INFORMATIE VOOR ARTSEN

Transcriptie

1 De Europese gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel TYSABRI. Het verplicht plan voor risicobeperking in België, waarvan deze informatie deel uitmaakt, is een maatregel genomen om een veilig en doeltreffend gebruik van TYSABRI te waarborgen (RMA gewijzigde versie 10/2016). TYSABRI (NATALIZUMAB) Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. INFORMATIE VOOR ARTSEN TYSABRI therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medische specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en het behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Dit materiaal bevat niet alle informatie. Voor de volledige informatie, lees aandachtig de SKP (zie hoofdstuk 2) vooraleer TYSABRI voor te schrijven en/of te gebruiken. De volledige en geactualiseerde tekst van deze SKP is beschikbaar op de website rubriek bijsluiter en SKP van een geneesmiddel OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 1 21/12/16 10:57

2 DOEL VAN DIT MATERIAAL (RMA OF RISK MINIMISATION ACTIVITIES) Deze informatie maakt deel uit van het Belgische risicobeheerplan, dat informatiemateriaal beschikbaar stelt aan gezondheidszorgbeoefenaars en patiënten. Deze bijkomende risicobeperkende activiteiten hebben als doel een veilig en doeltreffend gebruik van TYSABRI te waarborgen en moeten volgende belangrijke onderdelen bevatten: Informatie voor artsen. Samenvatting van de productkenmerken en patiëntenbijsluiter; Patiëntenwaarschuwingskaart (met patiëntenbijsluiter); Formulieren voor start van de behandeling, voor voortzetten en voor stoppen van de behandeling; Bijbestellen informatiemateriaal. DE INFORMATIE VOOR ARTSEN OVER TYSABRI BEVAT DE VOLGENDE BELANGRIJKE ELEMENTEN: Dat TYSABRI-therapie moet worden gestart en continu moet worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Informatie dat bij gebruik van TYSABRI atypische/opportunistische infecties, met name PML, kunnen optreden, inclusief: - dat het risico van PML met de duur van de behandeling toeneemt en dat behandeling langer dan 24 maanden extra risico met zich meebrengt en andere factoren die samenhangen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van PML De aanwezigheid van anti-jcv-antilichamen Hoogte van de antilichaamrespons (index) voor patiënten die niet eerder zijn behandeld met immunosuppressiva Behandeling met immunosuppressiva voorafgaand aan het gebruik van TYSABRI - een stratificatie van het risico op ontwikkelen van PML op basis van de geïdentificeerde risicofactoren en presentatie van het risico op PML in een gegeven tijdsinterval van behandeling alsmede het cumulatieve risico op PML - diagnose en prognose van symptomatische en asympomatische PML differentiatie tussen PML en MS - behandelingsalgoritme PML - de aanbeveling dat patiënten op de volgende tijdstippen een MRI-scan moeten laten maken: binnen 3 maanden voorafgaand aan het begin van de behandeling met TYSABRI jaarlijks tijdens behandeling met TYSABRI frequentere MRI s (bijv. om de 3 tot 6 maanden) voor patiënten met een hoger risico op PML bij het eerste teken van een symptoom dat kan duiden op de mogelijkheid van PML (* Gelieve te noteren dat de door het EMA goedgekeurde MRI frequentie lager is dan de MRI frequentie geïncludeerd in de huidige terugbetalingscriteria voor TYSABRI - in België.) - Beschrijving van MRI-protocollen voor screening in de uitgangssituatie, routinematige screening en screening in geval dat PML wordt vermoed - Het testen op anti-jcv-antilichamen, frequentie van testen, interpretatie van kwalitatieve en kwantitatieve resultaten, seroprevalentie van JCV-antilichamen en seroconversiepercentage in de loop der tijd - Monitoringstrategie na het stoppen van de behandeling met TYSABRI - de noodzaak tot het informeren van patiënten over de voordelen en risico s van het gebruik van TYSABRI en het aan de patiënt overhandigen van: een exemplaar van het formulier voor aanvang van de behandeling een waarschuwingskaart voor patiënten inclusief een tekst die door het CHMP is goedgekeurd - de noodzaak tot informeren van patiënten over het verhoogde risico van PML als de behandeling langer dan 24 maanden wordt voortgezet en het aan de patiënt uitreiken van een exemplaar van het formulier voor continueren van de behandeling OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 2 21/12/16 10:57

3 - de mogelijkheid van andere opportunistische infecties - de noodzaak van het informeren van de nationale bevoegde autoriteiten over gevallen van PML Informatie over de volgende bijwerkingen: - infusiegerelateerde bijwerkingen - overgevoeligheidsreacties - vorming van antilichamen Informatie over een register of ander bewakingssysteem dat in de lidstaat wordt opgezet en hoe patiënten hierin moeten worden opgenomen Het formulier voor aanvang van de behandeling moet de volgende onderdelen bevatten: - dat het doel van het formulier voor aanvang van de behandeling is: het bieden van informatie over PML en IRIS aan patiënten - informatie over PML en IRIS inclusief het risico op ontwikkelen van PML tijdens behandeling met TYSABRI gestratificeerd op eerdere behandeling met immunosuppressiva en JC-virusinfectie - bevestiging dat de arts de risico s van PML en het risico van IRIS heeft besproken als de behandeling is gestaakt nadat verdenking op PML is ontstaan - bevestiging dat de patiënt de risico s van PML begrijpt en dat de patiënt een exemplaar van het formulier en een waarschuwingskaart voor patiënten heeft ontvangen - gegevens van de patiënt, handtekening en datum - naam van de voorschrijvend arts, handtekening en datum - datum waarop met de behandeling is begonnen Het formulier voor continuering van de behandeling moet de elementen van het formulier voor aanvang van de behandeling bevatten en daarnaast een verklaring dat de risico s van PML toenemen met de duur van de behandeling en dat behandeling langer dan 24 maanden een extra risico met zich meebrengt OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 3 21/12/16 10:57

4 OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 4 21/12/16 10:57

5 INHOUD IN BELGIË. DOEL VAN DIT MATERIAAL (RMA OF RISK MINIMISATION ACTIVITIES) 2 1. TYSABRI : THERAPEUTISCHE INDICATIES Therapeutische indicatie (selectie van patiënten) 2. OPPORTUNISTISCHE INFECTIES WAARONDER PROGRESSIEVE MULTIFOCALE LEUKO-ENCEFALOPATHIE (PML) Definitie Infecties waaronder opportunistische infecties, gerelateerd aan het gebruik van TYSABRI Behandeling van mogelijke opportunistische infecties Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) PML bij patiënten behandeld met TYSABRI PML risicofactoren Aanbevolen patiëntenbewaking DE DIAGNOSE PML Algemene uitgangspunten Klinische differentiatie tussen PML en een MS-relaps MRI-differentiatie tussen PML en een MS-relaps Laboratoriumdifferentiatie tussen PML en een MS-relaps BEHANDELING VAN PML Immuno Reconstitutie Inflammatoir Syndroom (IRIS) PROGNOSE PML DIAGNOSE NA STAKEN VAN NATALIZUMAB INFUSIEGERELATEERDE BIJWERKINGEN Overgevoeligheidsreacties Behandeling van infusiegerelateerde overgevoeligheidsreacties in de klinische praktijk Andere infusiegerelateerde bijwerkingen IMMUNOGENICITEIT VAN TYSABRI Anti-natalizumab-antilichamen in de klinische praktijk INFORMATIE VOOR PATIËNTEN Patiënten informeren over de voordelen en risico s Waarschuwingskaart voor patiënten (patiëntenkaart) Formulier voor start van de behandeling Formulier voor voortzetten van de behandeling Formulier voor stoppen van de behandeling 10. MELDEN VAN BIJWERKINGEN REGISTER OF BEWAKINGSSYSTEEM BETREFFENDE TYSABRI IN BELGIË AFKORTINGEN REFERENTIES OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 5 21/12/16 10:57

