onafhankelijk van voorafgaande of daaropvolgende antilichaamtestresultaten. Uit beschikbare gegevens van het longitudinale STRATIFY-2 onderzoek was bij patiënten waarvan de serostatus van positief naar negatief veranderde het mediane laatste indexniveau voor het negatieve antilichaamtest resultaat 0,44 (25e kwartiel = 0,34; 75e kwartiel = 0,55), wat dicht bij de afkapwaarde voor het indexniveau van 0,4 lag. Bovendien lieten de resultaten uit een andere longitudinale studie zien dat 1 op de 13 seropositieve patiënten terugkeerde naar negatief, voornamelijk bij patiënten met een titer van 0,6 d.w.z. eveneens dicht bij de afkapwaarde voor positief/negatief. Patiënten die op enig moment anti-jcv-antilichaampositief testen moeten worden beschouwd als patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van PML, onafhankelijk van voorafgaande of daaropvolgende antilichaamtestresultaten. Er dienen uitsluitend geschikte en gevalideerde testen gebruikt te worden bijv. STRATIFY JCV. De anti-jcv antilichaam assay dient niet te worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML. Anti-JCV antilichaamtesten dienen niet te worden uitgevoerd tijdens of gedurende tenminste twee weken na plasmaferese vanwege de eliminatie van antilichamen uit het serum. Aanbevolen MRI-monitoring In de klinische praktijk van MS is gebleken dat MRI een nuttig hulpmiddel is voor het monitoren van patiënten. Het kan bijdragen aan het differentiëren tussen PML-laesies en MS-plaques bij patiënten die nieuwe neurologische symptomen of tekenen ontwikkelen tijdens behandeling met natalizumab. Aanbevelingen voor MRI-monitoring worden hieronder samengevat: a) Een recente MRI (doorgaans niet ouder dan 3 maanden) voorafgaand aan het starten met natalizumab wordt aanbevolen. MRI moet ten minste één keer per jaar worden verricht. Artsen moeten de jaarlijkse MRI bij asymptomatische patiënten die onder behandeling zijn met natalizumab evalueren op verschijnselen van PML. b) Bij patiënten met een verhoogd risico op PML moet worden overwogen om frequentere MRI-monitoring (bijv. om de 3-6 maanden) te verrichten met gebruik van een verkort protocol. Daartoe behoren: Patiënten die alle drie de risicofactoren voor PML hebben (d.w.z. zij zijn anti-jcvantilichaampositief en zijn meer dan 2 jaar met natalizumab behandeld, en hebben eerder een behandeling met immunosuppressiva gekregen) of Patiënten met een hoge anti-jcvantilichaamindex die meer dan 2 jaar met natalizumab zijn behandeld en niet eerder met immunosuppressiva zijn behandeld. Recent bewijs suggereert dat het risico op PML laag is bij een index kleiner of gelijk aan 0,9 en aanzienlijk toeneemt boven 1,5 voor patiënten die meer dan 2 jaar met natalizumab zijn behandeld. Bij beslissingen over MRI-monitoring moet dit bewijs in overweging worden genomen en voor patiënten met indexwaarden tussen 0,9 en 1,5 wordt het oordeel aan de arts gelaten. Patiënten die eerder met immunosuppressiva zijn behandeld hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van PML. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de werkzaamheid en veiligheid van natalizumab na een omzetting van DMT s met een immunosuppressief effect naar natalizumab. Het is niet bekend of patiënten, waarbij een omzetting van deze therapieën naar natalizumab plaatsvond, een verhoogd risico op PML hebben. Daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z. vergelijkbaar met patiënten waarbij een omzetting van immunosuppressiva naar natalizumab heeft plaatsgevonden) (zie hierboven). 11 versie 17, juli 2017

12 In Figuur 3 staat een samenvatting van de aanbevolen monitoring. Figuur 3: Aanbevolen monitoring van patiënten Anti-JCV antilichaamstatus Negatief Positief Duur van behandeling 2 jaar Duur van behandeling > 2 jaar Niet eerder behandeld met immuunsuppressiva (IS) Eerder behandeld met immuunsuppressiva (IS) Lage index Hoge index Jaarlijkse MRIhersenen Anti-JCV antilichaamtesten om de 6 maanden Jaarlijkse MRIhersenen Jaarlijkse MRIhersenen Anti-JCV antilichaamtesten om de 6 maanden met index Jaarlijkse MRIhersenen Verkort MRI-hersenen protocol (T2, FLAIR en DWI) om de 3-6 maanden 12 versie 17, juli 2017

13 Standaard protocol MRI-hersenen (voor de uitgangssituatie en voor routinematige jaarlijkse scans bij alle patiënten): Veldsterkte scanner >1,0 T, plakdikte <5 mm zonder tussenruimte en met gehele hersenen zichtbaar Axiale afbeeldingen voorgeschreven vanuit de subcallosale lijn Volledig MRI-protocol Sagittale en axiale 2D FLAIR of 3D FLAIR Axiale FSE PD/T2 Axiale DWI Axiale T1W Spin Echo pre- en postcontrast Gd injectie 0,1 mmol/kg gedurende 30 seconden 5 minuten vertraging na contrastinjectie Bij patiënten met verhoogd risico moeten frequentere MRI s worden verricht met gebruik van een verkort protocol. (FLAIR/T2-gewogen en diffusiegewogen beeldvorming [DWI]). Verkort MRI-protocol (screening MRI) voor veiligheidsbewaking bij patiënten met verhoogd risico Sagittale en axiale 2D FLAIR Axiale FSE PD/T2W Axiale DWI Als MRI-laesies wijzen op PML moet een volledig MRI-protocol met contrastaankleuring worden verricht. Wanneer er MRI-laesies worden gedetecteerd die op PML wijzen, moet het MRI-protocol worden uitgebreid met contrastaangekleurde T1-gewogen beeldvorming voor het detecteren van inflammatoire kenmerken en het mogelijke samenvallen van PML en PML-IRIS, vooral tijdens follow-up. Daarnaast wordt aanbevolen dat de behandelend arts bij een aanvraag voor een vervolg-mri de radioloog informeert dat PML of andere opportunistische infecties bij de differentiaaldiagnose overwogen worden. 13 versie 17, juli 2017

14 3 DE DIAGNOSE VAN PML Inclusief klinische en MRI differentiatie tussen PML en MS-symptomen/laesies. 3.1 Algemene uitgangspunten Bij de klinische behandeling van MS-patiënten die met natalizumab worden behandeld dienen de volgende punten te worden overwogen. Bij alle patiënten die met natalizumab worden behandeld dient regelmatig een klinisch follow-up onderzoek plaats te vinden zodat een vroege detectie van veranderingen in de neurologische toestand mogelijk is. Wanneer nieuwe neurologische symptomen zich ontwikkelen in patiënten die met natalizumab worden behandeld, dient PML altijd als diagnose te worden overwogen. Patiënten, hun partners en hun verzorgers, dienen op de hoogte te worden gesteld van symptomen die een aanwijzing kunnen zijn voor vroege PML (zie paragraaf 8.2, bijlage 3: Waarschuwingskaart voor patiënten en bijlage 4: Formulieren voor aanvang, voortzetting en stoppen van de behandeling) en voorgelicht te worden over de noodzaak van het alert zijn op deze symptomen tijdens de behandeling met natalizumab, en ook gedurende ongeveer 6 maanden na de laatste toediening van natalizumab (PML is ook gerapporteerd in de 6 maanden na de laatste toediening van natalizumab in patiënten die geen bevindingen hadden suggestief voor PML op het moment van het beëindigen van de behandeling). In alle gevallen waarin verder onderzoek naar een verandering in de neurologische toestand of verandering in de hersen MRI is geïndiceerd dient het gebruik van natalizumab te worden opgeschort en mag het niet opnieuw worden gestart totdat niet-ms-pathologie overtuigend is uitgesloten. Op basis van de farmacodynamiek van het geneesmiddel wordt van tijdelijke opschorting van behandeling met natalizumab gedurende dagen of weken, niet verwacht dat het de therapeutische werkzaamheid in gevaar brengt. Het besluit om op enig moment het gebruik van natalizumab op te schorten, kan gebaseerd zijn op de aanvankelijke klinische presentatie, MRI-bevindingen, de ontwikkeling van symptomen of aanwijzingen en/of de reactie op behandeling met corticosteroïden. Als PML wordt bevestigd moet de toediening van natalizumab definitief worden gestaakt. De dosering van natalizumab mag alleen opnieuw worden gestart als de diagnose PML is uitgesloten (zo nodig door herhaald klinisch, MRI en laboratoriumonderzoek als de verdenking op PML blijft bestaan). 3.2 Klinische differentiatie tussen PML en een MS-relapse In de volgende leidraad en algoritme (Figuur 4) wordt een voorstel gedaan voor de aanpak van de klinische beoordeling van nieuwe of verergerde neurologische symptomen bij MS-patiënten die met natalizumab worden behandeld. Bij nieuwe of opnieuw optredende neurologische symptomen dient een zorgvuldige beoordeling te worden gestart om de onderliggende pathologie vast te stellen, bijv. MS of PML. Het is belangrijk om op te merken dat de aanwezigheid van nieuwe neurologische symptomen niet nodig is om een diagnose van PML vast te stellen in de context van MRI-bevindingen die consistent zijn met PML en de aanwezigheid van het JC-virus in het centrale zenuwstelsel (liquor cerebrospinalis (CSF) of in hersenweefsel). Er zijn gevallen van asymptomatische PML gemeld. Bij asymptomatische patiënten met zowel hoog als laag risico moet een nieuwe vermoede laesie bij de aanbevolen MRI-evaluatie voor het monitoren van het risico op PML zorgvuldig worden geëvalueerd, vooral wanneer een verkort protocol is uitgevoerd (zie het volgende hoofdstuk: MRI-differentiatie tussen PML en MS relapse). In tabel 1 worden de klinische kenmerken getoond die bijdragen aan differentiatie tussen MS en PML. Hierbij moet worden opgemerkt dat de tabel niet allesomvattend is, en dat er veel overlap tussen de symptomen van de twee aandoeningen kan bestaan. Artsen dienen zich ervan bewust te zijn dat het klinisch beeld van PML of andere opportunistische infecties het moeilijk 14 versie 17, juli 2017

15 kan maken om dit te onderscheiden van dat bij MS, met name vroeg in de ontwikkeling van de ziekte. Het is belangrijk de voorgeschiedenis en het patroon van eerdere en huidige symptomen en aanwijzingen in acht te nemen omdat dit de behandeling van met natalizumab behandelde patiënten faciliteert. Tabel 1: Klinische kenmerken van MS en PML Kenmerken indicatief voor MS 1 PML 2 Aanvang Acuut Subacuut Ontwikkeling Gedurende uren tot dagen Stabiliseert zich gewoonlijk Verdwijnt spontaan, zelfs zonder behandeling Gedurende weken Progressief Klinische presentatie Referentie: Kappos et al., 2011 Diplopie Paresthesie Paraparese Neuritis optica Myelopathie Afasie Gedrags- of cognitieve veranderingen en neuropsychologische veranderingen Retrochiasmale visuele gebreken Hemiparese Epileptische aanvallen Ataxie (bij GCN) Als de klinische presentatie PML niet kan uitsluiten, dient zo spoedig mogelijk nader onderzoek te worden verricht, inclusief een MRI-beoordeling (Figuur 5, Tabel 2) en/of een lumbaalpunctie en een onderzoek van de liquor cerebrospinalis (CSF) (Figuur 6). Een definitieve diagnose van PML mag alleen worden gesteld op basis van de klinische presentatie of de MRI-bevindingen en de identificatie van JC viraal DNA in het centraal zenuwstelsel (CNS). 15 versie 17, juli 2017

16 Figuur 4. Klinische beoordeling Referentie: Kappos et al., MRI-differentiatie tussen PML en MS-relapse Voor het verkrijgen van de beste beelden, die kunnen bijdragen aan de klinische besluitvorming, wordt voor de follow-up van patiënten die met natalizumab worden behandeld, een standaard MRIprotocol aanbevolen bij voorkeur met en zonder contrast (Yousry et al., 2006, Yousry 2012). FLAIR is de gevoeligste sequentie voor het detecteren van PML (Wattjes et al., Nat. Rev. Neurol. 2015). Diffusie-gewogen beeldvormingssequenties kunnen ook nuttig zijn bij het onderscheiden van nieuwe laesies uit chronische MS-plaques en MRI-veranderingen uit een eerdere scan (Wattjes et al., 2015; Mader et al., 2003). Voor elke scanner moeten de MRI-sequentieparameters worden geselecteerd voor een goede representatie van de CZS-anatomie en visualisering van MS-laesies. Een consistent gebruik van het standaard MRI-protocol draagt bij aan het bijtijds herkennen van veranderingen in de MRI (Tabel 2). Om meer inzicht te geven in het differentiëren tussen PML en MS kunt u gebruik maken van de educatieve website van het VUMC Amsterdam Image Analysis Center (IAC, F. Barkhof, 16 versie 17, juli 2017