6 1. TYSABRI : THERAPEUTISCHE INDICATIE 1.1. Therapeutische indicatie (selectie van patiënten) TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij volwassenen met een zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: patiënten met zeer actieve ziekte ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste één ziektemodificerend middel of patiënten met een zich snel ontwikkelende ernstige relapsing remitting multiple sclerose, gedefinieerd door 2 of meer invaliderende relapses in één jaar, en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de hersen-mri of een significant toename van de lading van T2 laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI. 2. OPPORTUNISTISCHE INFECTIES WAARONDER PROGRESSIEVE MULTIFOCALE LEUKO-ENCEFALOPATHIE (PML) Artsen moeten zich bewust zijn van de kans op het optreden van PML en andere opportunistische infecties tijdens de TYSABRI -therapie en moeten deze meenemen in de differentiaaldiagnose van alle infecties die bij met TYSABRI behandelde patiënten optreden. Gevallen van PML werden ook gerapporteerd bij patiënten tot 6 maanden na de laatste dosis van TYSABRI. Patiënten, hun partners en verzorgers moeten ook op de hoogte gebracht worden van symptomen die een aanwijzing kunnen zijn voor vroege PML en moeten verder opletten gedurende ongeveer 6 maanden na het stopzetten van TYSABRI (Zie 9.2, hoofdstuk 3: Waarschuwingskaart voor patiënten en hoofdstuk 4: formulieren voor start van de behandeling, voor het voortzetten en stoppen van de behandeling). Als een opportunistische infectie wordt vermoed, moet de dosering van TYSABRI worden opgeschort totdat dergelijke infectie op basis van nader onderzoek is uitgesloten Definitie Een opportunistische infectie wordt gedefinieerd als een infectie als gevolg van een organisme dat gewoonlijk geen ziekte veroorzaakt, of slechts een milde of zelflimiterende ziekte bij mensen met een normaal functionerend immuunsysteem, maar die een ernstig ziektebeeld veroorzaakt bij mensen met verminderde immuniteit. Voorbeelden hiervan zijn onder meer PML, oesofagiale candidiasis, systemische schimmelinfecties, Pneumocystis-jiroveci-pneumonie, mycobacteriële infecties (zoals atypische mycobacteriën en tuberculose), chronische intestinale cryptosporidiose, gedissemineerde virusinfecties (zoals gedissemineerde herpes of cytomegalovirusinfecties), toxoplasmose, Cryptosporidium-infecties Infecties, waaronder opportunistische infecties, gerelateerd aan het gebruik van TYSABRI Bij klinisch onderzoek bij MS werd een geval van Cryptosporidium-diarree gemeld. In klinisch onderzoek bij de ziekte van Crohn zijn opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige fataal waren. In deze onderzoeken kwam gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, met inbegrip van immunosuppressiva, vaak voor. Incidentele meldingen van andere opportunistische infecties werden gerapporteerd met commercieel beschikbare TYSABRI Herpes infecties TYSABRI verhoogt het risico op het ontwikkelen van encefalitis en meningitis veroorzaakt door herpes simplex en varicella zoster virussen. Tot de post-marketing ervaring behoren meldingen van ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen bij multiple sclerose patiënten die TYSABRI krijgen Behandeling van mogelijke opportunistische infecties Alle patiënten die met TYSABRI worden behandeld en zich presenteren met symptomen van een infectie, moeten volledig worden onderzocht. Een vroege verwijzing naar een specialist met ervaring in het onderzoeken en behandelen van opportunistische infecties moet worden overwogen. In geval van ernstige infecties moet alle moeite worden genomen om het veroorzakende organisme vast te stellen. Als een opportunistische infectie wordt vermoed, moet de behandeling met TYSABRI worden gestaakt Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) Epidemiologie Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is een subacute, zich geleidelijk aan ontwikkelende neurodegeneratieve ziekte van het centraal zenuwstelsel (CZS). Rond 1930 is deze aandoening voor het eerst beschreven en de term PML werd in 1958 geïntroduceerd. Aanvankelijk werd de ziekte omschreven als een zeldzame complicatie van lymfoproliferatieve ziekten bij patiënten van middelbare leeftijd en ouder (Astrom 1958). Er zijn gevallen gemeld die optraden als gevolg van behandeling met immunosuppressiva bij patiënten met auto-immuunaandoeningen en bij patiënten na orgaantransplantatie OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 6 21/12/16 10:57