17 Figuur 5. MRI-beoordeling (Zie paragraaf 3.1) Natalizumab moet worden opgeschort en niet opnieuw worden gestart totdat niet-ms-pathologie overtuigend is uitgesloten. Als verdenking op PML bestaat op basis van een klinische presentatie en er niet tijdig een MRI beschikbaar is, mag laboratoriumonderzoek, zoals een lumbaalpunctie om PML uit te sluiten, niet worden uitgesteld. MRI-BEOORDELING VAN NIEUWE OF VERERGERDE NEUROLOGISCHE SYMPTOMEN BIJ MS-PATIENTEN DIE MET NATALIZUMAB WORDEN BEHANDELD STANDAARD MRI- PROTOCOL MET GD LAESIES KENMERKEND VOOR MS 1 AARD VAN DE LAESIES? ATYPISCH VOOR MS MOGELIJK PML 1 OF OPPORTUNISTISCHE INFECTIE 2 KLINISCHE FOLLOW-UP (STEROÏDEN?) 3 KLINISCH STABIEL OF VERBETERD? 4 JA NEE LUMBAALPUNCTIE OPNIEUW STARTEN MET TYSABRI 5 ROUTINE FOLLOW-UP 1 Zie tabel 2. Vergelijking met een scan van de uitgangssituatie kan bijdragen aan de interpretatie van de MRI-verschijnselen. 2 Clinici moeten naast PML andere pathologie dan MS overwegen, met name opportunistische infecties. 3 Schubs moeten volgens de gebruikelijke klinische praktijkvoering worden behandeld. Een eenmalige, korte kuur met steroïden kan worden overwogen in gevallen waarbij PML op klinische gronden onwaarschijnlijk is. Het uitblijven van een reactie op steroïden moet een trigger zijn voor nader onderzoek. 4 De klinische bevindingen moeten worden vergeleken met de bevindingen die bij de klinische presentatie in deze episode zijn geregistreerd. 5 Hervatten van de behandeling met Tysabri mag alleen worden overwogen nadat PML en andere opportunstische infecties definitief zijn uitgesloten op basis van de klinische bevindingen en/of nader onderzoek. 17 versie 17, juli 2017

18 Tabel 2. Kenmerken die op de MRI zichtbaar zijn Ter overweging bij een differentiaaldiagnose ten behoeve van het onderscheid tussen MS en PML. Kenmerk Multiple sclerose PML Locatie van laesie Vorm en begrenzing van laesie Wijze van uitbreiden Massa-effect Focaal, periventriculair of diepe witte stof. Laesies treden op in alle gebieden van de hersenen, oogzenuwen en het ruggenmerg. Ovoïde of vlamvormig; scherpe randen, vaak perilesionaal oedeem Aanvankelijke vergroting binnen dagen tot weken en afname van grootte binnen maanden. Grote acute laesies kunnen een massaeffect hebben. Asymmetrisch, focaal of multifocaal. Subcorticaal of diffuse witte stof. Corticale grijze stof, en diepe grijze stof, hersenstam, middelste vezelbundel. PML komt niet voor in ruggenmerg of oogzenuwen. Onregelmatige vorm, vingerachtige uitstulpingen naar de cortex. Slechte begrenzing in de richting van de witte stof, scherp begrenst richting de corticale grijze stof. Progressieve toename in grootte. Geen massa-effect Op T2-gewogen beelden Op T1-gewogen beelden Homogene hyperintensiteit met omringend oedeem. Acute laesies: hypointense of isointense. Toenemende signaalintensiteit na verloop van tijd. Diffuse hyperintensiteit vaak met puntige microcystische inclusies. Perilesionale nodules in de nabijheid van de primaire lesie (melkweg) Isointens tot hypointens bij de aanvang, met dalende signaalintensiteit na verloop van tijd Bij FLAIR-beelden Hyperintens, scherp omlijnd. Hyperintens. Gevoeligste sequentie voor detectie van PML. Met aankleuring in acute laesies DWI Homogene nodulaire, ring of open ring aankleuring komt overeen met vorm en grootte van de laesie. Resolutie na 1-2 maanden. Acute laesies hyperintens. Chronische laesies iso-intens. 43% van laesies tonen aankleuring ten tijde van presentatie; vlekkerig of nodulair uiterlijk. Aankleuring komt niet overeen met grootte of vorm van de laesie. Toegenomen aankleuring met IRIS Acute laesies hyperintens. Onderscheidt nieuwe PML laesies binnen gebieden van chronische WM ziekte, Geen beperking op ADC. Atrofie Diffuse atrofie met progressieve MS-ziekte. Post PML-IRIS-encefalomalacie en diffuse hersenatrofie in de aangetaste gebieden. (Referentie: Kappos 2011; Yousry 2012, Wattjes & Barkhof 2014) 3.4 Laboratoriumdifferentiatie tussen PML en MS-relapse Dit algoritme suggereert hoe laboratoriumonderzoek kan worden geïntegreerd met klinische en MRIbeoordelingen bij patiënten die met natalizumab worden behandeld (Figuur 6). De detectie van JCV-DNA via PCR in de cerebrospinale liquor (CSF) van een symptomatische of asymptomatische patiënt, met MRI-bevindingen die consistent zijn met PML, bevestigt de diagnose PML. Een negatief JCV-PCR-resultaat sluit echter een mogelijke diagnose van PML niet uit. Afhankelijk van de klinische presentatie en de beschikbaarheid van MRI-apparatuur kan de analyse van de liquor al vroeg plaatsvinden. Als er in de liquor geen JCV-DNA wordt ontdekt en als de klinische en/of verdenking op PML hoog blijft, moet nogmaals een lumbaalpunctie worden verricht. Hersenbiopsie moet overwogen worden om JCV te detecteren als JCV-DNA niet gedetecteerd wordt in CSF bij herhaalde testen, in het bijzonder als het resultaat gebaseerd is op een test met een detectielimiet (LoD) die hoger is dan de aanbevolen 10 kopieën/ml (zie hieronder), en wanneer klinische en MRI-verdenking hoog blijft. 18 versie 17, juli 2017

19 CSF-analyse op JCV-DNA CSF-monsters dienen zo snel mogelijk geanalyseerd te worden om de diagnose van PML te ondersteunen. Testmethoden moeten gebaseerd zijn op kwantitatieve real time PCR-technieken om zo de sensitiviteit en specificiteit voor detectie te maximaliseren. Het wordt aanbevolen een test te gebruiken met een detectielimiet (LoD) van tenminste 10 kopieën/ml. Dit detectieniveau is diagnostisch relevant aangezien PML is bevestigd bij patiënten met een laag aantal kopieën in de liquor. Wanneer continue klinische verdenking, of op MRI-gebaseerde verdenking van PML blijft bestaan ondanks dat een lokaal of referentielaboratorium een negatief PCR-resultaat voor JCV heeft afgegeven (d.w.z. niet gedetecteerd) en met name wanneer de testresultaten gebaseerd zijn op een test met een LoD die minder gevoelig is dan de aanbevolen 10 kopieën/ml dan wordt een nieuwe test voor het JCV-DNA (hetzelfde CSF-monster of een nieuw monster) aanbevolen. De houder van handelsvergunning is niet in de positie om een laboratorium te certificeren. Echter op moment van opstellen van deze materialen is de houder van de handelsvergunning ervan op de hoogte dat er 2 centrale laboratoria (Focus Diagnostics, Cypress, Californië en Unilabs, Kopenhagen, Denemarken) bestaan die een real time PCR test aanbieden die specifiek is voor de detectie van JCV DNA in liquor. De real time test van Unilabs is ontwikkeld en gekwalificeerd op de Translational Sciences afdeling van de houder van handelsvergunning en is daarna overgedragen aan Unilabs voor validatie en klinisch gebruik. De real time PCR test van Unilabs heeft een LoD van ten minste 10 kopieën/ml. Er is geen rechtstreeks vergelijkende studie uitgevoerd naar de gevoeligheid van de Unilabs test ten opzichte van de NIH test (National Institute of Health, USA). Echter, de twee testen zijn in publicaties van de NIH beschreven als gelijkwaardig aangezien gelijksoortige virale standaarden en controles zijn gebruikt in de ontwikkeling van de test. Details voor de procedure voor het verzamelen, hanteren en het vervoer van de monsters naar het centrale laboratorium zijn beschikbaar bij de Medische Afdeling van Biogen Netherlands BV (zie hoofdstuk 8.3). 19 versie 17, juli 2017