7 Als gevolg van de HIV-pandemie nam de incidentie van PML toe. Bij patiënten met AIDS werd een prevalentie van 5% gemeld. De introductie van HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy) is in verband gebracht met een daling van de mortaliteit, hoewel de incidentie van PML bij HIV-patiënten niet afnam (Koralnik 2004). Uit een analyse van de tweestappentest STRATIFY JCV (John Cunningham virus) voor het opsporen van anti-jcv-antilichamen, uitgevoerd bij meer dan MS-patiënten, is gebleken dat de prevalentie van anti-jcv-antilichamen ongeveer 55% bedraagt. Anti-JCV antilichaam prevalentie in de EU werd gemeld als uiteenlopende van 48,8% tot 69,5% in de EU in een cross-sectioneel onderzoek van MS patiënten ongeacht de behandeling (Bozic et al., 2014). In de MS-populatie nam de prevalentie van die antilichamen toe met de leeftijd en deze was lager bij vrouwen dan bij mannen, in alle cohorten binnen de testpopulatie. Deze resultaten sluiten aan bij de resultaten die worden vermeld in de literatuur over gelijkaardige tests bij gezonde volwassenen (Egli 2009; Kean 2009; Knowles 2003). In het algemeen lijkt de prevalentie van anti-jcv-antilichamen niet te worden beïnvloed door eerder gebruik van immunosuppressiva, eerdere blootstelling aan TYSABRI of voortgezette blootstelling aan TYSABRI Etiologie De ziekte beïnvloedt de subcorticale witte stof (Safak and Khalili 2003) en wordt veroorzaakt door re-activatie van het JC-virus, een humaan polyomavirus (Berger et al. 1998). De triggers voor JCV-replicatie zijn niet bekend, maar kunnen het gevolg zijn van een samenloop van risicofactoren, waarvan een gecompromitteerd cellulair immuunsysteem er een is. Dit kan het gevolg zijn van een HIV-infectie, systemische immunosuppressie of het gebruik van antineoplastische therapie, alsook van sommige maligniteiten Pathologie Replicatie van het JC-virus in de hersenen veroorzaakt een lytische infectie van oligodendrocyten, resulterend in de wijdverbreide destructie van myeline. Microscopische laesies ontwikkelen zich in de subcorticale witte stof, worden groter en kunnen zich bij een MRIonderzoek tot een kenmerkend patroon samenvoegen. De zich voordoende symptomen weerspiegelen het multifocale patroon van demyelinisatie. Visuele, motorische en cognitieve achteruitgang zijn bijna altijd aanwezig in gevorderde stadia van de infectie met wijdverbreide letsel grootte, waarbij corticale blindheid, aanzienlijke spierzwakte - zoals hemiparese - en gedragsveranderingen vaak voorkomen. Andere symptomen zijn onder meer gevoelsstoornissen, vertigo en convulsies (Berger 1998). Deze symptomen, alsook de evolutie ervan, kunnen bijdragen aan het differentiëren tussen de start van PML en de typische symptomen van een MS-relaps. Maar eventuele overlap is mogelijk. Naast oligodendrocyten, kan JCV ook cerebellaire granulaire celneuronen infecteren, wat leidt tot JCV granulaire celneuronopathie (GCN). JCV GCN is in verband gebracht met mutaties in de C-terminus van het JCV VP1-gen, wat codeert voor het voornaamste capside-eiwit. JCV GCN kan zich geïsoleerd voordoen of in combinatie met PML. Er zijn zeer zeldzame meldingen van JCV GCN bij patiënten die natalizumab krijgen (Agnihotri, 2014; Schippling, 2013). Symptomen van JCV GCN zijn gelijkaardig aan symptomen van PML (d.w.z. cerebellair syndroom). Bij JCV GCN tonen seriële MRI s van de hersenen ernstige, progressieve cerebellaire atrofie gedurende verscheidene maanden en wordt JCV-DNA gedetecteerd in het hersenvocht.. Net zoals bij de ontwikkeling van neurologische symptomen die kunnen wijzen op PML, moet behandeling met TYSABRI worden opgeschort als er verdenking is van JCV GCN en/of PML, en definitief worden stopgezet als JCV GCN en/of PML bevestigd wordt Diagnose In de door het EFNS gepubliceerde richtlijnen voor de diagnose en behandeling van de neurologische complicaties van een HIV-infectie is ook PML opgenomen (Portegies 2004). De diagnostische criteria worden hier weergegeven. Langzaam progressieve focale neurologische uitvalsverschijnselen met asymmetrische afwijkingen in de witte stof op MRI wijzen op PML. In het algemeen zijn de laesies subcorticaal in locatie met vingerachtige uitstulpingen naar de cortex, en hebben geen massa-effect. De laesies zijn hypointens op T1W MRI-sequenties, hyperintens op T2W en FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery of vloeistof-verzwakte inversie herstel), hyperintens op DWI (diffusie-gewogen afbeelding) en zijn in het algemeen niet-aankleurend met contrast. Detectie van de JCV-DNA via PCR (polymerase chain reaction) ondersteunt de diagnose in sterke mate, omdat het een gevoeligheid heeft van % en een- specificiteit van % (Cinque et al. 1997). Als de cerebrospinaalvocht-pcr negatief is voor JCV-DNA, wordt aanbevolen om de cerebrospinaalvocht-pcr te herhalen. Het is belangrijk om een ultragevoelige JCV DNA PCR -test te gebruiken (bv. met een detectielimit (Limit of Detection, LoD) van ten minste 10 kopieën/ml), aangezien vele bevestigde PML-gevallen een lage kopietelling hebben aangetoond. Een hersenbiopsie blijft de definitieve bevestigende test, maar een positieve cerebrospinaalvocht-pcr is aanvaardbaar als bewijs.mri is een gevoelig paraklinisch hulpmiddel voor het detecteren van symptomatische en asymptomatische PML bij met TYSABRI behandelde patiënten (Wattjes en Barkhof, 2014). Een baseline MRI-scan van de hersenen moet beschikbaar zijn als referentie, om te helpen bij het differentiëren tussen PML en andere neurologische aandoeningen, zoals MS. Een gedetailleerd diagnostisch algoritme is ontwikkeld om artsen te helpen bij het beoordelen van nieuwe of verergerde neurologische symptomen bij MS-patiënten die met TYSABRI worden behandeld. Dit wordt in rubriek 4 van dit informatiepakket in detail beschreven OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 7 21/12/16 10:57

8 2.5. PML bij patiënten behandeld met TYSABRI In de loop van uitgebreide studies voorafgaand aan de registratie werden twee gevallen van PML gemeld bij MS-patiënten en een volledige veiligheidsevaluatie bracht nog één geval aan het licht bij een patiënt met de ziekte van Crohn die deelnam aan een klinische studie (Yousry 2006). Uit post-marketingstudies bleek een duidelijk risico op PML in de loop van de eerste 6 behandelingsjaren, waarbij het risico verschillend was in subgroepen van patiënten (zie verderop) PML risicofactoren De volgende risicofactoren werden in verband gebracht met het optreden van PML tijdens een behandeling met TYSABRI : De aanwezigheid van anti-jcv-antilichamen. Patiënten die positief testen op anti-jcv-antilichamen lopen een verhoogd risico op PML in vergelijking met patiënten die negatief testen op anti-jcv-antilichamen. Toch treedt PML slechts op bij een minderheid van de patiënten die positief testen op anti-jcv-antilichamen, omdat een infectie met JCV slechts één van de oorzaken is voor het optreden van PML. De test om anti-jcv-antilichamen op te sporen is bijzonder nuttig om het risico op PML in te schatten als een positief testresultaat wordt gebruikt in combinatie met de volgende twee andere risicofactoren: Duur van de behandeling. Het risico op PML neemt toe naarmate de duur van de behandeling toeneemt, vooral na 2 jaar. Eerdere behandeling met immunosuppressiva (IS). Patiënten die voor hun behandeling met TYSABRI werden behandeld met een immunosuppressivum, lopen ook een verhoogd risico op PML. Patiënten met de drie risicofactoren voor PML (m.a.w. anti-jcv-antilichaam positief zijn en die langer dan 2 jaar werden behandeld met TYSABRI en die eerder werden behandeld met immunosuppressiva lopen een hoger risico op PML. Bij anti-jcv-antilichaam positieve, met TYSABRI behandelde patiënten die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt, wordt het niveau van anti-jcv antilichaam respons (index) geassocieerd met het niveau van risico op PML (d.w.z. het risico is groter bij patiënten die een hoge antilichaam index hebben vergeleken bij die met een lage index). Momenteel beschikbaar bewijsmateriaal suggereert dat het risico op PML laag is bij een index gelijk aan of onder 0,9 en aanzienlijk toeneemt boven 1,5 voor patiënten die langer dan 2 jaar met TYSABRI zijn behandeld. Onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van risicofactoren voor PML is bij alle patiënten die met natalizumab zijn behandeld grotere klinische waakzaamheid noodzakelijk en gedurende 6 maanden na het stoppen van de behandeling. Het algoritme voor PML-risicoschattingen (Figuur 1) vat het PML-risico samen volgens anti-jcv antilichaam status, voorafgaand gebruik van IS en duur van de behandeling (volgens jaar van behandeling) en stratifi ceert dit risico volgens indexwaarde indien van toepassing. Voor anti-jcv antilichaam negatieve patiënten: PML-risicoschattingen zijn gebaseerd op post-marketing gegevens van ongeveer aan TYSABRI blootgestelde patiënten bij wie de geschatte incidentie van PML voor anti-jcv antilichaam negatieve patiënten 0,1/1000 is. Anti-JCV antilichaam negatieve patiënten kunnen toch nog risico lopen op PML om redenen zoals een nieuwe JCV-infectie, fl uctuerende antilichaam status of een fout-negatief testresultaat. Voor anti-jcv antilichaam positieve patiënten werden de risicoschattingen afgeleid met gebruik van de Mortaliteitstabel Methode op basis van de gepoolde cohort van patiënten die deelnamen aan de STRATIFY-2, TOP, TYGRIS, en STRATA klinische onderzoeken. De risicoschattingen van de Mortaliteitstabel Methode zijn toekomstgericht in jaarlijkse intervallen (bijvoorbeeld, de risicoschatting corresponderend aan de periode van blootstelling aan natalizumab van maanden is het PML-risico geschat voor het volgende jaar voor patiënten die 24 maanden met TYSABRI zijn behandeld). De individuele behandelingsduur voor elke patiënt wordt zo in overweging genomen dat rekening is gehouden met onderbrekingen (bv. stoppen van de behandeling). Voor anti-jcv antilichaam positieve patiënten die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt: index kan PMLrisico bij met TYSABRI behandelde patiënten verder stratifi ceren. Een hoger anti-jcv antilichaam index wordt geassocieerd met een verhoogd risico op PML. Voor anti-jcv antilichaam positieve patiënten die wel eerder immunosuppressiva hebben gebruikt: deze patiënten hebben een groter risico op PML, gezien voorafgaand gebruik van IS wordt erkend als een onafhankelijke risicofactor voor PML. PML-risicoschattingen voor deze patiëntenpopulatie zijn gebaseerd op klinische onderzoeksgegevens voor TYSABRI, waarbij voorafgaand gebruik van IS de volgende 5 IS-behandelingen omvatte: mitoxantron, methotrexaat, azathioprine, cyclofosfamide en mycofenolaat mofetil. Het exacte mechanisme waardoor deze 5 IS-behandelingen tot een verhoogd risico op PML leiden is niet bekend. Bij patiënten met voorafgaande IS tonen huidige gegevens geen associatie tussen hogere index en PML-risico. De werkelijke biologische uitleg voor dit effect is onbekend OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 8 21/12/16 10:57