20 Figuur 6. Laboratoriumdifferentiatie (Zie paragraaf 3.1- Het gebruik van natalizumab dient te worden opgeschort en niet opnieuw te worden gestart totdat niet-ms-pathologie overtuigend is uitgesloten). LABORATORIUMONDERZOEK VAN NIEUWE OF VERERGERDE NEUROLOGISCHE SYMPTOMEN BIJ MS-PATIENTEN DIE MET NATALIZUMAB WORDEN BEHANDELD LUMBAALPUNCTIE NEE JCV-PCR+ve KLINISCH STABIEL OF VERBETERING? 1 NEE AANVULLEND MRI- EN/OF LIQUOR- ONDERZOEK JA (HERHAAL) STANDAARD MRI-PROTOCOL MET GD (NA 2 MAANDEN) 6 JA JA ZORGVULDIGE KLINISCHE FOLLOW-UP 2 NEE NIEUWE OF ZICH VERDER ONTWIKKELENDE ATYPISCHE LAESIES? JA KLINISCH STABIEL OF VERBETERD? NEE (HERHAAL) LUMBAALPUNCTIE (NA 2-3 WEKEN) 5 JA OPNIEUW STARTEN MET TYSABRI 3 JCV-PCR +ve NEE JA ROUTINE FOLLOW-UP ONDERZOEKEN OP NIET-MS OF PML DIFFERENTIAAL DIAGNOSE 4 BEHANDELEN ALS PML 1 De klinische bevindingen moeten worden vergeleken met de bevindingen die bij de klinische presentatie in deze episode zijn geregistreerd. 2 Zorgvuldige klinische follow-up houdt minimaal 2 maal per week een beoordeling in. Schubs moeten volgens de gebruikelijke klinische praktijkvoering worden behandeld. In gevallen waarbij PML op klinische gronden onwaarschijnlijk is, kan een eenmalige, korte kuur met steroïden worden overwogen. Het uitblijven van een reactie op steroïden moet een trigger zijn voor nader onderzoek. 3 Hervatten van de behandeling met Tysabri mag alleen worden overwogen zodra PML of andere opportunstische infecties zijn uitgesloten op basis van de klinische bevindingen en/of nader onderzoek. 4 Clinici moeten naast PML andere niet-ms-pathologie overwegen, met name opportunistische infecties. 5 Versnelt hertesten bij aanhoudende agressieve klinische symptomen. 6 Of vroeger indien vereist. 20 versie 17, juli 2017

21 4 BEHANDELING VAN PML Over het geheel genomen is het gebruik van antivirale middelen, zoals cidofovir en cytarabine, voor de behandeling van PML niet effectief gebleken voor het verbeteren van de uitkomst bij patiënten met PML (Hall 1998; Aksamit 2001; Marra 2002; Gasnault 2001). Immuunreconstitutie (herstel van de normale immuunfunctie) lijkt de meest effectieve behandeling te zijn, waarvoor vanuit twee onderzoeksgebieden bewijzen worden aangevoerd. De eerste is bij HIV waarbij introductie van HAART, in geval PML bij een onbehandelde patiënt optreedt, de ziekte kan keren en een beter resultaat kan geven. Ten tweede, als PML optreedt bij transplantatiepatiënten, kan het resultaat beter zijn als de immuunsuppressie kan worden gereduceerd. De beschikbare gegevens duiden erop dat vroege herkenning van PML en vroege interventie de uitkomst kan verbeteren (Antinori et al., 2003; Berenguer et al., 2003; Clifford et al., 1999; Crowder et al., 2005; Geschwind et al., 2001; Shitrit et al., 2005). Het is mogelijk dat vroegere herkenning van PML en het staken van natalizumab immuunreconstitutie toestaat, hetgeen kan hebben bijgedragen aan de overleving van de MS-patiënt gerapporteerd door Langer-Gould en collega s (2005). Het effect van plasmaferese (PLEX) op de klaring en farmacodynamiek van natalizumab is onderzocht in een studie met 12 MS-patiënten. Een schatting van de eliminatie van het geneesmiddel na 3 cycli van plasmaferese (over een interval van 5 tot 8 dagen), was ongeveer 70-80% (Khatri et al., 2009). Dit kan vergeleken worden met de ongeveer 40% reductie waargenomen door het staken van het geneesmiddel alleen (zonder plasmaferese) gedurende een vergelijkbare observatieperiode. Deze data suggereren ook dat aanvullende plasmaferese (tot een totaal van 5 cycli over 10 dagen) noodzakelijk zou kunnen zijn om de natalizumab -concentratie op meer consistente wijze te verlagen tot beneden sub-therapeutische concentraties. Dat zou het herstel van immunocompetentie in de hersenen kunnen bespoedigen en daardoor mogelijk het JC-virus beheersen. De klinische bruikbaarheid van plasmaferese of immunoadsorptie om natalizumab te verwijderen en immuunreconstitutie te versnellen, is niet bekend. Een beoordeling van meerdere gevallen samen met een evaluatie van de klinische status op lange termijn van patiënten post-plex of immunoadsorptie is vereist voordat enige gegronde conclusies getrokken kunnen worden over het klinische nut van deze interventie. Daarbij dienen artsen zich bewust te zijn van de volgende mogelijke consequentie van immuunreconstitutie ten behoeve van het herstel van PML. IRIS (zie hieronder) met klinisch geassocieerde verslechtering kan optreden voordat verbetering zichtbaar wordt. Deze klinische conditie is waargenomen bij de meerderheid van de PML gevallen die in de post-marketing periode zijn gemeld. 4.1 Immuun Reconstitutie Inflammatoir Syndroom (IRIS) Klinische neurologische verslechtering bij patiënten met PML en/of JCV GCN kan veroorzaakt worden door JCV-gemedieerde vernietiging van weefsel van het centraal zenuwstelsel of doordat een intracerebrale immuunontstekingsreactie optreedt ten gevolge van herstel van de immuunfunctie, welke bekend staat als het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). In het algemeen wordt aan IRIS gedacht wanneer patiënten met PML tekenen vertonen van klinische verslechtering die doorgaans, maar niet altijd, gepaard gaan met gadoliniumaankleuring van PMLlaesies met of zonder massa-effect op de MRI van de hersenen. De klinische verslechtering is het resultaat van een lokale ontstekingsreactie, inclusief oedeem, en manifesteert zich als een verslechtering van neurologische symptomen zoals hemiparese, ataxie, spraakstoornissen, verstoringen van het zicht, cognitieve/gedragsstoornissen en epileptische aanvallen (afhankelijk de locatie van IRIS). Ernstige restverschijnselen kunnen voorkomen, inclusief coma en dood. Alhoewel verwacht kan worden dat de hoeveelheid JC-virus in de liquor vermindert in het geval van IRIS, is het ook mogelijk dat de hoeveelheid JC-virus toeneemt. Dit is het gevolg van de toegenomen doorlaatbaarheid van de bloed-hersenenbarrière en de afgifte van JCV uit cellen die gelyseerd worden tijdens IRIS. Bij patiënten met HIV ontwikkelt IRIS zich doorgaans binnen 2 tot 3 maanden na aanvang van HAART. Bij patiënten die met natalizumab behandeld zijn, ontwikkelde IRIS zich binnen dagen tot enkele weken na eliminatie van natalizumab door plasma-ferese (PLEX) of immunoabsorptie (IA). 21 versie 17, juli 2017