9 Figuur 1: Schatting van de incidentie van PML op basis van de risicofactoren. Anti-JCV antilichaam status Negatieve antilichaam status 0,1 / 1000 patiënten Positieve antilichaam status Blootstelling aan Natalizumab PML-risicoschattingen per 1000 patiënten Patiënten zonder voorafgaand gebruik van immuunsuppressiva (IS) Geen indexwaarde Antilichaamindex 0,9 Antilichaamindex > 0,9 1,5 Antilichaamindex > 1,5 Patiënten met voorafgaand gebruik van IS 1-12 maanden 0,1 0,1 0,1 0,2 0, maanden 0,6 0,1 0,3 0,9 0, maanden 2 0,2 0, maanden 4 0, maanden 5 0, maanden 6 0, PML-risicoschattingen bij anti-jcv antilichaam positieve patiënten werden afgeleid met gebruik van de Mortaliteitstabel Methode op basis van de gepoolde cohort van patiënten die deelnamen aan de STRATIFY-2, TOP, TYGRIS, en STRATA klinische studies. Verdere stratificatie van risico op anti-jcv antilichaam index interval voor patiënten zonder voorafgaand gebruik van immunosuppressiva werd afgeleid uit het combineren van het algehele jaarlijkse risico met de antilichaam index distributie. Schattingen van het risico op PML bij patiënten met anti-jcv-antilichamen die eerder zijn blootgesteld aan IS zijn gebaseerd op klinische onderzoeksgegevens met TYSABRI waarbij voorafgaand gebruik van IS de volgende IS-behandelingen omvatte: mitoxantron, methotrexaat, azathioprine, cyclofosfamide en mycofenolaatmofetil. Het risico op PML bij anti-jcv antilichaam negatieve patiënten werd geschat op basis van post-marketing gegevens van ongeveer aan TYSABRI blootgestelde patiënten. Daarnaast is het mogelijk dat sommige artsen een Kaplan Meier (KM) curve handig vinden voor een visuele weergave van cumulatief PML-risico in de loop der tijd met gebruik van een tijd-tot-bijwerking analyse (Figuur 2). In de KM curve geven PML-risicoschattingen voor een gegeven tijdstip het totale cumulatieve risico weer tot aan dat tijdstip (bijvoorbeeld, op het tijdstip van 48 maanden geeft de risicoschatting op de KM curve het totale risico tot 48 maanden weer, niet het risico tussen 24 maanden en 48 maanden). Evenals in Figuur 1 werden de gegevens voor deze analyses ook verkregen uit de gepoolde cohort van patiënten die deelnamen aan de STRATIFY-2, TOP, TYGRIS, en STRATA klinische onderzoeken en wordt tevens de individuele behandelingsduur voor elke patiënt zo in overweging genomen dat rekening is gehouden met onderbrekingen (bv. stoppen van behandeling) OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 9 21/12/16 10:57

10 Figuur 2: Cumulatief PML-risico in de loop der tijd voor anti-jcv antilichaam positieve patiënten gestratificeerd door voorafgaande IS Cumulatief risico op PML (%) Geen voorafgaande IS Voorafgaande IS Geen voorafgaande IS Geen voorafgaande IS 95% betrouwbaarheidsintervals Voorafgaande IS Voorafgaande IS 95% betrouwbaarheidsintervals Aantal infusies Aantal proefpersonen met risico (a) 18,616 16,130 12,925 9,755 6,880 4,379 2,277 30,080 2,671 2,201 1,693 1, Cumulatief aantal PML-gevallen (b) Geen voorafgaande IS Voorafgaande IS OPMERKING: 1.Aantal PML gevallen na 72 infusies. Geen voorafgaande IS=11, voorafgaande IS=4. OPMERKING 2: Voor patiënten met ontbrekende gegevens over anti-jcv Antilichaamstatus en/of voorafgaand gebruik van IS wordt de meervoudige toerekening methodologie gebruikt om de status toe te rekenen. (a) Gemiddeld aantal proefpersonen die aan het onderzoek deelnamen en de bijwerking niet hadden aan het einde van de gespecificeerde tijd bij meervoudige toerekeningen (b) Cumulatief aantal PML-gevallen aan het einde van de gespecificeerde tijd. BRON: TYSABRIMS/PRAC-ART20/POOLED/F-TTPML-KN-PRIORIS-MI5-V2.SAS 2.7. Aanbevolen patiëntenbewaking Testen op anti-jcv-antilichamen Het testen op anti-jcv-antilichamen in serum verstrekt ondersteunende informatie voor risicostratificatie van behandeling met TYSABRI. Het is aan te bevelen om te testen op anti-jcv-antilichamen in serum vóór aanvang van de TYSABRI -behandeling of bij patiënten met een onbekend antilichaam status die TYSABRI krijgen. Anti-JCV antilichaam negatieve patiënten kunnen toch nog risico op PML lopen om redenen zoals een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende antilichaam status of een vals-negatief testresultaat. Het is aan te bevelen anti-jcv antilichaam negatieve patiënten om de 6 maanden te hertesten. Om te informeren over toepasselijke MRI-bewaking van de patiënt is aan te bevelen lage-index patiënten die geen geschiedenis van voorafgaand gebruik van immunosuppressiva hebben om de 6 maanden te hertesten als ze eenmaal 2 jaar zijn behandeld. In de STRATIFY-1 klinische studie veranderde per jaar de serostatus bij ongeveer 11% van de patiënten van anti-jcv antilichaam negatief naar positief. Ongeveer 12-16% serostatus verandering van antilichaam negatief naar positief in de tweede generatie assay werd gemeld in Unilabs real world gegevens tijdens een mediane duur van 12 maanden. In de STRATIFY-2 klinische studie veranderde ongeveer 6% van patiënten hun serostatus van anti-jcv antilichaam positief naar negatief per jaar. Patiënten die op welk moment dan ook anti-jcv antilichaam positief testen moeten worden beschouwd als patiënten met een groter risico op het ontwikkelen van PML, onafhankelijk van voorafgaande of daaropvolgende antilichaam testresultaten. Uit beschikbare longitudinale STRATIFY-2 studie, bij patiënten wiens serostatus van positief tot negatief is veranderd, was het mediane laatste index niveau voor het testen van antilichaam negatief 0,44 (25e kwartiel = 0,34; 75e kwartiel = 0,55), wat dicht bij de selectieindexlimiet van 0,4 was. Bovendien toonden de bevindingen uit een andere longitudinale studie dat 1 op de 13 seropositieve patiënten terugging naar negatief, voornamelijk bij patiënten met een titer van 0,6 d.w.z. ook dicht bij de selectielimiet voor positief/negatief. Patiënten die op welk moment dan ook anti-jcv antilichaam positief testen moeten worden beschouwd als patiënten met een groter risico op het ontwikkelen van PML, onafhankelijk van voorafgaande of daaropvolgende antilichaam testresultaten. Er mag alleen gebruik worden gemaakt van een geschikte en beproefde test, zoals STRATIFY JCV. De test op anti-jcv-antilichamen is niet geschikt voor de diagnose van PML. De test op anti-jcv-antilichamen mag niet worden uitgevoerd tijdens of binnen twee weken na een plasma-uitwisseling omdat daarbij de antilichamen uit het serum verdwijnen. Aanbevolen MRI-bewaking In de klinische praktijk van MS is MRI handig gebleken voor patiëntenbewaking. Dit kan bijdragen aan het differentiëren tussen PML laesies en MS-plaques bij patiënten die nieuwe neurologische symptomen of aanwijzingen ontwikkelen tijdens behandeling met natalizumab. Aanbevelingen voor MRI-bewaking worden hieronder samengevat: a) Recente MRI (meestal binnen 3 maanden) voorafgaand aan het starten met TYSABRI is aan te bevelen. MRI moet ten minste één keer per jaar worden verricht. Klinische medici moeten de jaarlijkse MRI bij asymptomatische patiënten onder behandeling met TYSABRI evalueren op verschijnselen van PML. b) Bij patiënten met een hoger risico op PML moet frequentere MRI-bewaking om de 3-6 maanden worden overwogen met gebruik van een verkort protocol. Daartoe behoren: Patiënten die alle drie de risicofactoren voor PML hebben (d.w.z. ze zijn anti-jcv antilichaam positief en zijn meer dan 2 jaar met TYSABRI behandeld, en hebben voorafgaande behandeling met immunosuppressiva gekregen) of OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 10 21/12/16 10:57