22 Hoewel de ontstekingsreactie die volgt op immuunreconstitutie een noodzakelijke stap kan zijn om de door JCV geïnfecteerde cellen te verwijderen, kan het nodig zijn om de actieve immuunreactie te behandelen ter preventie van mogelijke schade door IRIS (Talan 2009; Elston and Thacker 2009). Deze schade kan levensbedreigend zijn waardoor behandeling op een afdeling voor intensieve zorg vereist kan zijn. Regelmatige klinische beoordeling inclusief MRI van patiënten kan daarom nuttig zijn ten behoeve van de vroegtijdige detectie van IRIS na PLEX of IA. De diagnose en behandeling van IRIS is controversieel en er bestaat geen consensus over de behandeling. Recentelijk is echter geopperd dat corticosteroïden nuttig kunnen zijn voor de behandeling van IRIS, in het bijzonder bij patiënten met ernstige tot levensbedreigende IRIS (Tan et al., 2009, Clifford et al., 2010). De volgende regimes met steroïden zijn in de literatuur gemeld voor de behandeling van IRIS: 1) Oraal prednison 1,5 mg/kg/d x 2 weken, af te bouwen gedurende 2 maanden 2) Intraveneus methylprednisolon (1 g/d gedurende 3 of 5 dagen), oraal af te bouwen gedurende 2 maanden Indien zich een verdere verslechtering voordoet tijdens de afbouwperiode van een behandeling met steroïden, en dit beoordeeld wordt als zijnde een gevolg van voortdurende of nieuwe ontstekingsreacties, dan kan een verder behandeltraject met hogere doses steroïden noodzakelijk zijn. Profylactische behandeling met steroïden wordt momenteel niet aangeraden. Omdat de wetenschappelijke en medische kennis, inclusief zowel diagnostische criteria, als behandeling van IRIS, zich snel ontwikkelt adviseren wij u contact op te nemen met de Medische Afdeling van Biogen Netherlands BV (zie hoofdstuk 8.3) voor de meest recente informatie betreffende aanbevelingen voor de behandeling. 5 PROGNOSE Vroege diagnose, klinische en MRI-monitoring, stopzetting van de natalizumab-behandeling en behandeling met plasmaferese (PLEX) kunnen een gunstige uitwerking hebben op de uitkomst van PML in met natalizumab behandelde patiënten. Van de 582 bevestigde gevallen van post-marketing-pml wereldwijd gerapporteerd per 7 augustus 2015, waren 173 gevallen afkomstig uit klinische of observationele onderzoeken en 409 gevallen werden spontaan gerapporteerd. Het overlevingspercentage voor bevestigde gevallen van postmarketing PML bedraagt 77% (448 van de 582 patiënten zijn in leven), de mortaliteit is 23% (134 van de 582 patiënten zijn overleden). Asymptomatische PML (met een vergelijking met symptomatische PML) Er zijn gevallen van asymptomatische PML gemeld die aanvankelijk werden vermoed op basis van MRI-bevindingen en later werden bevestigd door positief JCV-DNA in de liquor cerebrospinalis (CSF). Per 4 juni 2015 waren 62 van de 566 bevestigde gevallen van PML (10,9%) klinisch asymptomatisch op het tijdstip van de diagnose PML, en deze werden in eerste instantie vastgesteld door middel van een MRI-scan. In 48 van de 62 gevallen (77,4%) was follow-up beschikbaar, met een gemiddelde en mediane duur van de follow-up van 12,4 en 11,8 maanden (bereik 1 tot 33,6 maanden). Op het moment van de laatste follow-up was 95% (59/62) van de patiënten in leven en hadden drie een fatale uitkomst. Op het moment van de analyse waren van 63% (39/62) van de patiënten met asymptomatische aanvang ten minste 6 maanden follow-up gegevens beschikbaar. Van de 48 patiënten waarvan follow-up informatie beschikbaar was, bleef de meerderheid (70,8%; 34/48) vrij van klinische symptomen, terwijl 29,1% (14/48) na de PML-diagnose symptomatisch 22 versie 17, juli 2017