11 Patiënten met een hoge anti-jcv antilichaam index die meer dan 2 jaar met TYSABRI zijn behandeld en geen voorafgaande geschiedenis van behandeling met immunosuppressiva hebben. Huidig bewijs suggereert dat het risico op PML laag is bij een index gelijk aan of onder 0,9 en aanzienlijk toeneemt boven 1,5 voor patiënten die meer dan 2 jaar met TYSABRI zijn behandeld. Beslissingen over MRI-bewaking moeten dit bewijs in overweging nemen en voor patiënten met indexwaarden tussen 0,9 en 1,5 wordt discretie van de arts geadviseerd. Patiënten die eerder met immunosuppressiva zijn behandeld hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van PML. Er zijn geen onderzoeken gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van TYSABRI te evalueren bij het overschakelen van patiënten van DMT s met een immunosuppressief effect. Het is niet bekend of patiënten die van deze therapieën overschakelen op TYSABRI een verhoogd risico op PML hebben, daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z. vergelijkbaar met patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op TYSABRI ) (zie hierboven). In Figuur 3 staat een samenvatting van de aanbevolen bewaking. Figuur 3: Aanbevolen patiëntenbewaking Anti-JCV antilichaam status Negatief Positief Duur van de behandeling 2 jaar Duur van de behandeling > 2 jaar Geen voorafgaand gebruik van immunosuppressiva Voorafgaand gebruik van immunosuppressiva Lage index Hoge index - Jaarlijkse hersen-mri - Jaarlijkse hersen-mri - Jaarlijkse hersen-mri - Anti-JCV antilichaamtesten om de 6 maanden - Jaarlijkse hersen-mri - Anti-JCV antilichaamtesten om de 6 maanden met index - Verkort hersen-mri protocol (T2, FLAIR en DWI) om de 3-6 maanden Standaard hersen-mri protocol (voor baseline en routineuze jaarlijkse scans voor alle patiënten): Scannerveldsterkte >1,0 T, schijfdikte <5 mm zonder tussenruimte en met volledige hersendekking Axiale afbeeldingen voorgeschreven vanuit de subcallosus lijn Volledig MRI-protocol Sagittale en axiale 2D FLAIR of 3D FLAIR Axiale FSE PD/T2 Axiale DWI Axiale T1W Spin Echo pre- en postcontrast Gd injectie 0,1 mmol/kg gedurende 30 seconden - Vertraging van 5 minuten na contrastinjectie Frequentere MRI s bij patiënten met hoger risico moeten worden verricht met gebruik van een verkort protocol. (FLAIR/T2-gewogen en diffusiegewogen beeldvorming [DWI]). Verkort MRI-protocol (screening MRI) voor veiligheidsbewaking bij hoge-risico patiënten: Sagittale en axiale 2D FLAIR Axiale FSE PD/T2W Axiale DWI Als MRI-laesies wijzen op PML moet een volledig MRI-protocol met contrastaankleuring worden uitgevoerd. Wanneer er MRI-laesies die op PML wijzen worden gedetecteerd, moet het MRI-protocol worden verlengd tot uitvoering van contrastaangekleurde T1-gewogen beeldvorming voor het detecteren van infl ammatoire kenmerken en het mogelijke samenvallen van PML en PML-IRIS, vooral tijdens follow-up. Daarnaast wordt aanbevolen dat bij een aanvraag voor een vervolg MRI de behandelend arts de radioloog informeert dat PML of andere opportunistische infecties bij de differentiaal diagnose overwogen dient te worden OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 11 21/12/16 10:57