23 werd. Bij de patiënten die symptomatisch werden, was de mediane tijd van de eerste verdachte MRI tot de aanvang van symptomen 17 dagen (gemiddelde 32,2 dagen, bereik 1-151). Bij patiënten met asymptomatische PML was de tijdsduur tussen de verdenking van PML en de diagnose PML korter dan bij patiënten met symptomatische PML (mediaan van 28 dagen versus 53 dagen). Daarnaast was er bij patiënten met asymptomatische PML sprake van meer gelokaliseerde PML op de MRI van de hersenen op het tijdstip van verdenking, in vergelijking met patiënten met symptomatische PML. Er was een hoger percentage patiënten met asymptomatische PML die unilobaire PML-laesies op de MRI-scan hadden op het tijdstip van de diagnose, in vergelijking met patiënten met symptomatische PML (60% versus 37%). Omgekeerd had 16% van de asymptomatische patiënten wijdverspreide PML op de MRI-scan vergeleken bij 40% van de symptomatische patiënten. Asymptomatische patiënten lijken in de loop van de tijd minder opbouw van invaliditeit te hebben zoals weergegeven in de lagere EDSS scores en hogere Karnofsky scores na diagnose van PML in vergelijking met symptomatische patiënten (symptomatische patiënten hadden echter een enigszins hoger niveau van invaliditeit voorafgaand aan PML in vergelijking met asymptomatische patiënten). Patiënten met asymptomatische PML hadden ook een hoger overlevingspercentage in vergelijking met symptomatische patiënten (95% versus 74%). 6 PML DIAGNOSE NA STAKEN VAN NATALIZUMAB Terwijl de meerderheid van gevallen van PML zich tijdens behandeling met natalizumab heeft voorgedaan, zijn er gevallen gemeld die meer dan vier weken na de laatste infusie zijn geïdentificeerd. Van de 566 bevestigde gevallen van PML gemeld per 4 juni 2015 was de aanvang van PML bekend bij 98% (555). Bij vierenzeventig (13%) was de aanvang van PML meer dan 4 weken na de laatste infusie van natalizumab. Acht van deze patiënten (11%) waren asymptomatisch en de aanvankelijke verdenking van PML was gebaseerd op MRI-bevindingen. Negen patiënten (12%) overleden en 65 (88%) waren in leven op het tijdstip van de analyse. Blootstelling aan natalizumab liep uiteen van 8 tot 90 maanden (gemiddelde 43 en mediaan 42,5), waarbij de meerderheid van de patiënten (81%; 60/74) >24 maanden was behandeld. De tijd tussen de laatste natalizumab infusie en de aanvang van PML liep uiteen van 1 tot 6 maanden, met een gemiddelde en mediaan van respectievelijk 2,1 en 1,8 maanden; de meerderheid van de gevallen (88%; 65/74) deed zich voor binnen 3 maanden na de laatste infusie van natalizumab. Aangezien PML is gemeld na het staken van natalizumab bij patiënten die geen bevindingen hadden die op PML wezen op het tijdstip van staken, moeten patiënten en artsen waakzaam zijn voor nieuwe symptomen en verschijnselen die op PML kunnen wijzen; patiënten moeten ongeveer 6 maanden na het staken doorgaan met hetzelfde MRI-monitoringsprotocol dat met hun niveau van risico voor PML wordt geassocieerd, waarbij zij rekening moeten houden met het overstappen op andere ziektemodificerende behandelingen voor MS die worden geassocieerd met een potentieel of geïdentificeerd risico op PML. 7 BIJWERKINGEN DIE SAMENHANGEN MET INFUSIES 7.1 Overgevoeligheid In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten traden bij maximaal 4% van de patiënten overgevoeligheidsreacties op. Anafylactische/anafylactoïde reacties traden op bij minder dan 1% van de patiënten die natalizumab ontvingen. Alle patiënten herstelden zonder blijvende gevolgen. Overgevoeligheidsreacties traden gewoonlijk tijdens de infusie of binnen maximaal 1 uur na voltooiing van de infusie op. Het risico op overgevoeligheid was het grootst bij de eerste infusies en bij patiënten die opnieuw blootgesteld werden aan natalizumab na een initiële korte blootstelling (één of twee infusies) en een langere periode (drie maanden of langer) zonder behandeling. Met het risico op overgevoeligheidsreacties moet echter voor toediening van elke infusie rekening worden gehouden. 23 versie 17, juli 2017

24 7.2 Behandeling van overgevoeligheidsreacties door infusie in de klinische praktijk Bij infusie van natalizumab dienen middelen beschikbaar te zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Na verdunning dient het infuus in ongeveer 1 uur te worden toegediend en patiënten moeten tijdens het infuus en tot 1 uur na afloop van het infuus ter observatie gehouden worden voor tekenen en symptomen van overgevoeligheidsreacties. In geval van een overgevoeligheidsreactie tijdens het infuus (bijv. urticaria met of zonder daarmee samenhangende systemische symptomen, anafylactische reactie) dient de toediening van het geneesmiddel onmiddellijk gestaakt te worden. De vasculaire toegang moet worden behouden voor noodbehandeling en voor ondersteunende vochttoediening. Acute overgevoeligheidsreacties dienen overeenkomstig de ernst van de reactie en de standaard werkvoorschriften van de instelling worden behandeld. Patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben ervaren moeten definitief stoppen met behandeling met natalizumab. 7.3 Andere bijwerkingen die samenhangen met infusies In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten werd een infusiegerelateerde bijwerking gedefinieerd als een bijwerking die optrad tijdens de infusie of binnen een uur na voltooiing van de infusie. Deze trad op bij 23,1% van de MS-patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo: 18.7%). Infusiegerelateerde bijwerkingen kwamen ook vaker voor bij patiënten die opnieuw blootgesteld werden aan natalizumab na een initiële korte blootstelling (één of twee infusies) en een langere periode (drie maanden of langer) zonder behandeling. Naast overgevoeligheidsreacties, waren de bijwerkingen die bij gebruik van natalizumab vaker werden gemeld dan bij gebruik van een placebo onder meer duizeligheid, misselijkheid, urticaria en rigors. Deze bijwerkingen waren gewoonlijk mild van aard, verdwenen na de infusie, en leidden niet tot onderbreking van de behandeling. Als individuele symptomen problematisch zijn, kan een symptomatische behandeling nuttig zijn, maar hierover zijn geen gegevens beschikbaar. 7.4 Anti-natalizumab-antilichamen in de klinische praktijk Indien er na ongeveer 6 maanden behandeling sprake is van verminderde werkzaamheid of aanhoudende bijwerkingen die verband houden met infusies (bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, dient de behandeling te worden gestaakt), dan moet rekening worden gehouden met persisterende antilichamen. In dergelijke gevallen dient de aanwezigheid van antilichamen te worden onderzocht. Wanneer deze in een bevestigende test na ten minste 6 weken positief blijven, dient behandeling te worden gestaakt, aangezien persisterende antilichamen geassocieerd zijn met een aanzienlijke daling van de effectiviteit van natalizumab en een toegenomen incidentie van overgevoeligheidsreacties. Patiënten die een initiële korte blootstelling aan natalizumab hadden (1-2 infusies) en vervolgens een langere periode zonder behandeling, hebben bij het hervatten van de therapie een verhoogd risico op het ontwikkelen van anti-natalizumab antilichamen en/of overgevoeligheid. Daarom dient de aanwezigheid van anti-natalizumab antilichamen te worden onderzocht en wanneer deze positief blijft in een bevestigende test na ten minste 6 weken, mag de patiënt niet verder worden behandeld met natalizumab. Voor nadere instructies over de anti-natalizumab-antilichaamtesten kunt u contact opnemen met de Medische Afdeling van Biogen Netherlands BV (zie hoofdstuk 8.3). 24 versie 17, juli 2017

25 8 INFORMATIEMATERIAAL Artsen dienen patiënten te informeren over de werkzaamheid en risico s van het gebruik van natalizumab en aan de patiënt de waarschuwingskaart voor patiënten uit te reiken (zie bijlage 3) alvorens gestart wordt met de behandeling. Daarnaast moet de patiënt op regelmatige basis worden geïnformeerd in verband met het risico op PML. Vanwege het verhoogde risico op PML bij een toenemende behandelduur, dienen de voordelen en risico s van behandeling met natalizumab individueel door de patiënt en de specialist overwogen te worden. Na 24 maanden dient de patiënt opnieuw te worden ingelicht over de risico s van PML met natalizumab, en dient de patiënt samen met zijn/haar zorgverleners ingelicht te worden over de vroege tekenen en symptomen van PML. Patiënten die stoppen met de behandeling met natalizumab dienen ook te worden geïnformeerd dat zich gevallen van PML hebben voorgedaan bij patiënten tot 6 maanden na de laatste dosis van natalizumab. In deze situatie dient hetzelfde bewakingsprotocol te worden voortgezet gedurende ongeveer zes maanden na het stoppen met natalizumab. Formulieren voor aanvang, voortzetting en stoppen van de behandeling zijn te vinden in bijlage 4. Opname behandeling in een register of ander bewakingssysteem Bij voorkeur dient de patiënt bij behandeling met natalizumab opgenomen te worden in een register of ander bewakingssysteem. 8.1 Patiënten informeren over de voordelen en risico s In de bijsluiter die in elke verpakking van natalizumab is bijgesloten, worden zowel de voordelen als de risico s uitgelegd op een wijze die speciaal op patiënten is gericht, zodat patiënten dit kunnen begrijpen (dit is bevestigd met een leesbaarheidstest voor MS-patiënten). Als onderdeel van dit pakket is een voorbeeld hiervan bijgesloten (bijlage 3), zodat de arts bekend is met de bijsluiter voordat hij patiënten over behandeling met natalizumab informeert. Artsen dienen patiënten te informeren over het belang van ononderbroken dosering, met name in de eerste maanden van behandeling (zie paragraaf 7.1, overgevoeligheid). Artsen dienen zwangere patiënten te informeren over het gebruik van natalizumab tijdens de zwangerschap, rekening houdend met de klinische toestand van de patiënt. Bij de afweging van de voordelen en risico s van het gebruik van natalizumab tijdens de zwangerschap moet rekening worden gehouden met het mogelijk terugkeren van ziekteactiviteit na het stoppen van de behandeling met natalizumab, en met de bewaking op potentiële hematologische abnormaliteiten van pasgeborenen van vrouwen die tijdens het derde trimester van hun zwangerschap aan natalizumab zijn blootgesteld. Daarnaast bevindt zich in bijlage 4 een lokaal goedgekeurde template van een informatieformulier voor aanvang van de behandeling, alsmede een template van een formulier ten behoeve van voortzetting van de behandeling na 24 maanden, en een formulier voor het stoppen van de behandeling waarin specifiek het risico op PML bij behandeling met natalizumab en het belang van bewaking voor PML wordt beschreven. Deze formulieren beschrijven specifiek het risico op PML bij behandeling met natalizumab. De formulieren dienen te worden uitgereikt aan de patiënten voordat de behandeling wordt gestart, na 24 maanden behandeling en bij het stoppen van de behandeling, om te verzekeren dat patiënten volledig op de hoogte zijn van het risico op PML. Een digitale versie van de informatieformulieren is op te vragen via de Medische Afdeling van Biogen Netherlands BV (zie hoofdstuk 8.3). 8.2 Waarschuwingskaart voor patiënten De Waarschuwingskaart voor patiënten dient aan de patiënt te worden uitgereikt. Deze herinnert patiënten eraan dat vanwege de risico s van PML die samenhangen met het gebruik van natalizumab, ze met hun arts contact moeten opnemen als ze de indruk hebben dat hun MS verslechtert, of wanneer hun familieleden nieuwe symptomen bespeuren zoals 25 versie 17, juli 2017

26 stemmingsveranderingen, geheugen- en spierzwakte, spraak- en communicatiestoornissen. Partners en verzorgers dienen ook bewust gemaakt te worden over de informatie zoals verstrekt in de waarschuwingskaart. De waarschuwingskaart bevat een aanbeveling voor patiënten om de kaart gedurende een periode van 6 maanden na de laatste toediening van de behandeling met natalizumab te bewaren, aangezien tekenen en symptomen die op PML wijzen kunnen optreden tot 6 maanden na het stoppen, en patiënten en hun verzorgers dienen verdachte veranderingen in neurologische status tijdens deze periode te melden. De kaart bevat een ruimte voor contactinformatie, zodat patiënten het kunnen melden als ze zich hierover zorgen maken. Hun arts moet bij het uitreiken van de kaart dit deel invullen. Waarschuwingskaarten zijn opgenomen als onderdeel van het artsenpakket. Bij het lokale kantoor kunnen extra kaarten worden besteld; in het pakket vindt u de contactgegevens. 8.3 Contact gegevens Medische Afdeling Biogen Netherlands B.V. U kunt extra materiaal opvragen via: Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13-19, Badhoevedorp Postbus 42, 1170 AB Badhoevedorp Telefoon Medische Afdeling [email protected] Aanvullende informatie betreffende natalizumab is beschikbaar in de Samenvatting van de productkenmerken (SmPC) en bijsluiter op Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Voor het snel onderkennen van bijwerkingen blijven spontane meldingen van groot belang. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. In Nederland kunt u vermoede bijwerkingen melden bij Nationaal Bijwerkingen Centrum Lareb. U kunt daarvoor gebruik maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden ( of in het Farmacotherapeutisch Kompas. Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden bij de houder van de handelsvergunning van het product. De naam en contactgegevens van de vergunninghouder staat vermeld op de verpakking en in de bijsluiter. 26 versie 17, juli 2017

27 9 REFERENTIES Aksamit AJ. Treatment of non-aids progressive multifocal leukoencephalopathy with cytosine arabinoside. J Neurovirol 2001;7: Agnihotri SP. JCV GCN in a natalizumab-treated MS patient is associated with mutations of the VP1 capsid gene. Neurology 2014; 83: Antinori A, Cingolani A, Lorenzini P, et al.. Clinical epidemiology and survival of progressive multifocal leucoencephalopathy in the era of highly active antiretroviral therapy: Data from the Italian registry investigative neuroaids (IRINA): J Neurovirol 2003, 9: Astrom KE, Mancall EL, Richardson EP Jr. Progressive multifocal leukoencephalopathy, a hitherto unrecognized complication of chronic lymphatic leukaemia and Hodgkin s disease. Brain 1958;81: Berenguer J, Miralles P, Arrizabalanga J et al.. Clinical course and prognostic factors of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with highly active antiretroviral therapy. Clinical Infectious Diseases , 9: Berger JR, Pall L, Lanska D et al.. PML in patients with HIV infection J Neurovirol 1998; 4: Bozic C, Subramanyam M, Richman S, Zhang A, Ticho B. Anti-JC virus (JCV) antibody prevalence in the JCV Epidemiology in MS (JEMS) trial. European Journal of Neurology 2014, 21: Cinque P, Scarpellini P, et al., Diagnosis of central nervous system complications in HIV-infected patients: cerebrospinal fluid analysis by the polymerase chain reaction AIDS 1997, 11:1 17 Clifford DB, Yiannoutsos C, Glicksman M, et al.. HAART improves prognosis in HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology 1999; 52: Clifford DB, DeLuca A, Simpson DM, Arendt G, Giovanonni G, Nath A. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases, Lancet Neurology 2010: 9; Crowder CD, Gyure KA, Drachenberg CB, et al.. Successful outcome of progressive multifocal leukoencephalopathy in a renal transplant patient. Am J Transplant 2005;5: Egli A, Infanti L, Dumoulin A, Buser A, Samaridis J, Stebler C, Gosert R, and Hirsch HH. Prevalence of Polyomavirus BK and JC Infection and Replication in 400 Healthy Blood Donors. J Infect Dis Elston JW and H Thaker. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome. International Journal of STD and AIDS 2009, 20: Gasnault J, Kousignian P, Kahraman M, et al.. Cidofovir in AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy: a monocenter observational study with clinical and JC virus load monitoring. J Neurovirol 2001;7: Geschwind MD et al. The relative contributions of HAART and alpha-interferon for therapy of progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS. Journal of Neurovirology 7(4): , Hall CD, Dafni U, Simpson D, et al.. Failure of cytarabine in progressive multifocal leukoencephalopathy associated with human immunodeficiency virus infection. AIDS Clinical Trial Groups 243 Team. N Engl J Med 1998; Kappos et al.., Natalizumab treatment for multiple sclerosis: updated recommendations for patient monitoring and selection. Lancet Neurol 2011; 10: Kean JM, Rao S, Wang M, Garcea RL. Seroepidemiology of human polyomaviruses. PLoS Pathog 2009; 5 (3):e Khatri BO, Man S, Giovannoni G, et al.. The effect of plasma exchange in accelerating natalizumab clearance and restoring leukocyte function. Neurology 2009, 72: Knowles WA, Pipkin P, Andrews N, Vyse A, Minor P, Brown DWG, Miller E. Population-based study of antibody to the human polyomaviruses BKV and JCV and the simian polyomavirus SV40. J Med Virol Sep;71 (1): Koralnik IJ. New insights into progressive multifocal leukoencephalopathy. Curr Opin Neurol 2004;17: Langer-Gould A, Atlas S. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in a Patient Treated with Natalizumab N Engl J Med 2005;353: Mader I, Herrlinger, U., Klose, U., Schmidt F., Küker, W. Progressive multifocal leukoencephalopathy: analysis of lesion development with diffusion-weighted MRI. Neuroradiology 2003; 45: Marra CM, Rajicic N, Barker DE, et al.. A pilot study of cidofovir for progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS. AIDS 2002;16: Erratum in AIDS 2002;17:281. Portegiesa P,Solodb L Guidelines for the diagnosis and management of neurological complications of HIV infection Eur J Neurol 2004, 11: Safak M, Khalili K. An overview: Human polyomavirus JC virus and its associated disorders J Neurovirol 2003; 9(Suppl 1): 3 9 Schippling S, Kempf C, Büchele F, Jelcic I, Bozinov O, Bont A, Linnebank, M., Sospedra, M., Weller, M., Budka, H. and 27 versie 17, juli 2017