12 3. DE DIAGNOSE PML Met inbegrip van klinische en MRI differentiatie tussen PML en een MS-symptomen/letsels Algemene uitgangspunten Bij de klinische opvolging van MS-patiënten die met TYSABRI worden behandeld, moeten de volgende punten worden overwogen: - Bij alle patiënten die met TYSABRI worden behandeld, moet regelmatig een klinisch follow-up onderzoek plaatsvinden, zodat een vroege detectie van veranderingen in de neurologische toestand mogelijk is. Wanneer zich nieuwe neurologische symptomen ontwikkelen bij patiënten die met TYSABRI worden behandeld, moet PML steeds als diagnose worden overwogen. - Patiënten, hun partners en zorgverleners moeten op de hoogte worden gebracht van de symptomen die kunnen wijzen op vroege PML (zie paragraaf 9.2; hoofdstuk 3: Waarschuwingskaart en hoofdstuk 4: Formulieren voor het opstarten, voortzetten en stoppen van de behandeling) en moeten worden voorgelicht over het belang van waakzaamheid voor deze symptomen tijdens een behandeling met TYSABRI en gedurende ongeveer 6 maanden na de laatste dosis van TYSABRI (er zijn gevallen van PML gerapporteerd tot 6 maanden na de laatste dosis van TYSABRI bij patiënten die op het moment van de stopzetting van de behandeling geen kenmerken vertoonden die wezen op PML). - In alle gevallen waarin verder onderzoek naar de verandering in neurologische toestand of veranderingen in de hersen-mri is geïndiceerd, moet het gebruik van TYSABRI worden opgeschort en mag niet opnieuw worden gestart, totdat een niet-ms pathologie overtuigend is uitgesloten. Op basis van de farmacodynamiek van het geneesmiddel wordt van tijdelijke opschorting van behandeling met TYSABRI, gedurende dagen of weken, niet verwacht dat het de therapeutische werkzaamheid in gevaar brengt. - Het besluit om het gebruik van TYSABRI op te schorten, kan zijn gebaseerd op het aanvankelijke klinische beeld, MRI-bevindingen, de ontwikkeling van symptomen of tekenen en/of de reactie op behandeling met corticosteroïden. - Als PML wordt bevestigd, moet de behandeling met TYSABRI blijvend stopgezet worden. - De toediening van TYSABRI mag alleen opnieuw worden gestart als de diagnose PML is uitgesloten (indien nodig door klinisch, MRI- en laboratoriumonderzoek te herhalen indien verdenking op PML blijft bestaan) Klinische differentiatie tussen PML en een MS-relaps In de volgende leidraad en algoritme (figuur 4) wordt een voorstel gedaan voor de aanpak van de klinische beoordeling van nieuwe of verergerde neurologische symptomen bij MS-patiënten die met TYSABRI worden behandeld. Bij nieuwe of opnieuw optredende neurologische symptomen moet zorgvuldige beoordeling plaatsgrijpen om de onderliggende pathologie vast te stellen, bv. MS of PML. Het is belangrijk om op te merken dat de aanwezigheid van nieuwe neurologische symptomen niet nodig is om een diagnose van PML vast te stellen in de context van MRI-bevindingen consistent met PML en de aanwezigheid van het JC-virus in het centrale zenuwstelsel (CSF of in hersenweefsel). Er zijn gevallen van asymptomatische PML gemeld. Bij asymptomatische patiënten met zowel hoog als laag risico moet een nieuwe vermoede laesie bij aanbevolen MRI-evaluatie voor bewaking van risico op PML zorgvuldig worden geëvalueerd, vooral wanneer een verkort protocol is uitgevoerd (zie volgende rubriek MRI-differentiatie tusen PML en MS relapse). In tabel 1 worden de klinische kenmerken getoond die helpen om MS van PML te onderscheiden. Hierbij moet worden opgemerkt dat de tabel niet allesomvattend is, en dat er veel overlap tussen de symptomen van de twee aandoeningen kan bestaan. Artsen moeten zich ervan bewust zijn dat het klinisch beeld van PML of andere opportunistische infecties het moeilijk kan maken om dit te onderscheiden van dat bij MS, vooral vroeg in de ontwikkeling van de ziekte. Het is belangrijk de voorgeschiedenis en het patroon van eerdere en huidige symptomen en aanwijzingen in acht te nemen, omdat dit de opvolg van met TYSABRI behandelde patiënten vergemakkelijkt. Tabel 1. Klinische kenmerken van MS en PML Kenmerken indicatief voor: MS PML Aanvang Acuut Subacuut Ontwikkeling Gedurende uren tot dagen Stabiliseert zich gewoonlijk Verdwijnt spontaan, zelfs zonder behandeling Gedurende weken Progressief Klinische presentatie Diplopie Paraesthesie Paraparese Neuritis optica Myelopathie Afasie Gedrags- of cognitieve veranderingen en neuropsychologische veranderingen Retrochiasmale visuele gebreken Hemiparese Toevallen Ataxie (voor GCN) (Referenties: Kappos et al., 2011) OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 12 21/12/16 10:57

13 Als het klinische beeld PML niet kan uitsluiten, moet zo snel mogelijk nader onderzoek worden verricht met inclusief een MRI-beoordeling (figuur 5, Tabel 2) en/of een lumbaalpunctie met een onderzoek van het cerebrospinaalvocht (figuur 6). Een bevestigde diagnose van PML mag enkel worden gesteld op basis van het klinisch beeld of de MRI-gegevens en de identificatie van het JC-virus in het centraal zenuwstelsel (CZS). Figuur 4. Klinische beoordeling Klinische beoordeling van nieuwe of verergerende neurologische symptomen bij MS-patiënten die met natalizumab worden behandeld symptomen of tekenen die bij follow-up worden vastgesteld voorgeschiedenis en onderzoek patiënt die zich met nieuwe neurologische symptomen aanmeldt kenmerken die duiden op MS 1 klinisch beeld? kenmerken die duiden op andere pathologieën dan MS 2,3 doorgaan met TYSABRI als relaps behandelen (steroïden) 4 klinisch stabiel of verbeterd? 5 NEE opschorten van TYSABRI 6 JA routine follow-up MRI/lumbaalpunctie (Referenties: Kappos 2011) 1 Zie tabel 1. 2 Zie tabel 1. 3 Clinici moeten naast PML andere dan MS-pathologie overwegen, met name opportunistische infecties. 4 Relapses moeten worden behandeld volgens de gebruikelijke klinische praktijk. Een eenmalige, korte kuur met steroïden kan worden overwogen in gevallen waarbij PML op klinische gronden onwaarschijnlijk is. Geen reactie op steroïden moet een trigger zijn voor nader onderzoek. 5 De klinische bevindingen moeten worden vergeleken met het klinische beeld dat werd geregistreerd bij aanmelding van deze episode. 6 Als bij de klinische aanmelding of tijdens de follow-up verdenking bestaat op andere pathologieën dan MS, moeten ALLE toekomstige infusies worden uitgesteld, totdat PML of andere opportunistische infecties definitief zijn uitgesloten MRI-differentiatie tussen PML en een MS-relaps Een standaard MRI-protocol, bij voorkeur met en zonder contrast, is voorgesteld voor de follow-up van TYSABRI -patiënten voor het verkrijgen van de best mogelijke beelden die kunnen bijdragen aan de klinische besluitvorming (Yousry et al. 2006, Yousry 2012). FLAIR is de gevoeligste sequentie voor het detecteren van PML (Wattjes et al. Nat. Rev. Neurol. 2015). Opeenvolgende diffusiegewogen MRI s kunnen ook nuttig zijn om nieuwe laesies uit chronische MS-plaques en veranderingen in de MRI ten opzichte van een eerdere scan vast te stellen (Wattjes et al. 2015, Mader et al. 2003). De MRI-sequentieparameters voor elke scanner moeten zo geselecteerd worden, dat zij een goede weergave geven van de CZS-anatomie en visualisering van MS laesies. Een consistent gebruik van het standaard MRI-protocol draagt bij tot het vroegtijdig herkennen van veranderingen in de MRI (Tabel 2). E-Learning website over MRI kenmerken bij progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) Deze E-learning, een educatief platform over PML beeldvorming, werd ontwikkeld om vroegtijdige herkenning van PML met behulp van MRI in de setting van MS te bevorderen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 13 21/12/16 10:57

14 Figuur 5. MRI-beoordeling (Cfr. Paragraaf 3.1.) TYSABRI -gebruik moet worden opgeschort en mag niet worden herstart vooraleer kan worden aangetoond dat een niet aan MS toegeschreven pathologie is uitgesloten. Als verdenking op PML bestaat op basis van een klinische presentatie en er niet tijdig een MRI beschikbaar is, mag laboratoriumonderzoek, zoals een lumbaalpunctie, niet worden uitgesteld om PML uit te sluiten. MRI-beoordeling van nieuwe of verergerende neurologische symptomen bij MS-patiënten die met natalizumab worden behandeld standaard MRI-protocol met Gd laesies kenmerkend voor MS 1 aard van de laesies? laesies atypisch voor MS, mogelijk PML of opportunistische infectie 2 klinische follow-up (steroïden?) 3 klinisch stabiel of verbeterd 4 JA NEE lumbaalpunctie opnieuw starten met TYSABRI 5 routine follow-up 1. Zie tabel 2. Vergelijking met een baseline scan kan bijdragen tot de interpretatie van de MRI-verschijnselen. 2. Clinici moeten naast PML ook andere pathologieën dan MS overwegen, met name opportunistische infecties. 3. Relapses moeten volgens de gebruikelijke klinische praktijk worden behandeld. Een eenmalige, korte kuur met steroïden kan worden overwogen in gevallen waarbij PML op klinische gronden onwaarschijnlijk is. Het uitblijven van reactie op steroïden moet een trigger zijn voor nader onderzoek. 4. De klinische bevindingen moeten worden vergeleken met het klinische beeld dat werd geregistreerd bij aanmelding van deze episode. 5. Hervatten van de behandeling met TYSABRI mag alleen worden overwogen nadat PML en andere opportunistische infecties definitief zijn uitgesloten op basis van de klinische bevindingen en/of nader onderzoek. Tabel 2. Kenmerken op de MRI zichtbaar Zijn te overwegen in de differentiaaldiagnose tussen MS en PML. Kenmerk Multiple Sclerose Progressieve multifocale leuko-encefalopathie Locatie van laesie Focaal, periventriculair of diepe witte stof; Laesies in alle regio s van de hersenen, oogzenuwen en het ruggenmerg Asymmetrisch, focaal of multifocaal. Subcorticaal of diffuse witte stof. Corticale grijze stof, en diepe grijze stof, hersenstam, middelste cerebellaire hersenstelen. PML komt niet voor in ruggenmerg of oogzenuwen Vorm en begrenzing Wijze van uitbreiden Ovoïde of vlamvormig; scherpe randen, vaak perilesionaal oedeem Aanvankelijke vergroting binnen dagen tot weken en nemen later binnen maanden weer in omvang af Slecht begrensde randen; infiltrerend; onregelmatig van vorm, vingerachtige uitstulpingen naar de cortex; beperkt tot witte stof; spaart de grijze stof; duwt aan tegen de cerebrale cortex; U-vezels vernietigd Progressieve toename in grootte. Massa-effect Grote acute laesies vertonen enig massa-effect Geen massa-effect Op T2-gewogen beelden Homogene hyperintensiteit met omringend oedeem. Diffuse hyperintensiteit vaak met puntige microcystische inclusies. Perilesionale nodules in de nabijheid van de primaire lesie (melkweg) Op T1-gewogen beelden Acute laesies hypo-intense of iso-intense); na verloop van tijd toenemende signaalintensiteit Iso-intens tot hypo-intens bij de aanvang, met dalende signaalintensiteit na verloop van tijd OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 14 21/12/16 10:57

15 Bij FLAIR-beelden Hyperintens, scherp omlijnd Hyperintens. Gevoeligste sequentie voor detectie van PML. Met aankleuring in acute laesies DWI Homogene nodulair ring of open ring aankleuring komt overeen met vorm en grootte van de laesie, verdwijnen in de meeste gevallen na 1 à 2 maanden Acute laesies zijn hyperintens. Chronische laesies zijn iso-intens. 43% van laesies tonen aankleuring ten tijde van presentatie; dikwijls met een vlekkerig of nodulair aspect. Aankleuring komt niet overeen met grootte of vorm van de laesie. Toegenomen aankleuring met IRIS Acute laesies hyperintens Herkent nieuwe PMLlaesies op te sporen in gebieden van chronische aandoeningen van de witte stof. Geen beperking op ADC-maps. Atrofie Diffuse atrofie met progressieve MS-ziekte Post PML-IRIS encefalomalacia en diffuse hersenatrofie in de aangetaste gebieden (Referenties: Kappos 2011; Yousry 2012; Wattjes & Barkhof 2014) 3.4. Laboratoriumdifferentiatie tussen PML en een MS-relaps Dit algoritme geeft aan hoe laboratoriumonderzoek geïntegreerd kan worden met klinische en MRI-beoordelingen bij patiënten die met TYSABRI worden behandeld (figuur 6). De detectie van JCV-DNA door PCR in het cerebrospinale vocht (CSV) van een symptomatische of asymptomatische patiënt met MRIbevindingen consistent met PML bevestigt de diagnose PML. Evenwel zou een negatief JCV PCR resultaat een eventuele PML diagnose niet mogen uitsluiten. Afhankelijk van het klinische beeld en de beschikbaarheid van MRI-apparatuur kan de analyse van de CSV al vroeg plaatsvinden. Als er in het CSV geen JCV-DNA wordt ontdekt en/of als de klinische verdenking op PML hoog blijft, moet nogmaals een lumbaalpunctie worden verricht. Een hersenbiopsie met als doel de detectie van JCV dient te worden overwogen als JCV-DNA niet gedetecteerd wordt in CSV-stalen en dit bij herhaaldelijk testen, zeker indien het resultaat is gebaseerd op een assay waarvan de detectielimiet hoger is dan de aanbevolen 10 kopieën /ml (zie hierna) en als daarbij het vermoeden van PML gebaseerd op MRI en klinische verschijnselen, sterk blijft. CSV-analyse op JCV-DNA CSV-monsters dienen zo snel mogelijk geanalyseerd te worden om de diagnose van PML te vergemakkelijken. De testmethoden moeten gebaseerd zijn op kwantitatieve real time PCR-technieken om zo de sensitiviteit en specificiteit voor detectie te maximaliseren. Het is aanbevolen een test te gebruiken met een detectielimit (Limit of Detection, LoD) van ten minste 10 kopieën/ml). Dit detectieniveau is diagnostisch relevant aangezien PML is bevestigd bij patiënten met een laag aantal kopieën in de liquor. Indien aanhoudende klinische of op MRI gebaseerde verdenking van PML blijft bestaan, ondanks een lokaal of referentielaboratoriumresultaat dat negatief is (d.w.z. niet gedetecteerd) voor JCV-DNA via PCR, en in het bijzonder wanneer het resultaat gebaseerd is op een test met een LoD die minder gevoelig is dan de aanbevolen 10 kopieën/ml, wordt een verdere test op JCV-DNA (hetzelfde hersenvochtstaal of een vers aliquot) aanbevolen. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen (Marketing Authorisation Holder, MAH) is niet in de positie om gelijk welk laboratorium te certificeren. De MAH is zich echter bewust van twee centrale laboratoria (Focus Diagnostics, Cypress, Californië, V.S. en Unilabs, Kopenhagen, Denemarken) die een directe PCR-test aanbieden, specifiek voor detectie van JCV-DNA in het hersenvocht. De directe test bij Unilabs werd ontwikkeld en gekwalificeerd in de afdeling Translational Sciences bij de MAH en overgedragen aan Unilabs voor validatie en klinisch gebruik. De directe test bij Unilabs heeft een LoD van 10 kopieën/ml. Een rechtstreekse vergelijking van de gevoeligheid van de testen die worden uitgevoerd bij Unilabs en NIH (National Institute of Health in de V.S.), is niet uitgevoerd. De twee gevoeligheidsbeoordelingen werden echter beschreven als gelijkaardig in de literatuur die werd uitgegeven door het NIH, aangezien in de ontwikkeling van de test gelijkaardige virale standaarden en controles werden gebruikt. Voor de concrete planning en uitvoering van een JCV-DNA test verwijzen wij u graag door naar Biogen BeLux Medisch Departement, te contacteren via +32 (0) OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 15 21/12/16 10:57