28 Martin, R. (2013), JC virus granule cell neuronopathy and GCN IRIS under natalizumab treatment. Ann Neurol., 74: doi: /ana Shitrit D, Lev N, Bar-Gil-Shitrit A, Kramer MR. Progressive multifocal leukoencephalopathy in transplant recipients. Transpl Int 2005; 17: Talan J. HAART therapy for HIV-AIDS prompts PML and Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome. Neurology Today, Feb 2009, 8-9 Tan K, Roda R, Ostrow L et al. PML-IRIS in patients with HIV infection. Clinical manifestations and treatment with steroids. Neurology 2009, 72: Wattjes MP, Barkhof F. Diagnosis of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy using MRI. Current Opin Neurol 2014 Jun; 27 (3): Wattjes MP, Rovira À, Miller D, Yousry TA, Sormani MP, de Stefano MP, Tintoré M, Auger C, Tur C, Filippi M, Rocca MA, Fazekas F, Kappos L, Polman C, Frederik Barkhof, Xavier Montalban; MAGNIMS study group. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis--establishing disease prognosis and monitoring patients. Nat Rev Neurol Oct;11(10): Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, Fahle G, Fischer S, Hou J, Curfman B, Miszkiel K, Mueller-Lenke N, Sanchez E, Barkhof F, Radue EW, Jäger HR, Clifford DB. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med Mar 2; 354(9): Yousry TA, Pelletier D, Cadavid D, Gass A, Richert ND, Radue EW, Filippi M. MRI pattern in natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann. Neurol. 2012, DOI: /ana BIJLAGEN Bijlage 1. Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) Bijlage 2. Bijsluiter Bijlage 3. Waarschuwingskaart voor patiënten Bijlage 4. Formulieren voor aanvang, voortzetting en stoppen van de behandeling 28 versie 17, juli 2017

29 Badhoevedorp, september 2017 Betreft: Nieuwe veiligheidsinformatie betreffende TYSABRI (natalizumab) nieuwe bijwerking: acute retinale necrose (ARN) Geachte heer/mevrouw, Op verzoek van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) willen wij u graag informeren over een nieuwe bijwerking van TYSABRI (natalizumab). TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij volwassenen met zeer actieve relapsing remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: Patiënten met zeer actieve ziekte ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste één ziektemodificerende therapie (disease modifying therapy, DMT) of Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing remitting multiple sclerose, gedefinieerd door 2 of meer invaliderende relapses in één jaar, en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de hersen MRI of een significante toename van de lading van T2 laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI. De samenvatting van de productkenmerken (SmPC) en de bijsluiter van TYSABRI zijn aangepast met informatie over de nieuwe bijwerking acute retinale necrose. De SmPC van TYSABRI is uitgebreid met de volgende passages: Rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Acute retinale necrose (ARN) is een zeldzame, plots optredende virale infectie van het netvlies die veroorzaakt wordt door een herpesvirus (bijvoorbeeld het varicellazostervirus). ARN is waargenomen bij patiënten die TYSABRI kregen toegediend en kan leiden tot blindheid. Patiënten met symptomen zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog moeten worden doorverwezen voor onderzoek van het netvlies op ARN. Wanneer ARN klinisch is gediagnosticeerd, moet voor deze patiënten stopzetting van toediening van TYSABRI worden overwogen. Rubriek 4.8 Bijwerkingen Bij postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van acute retinale necrose (ARN) waargenomen bij patiënten die TYSABRI kregen toegediend. Er hebben zich enkele gevallen voorgedaan bij patiënten met herpesinfecties in het centrale zenuwstelsel (zoals herpesmeningitis en encefalitis). Ernstige gevallen van ARN in één of beide ogen hebben bij sommige patiënten geleid tot blindheid. De behandeling bestond in deze gevallen uit antivirale therapie en in enkele gevallen een chirurgische ingreep (zie rubriek 4.4). De volledige SmPC van TYSABRI is beschikbaar op /2

30 Melden van bijwerkingen Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Voor het snel onderkennen van bijwerkingen blijven spontane meldingen van groot belang. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. In Nederland kunt u vermoede bijwerkingen melden bij nationaal Bijwerkingencentrum Lareb. U kunt daarvoor gebruik maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden ( en via het Farmacotherapeutisch Kompas. Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden bij de houder van de handelsvergunning van het product (Medische afdeling van Biogen Netherlands B.V., te bereiken via telefoonnummer , of via [email protected]). Contactinformatie Indien u vragen heeft of meer informatie wenst met betrekking tot dit onderwerp, kunt u contact opnemen met de medische afdeling van Biogen Netherlands B.V. (E mail: [email protected]). Met vriendelijke groet, Biogen Netherlands B.V. Hans van Loenen Medical Director NB: Deze brief is verstuurd aan de volgende zorgverleners: alle oogartsen en oogartsen in opleiding in Nederland /2