16 Figuur 6 : Laboratoriumdifferentiatie (Cfr. Paragraaf 2.1.) TYSABRI -gebruik dient te worden opgeschort en kan niet worden herstart vooraleer kan worden aangetoond dat een niet aan MS toegeschreven pathologie is uitgesloten. Laboratoriumonderzoek van nieuwe of verergerende neurologische symptomen bij MS-patiënten die met natalizumab worden behandeld Lumbaalpunctie NEE JCV-PCR DNA positief JA NEE klinisch stabiel of verbeterd 1 aanvullend MRIonderzoek en/of CSV-onderzoek JA (herhaal) standaard MRI-protocol met Gd (na 2 maanden) 6 JA NEE JA zorgvuldige klinische follow-up (steroïden) 2 nieuwe of snel evoluerende atypische laesis? klinisch stabiel of verbeterd JA NEE (herhaal) lumbaalpunctie (na 2-3 weken) 5 opnieuw starten met TYSABRI 3 JCV-PCR positief JA routine follow-up NEE onderzoek naar niet-ms of PML differentiaal diagnose 4 behandelen als PML 1. De klinische bevindingen moeten worden vergeleken met het klinische beeld dat werd geregistreerd bij aanmelding van deze episode. 2. Zorgvuldige klinische follow-up houdt minimaal 2 maal per week een onderzoek in. Relapses moeten volgens de gebruikelijke klinische praktijkvoering worden behandeld. In gevallen waarbij PML op klinische gronden onwaarschijnlijk is, kan een eenmalige, korte kuur steroïden worden overwogen. Het uitblijven van reactie op steroïden moet een trigger zijn voor nader onderzoek. 3. Hervatten van de behandeling met TYSABRI mag alleen worden overwogen zodra PML of andere opportunistische infecties zijn uitgesloten op basis van de klinische bevindingen en/of nader onderzoek. 4. Clinici moeten naast PML andere niet-ms-pathologie overwegen, voornamelijk opportunistische infecties. 5. Sneller hertesten bij aanhoudende agressieve klinische symptomen. 6. Of vroeger, indien nodig OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 16 21/12/16 10:57

17 4. BEHANDELING VAN PML Over het algemeen is het gebruik van antivirale middelen, zoals cidofovir en cytarabine, voor de behandeling van PML niet doeltreffend gebleken bij het verbeteren van de outcome bij patiënten met PML (Hall 1998, Aksamit 2001, Marra 2002, Gasnault 2001). Immuunreconstitutie (herstel van de normale immuunfunctie) lijkt de meest effectieve behandeling te zijn, waarvoor vanuit twee onderzoeksgebieden bewijzen worden aangevoerd. De eerste is bij HIV, waarbij, wanneer PML bij een onbehandelde patiënt optreedt, introductie van HAART de ziekte kan keren en een beter resultaat kan geven. Ten tweede, als PML optreedt bij transplantatiepatiënten, kan de outcome verbeteren als de immuunsuppressie kan worden gereduceerd. De beschikbare gegevens duiden erop dat herkenning en interventie vroeg in het klinisch verloop van de aanvang van PML de outcome kan verbeteren (Antinori et al. 2003; Berenguer et al. 2003; Clifford et al. 1999; Crowder et al. 2005; Geschwind et al. 2001; Shitrit et al, 2005). Het is mogelijk dat vroege herkenning van PML en staking van TYSABRI immuunreconstitutie toestaat, wat in dit geval heeft bijgedragen tot de overleving van de MS-patiënt, gerapporteerd door Langer-Gould et al (2005). Vandaar dat het effect van plasma-uitwisseling (PLEX) op de klaring en farmacodynamiek van TYSABRI is onderzocht in een studie van 12 MS-patiënten. Schattingen van de totale geneesmiddelverwijdering na 3 cycli van plasma-uitwisseling (over een interval van 5 tot 8 dagen) was ongeveer 70-80% (Khatri et al. 2009). Dit moet vergeleken worden met ongeveer 40% reductie waargenomen door het staken van het geneesmiddel alleen (zonder plasmaferese) gedurende een vergelijkbare observatieperiode. Deze data suggereren ook dat aanvullende plasma-uitwisseling (tot een totaal van 5 cycli over 10 dagen) noodzakelijk zou kunnen zijn om de natalizumab concentratie te verlagen beneden sub-therapeutische concentraties. Dat zou het herstel van immunocompetentie in de hersenen kunnen bespoedigen en kan daardoor mogelijkhet JCV-virus beheersen. Het klinische nut van plasma-uitwisseling of immunoadsorptie om TYSABRI te verwijderen en de immuunreconstitutie te versnellen is niet bekend. Het is noodzakelijk meer gevallen te bestuderen en de klinische status op lange termijn te evalueren van patiënten na plasma-uitwisseling of immunoadsorptie voordat er degelijke conclusies kunnen worden getrokken over het klinische nut van deze ingreep. Daarnaast moeten artsen zich bewust zijn van een gevolg van immuunreconstitutie om het herstel na PML te bevorderen, namelijk IRIS (zie hierna). IRIS, dat gepaard gaat met een klinisch achteruitgang, kan optreden voor verbetering optreedt. Deze klinische aandoening werd vastgesteld bij de meeste PML-gevallen postmarketing tot nu toe Immuno Reconstitutie Inflammatoir Syndroom (IRIS). Klinische neurologische achteruitgang bij patiënten gediagnosticeerd met PML en/of JCV GCN, kan een gevolg zijn van JCV-gemedieerde destructie van cerebroneuronaal weefsel ten gevolge van een herstel van de immunologische functie, met name een intracerebrale inflammatoire immunoreactie gekend als Immuno Reconstitutie Inflammatoir Syndroom. IRIS wordt meestal vermoed wanneer patiënten gediagnosticeerd met PML-tekenen vertonen van klinische achteruitgang, meestal, maar niet altijd, gepaard gaande met gadolinium gekleurde vergroting van PML-laesies met of zonder massa-effect op een hersen-mri. De klinische achteruitgang is een gevolg van lokale inflammatoire reacties, inclusief oedeem, en doet zich voor als een achteruitgang van neurologische symptomen inclusief hemiparesis, ataxie, afwijkingen in spraak, visusstoornissen, cognitieve en gedragsstoornissen en convulsies (afhankelijk van de specifieke IRIS-locatie). Ernstige sequelen kunnen zich manifesteren, waaronder coma en overlijden. Hoewel de virale load in het cerebrospinale vocht verwacht wordt af te nemen bij IRIS, is het eveneens mogelijk dat, ten gevolge van de afbraak van de bloed-hersenbarrière en het vrijkomen van JCV van gelyseerde cellen ten gevolge van IRIS, deze load toeneemt. Bij HIV-patiënten doet een IRIS-infectie zich meestal voor binnen de twee tot drie maanden na introductie van HAART. Bij patiënten behandeld met TYSABRI, doet IRIS zich meestal voor binnen dagen of weken volgend op de klaring van TYSABRI met behulp van plasmauitwisseling (PLEX) of immunoadsorptie. Hoewel de inflammatoire reactie volgend op de immunoreconstitutie een noodzakelijke stap kan zijn om JCV-geïnfecteerde cellen te verwijderen, kan het toch nodig worden geacht om de actieve immunoreactie te behandelen, dit ter preventie van mogelijke schade veroorzaakt door IRIS (Talan 2009; Elston and Tacker 2009) en kan levensbedreigend zijn en daarvoor opname in een eenheid voor intensieve zorgen vereisen. Daarom kan het belangrijk zijn om volgend op PLEX-therapie of immuno-adsorptie, periodische klinische monitoring van patiënten te voorzien, inclusief MRI-monitoring, dit met het oog op vroege detectie van IRIS. De diagnose en behandeling van IRIS is een controversieel onderwerp en er is geen consensus wat betreft de behandeling. Recent werd er echter gesuggereerd dat corticosteroïden nuttig kunnen zijn bij de behandeling van IRIS, meer bepaald bij patiënten met ernstige tot levensbedreigende vormen van IRIS (Tan et al. 2009). De volgende steroïde toedieningsregimes werden in de literatuur aangegeven als behandeling voor IRIS: 1: Orale prednisone 1.5 mg/kg/d x 2 weken met taper (geleidelijk afbouwen) verspreid over twee maanden; 2: Intraveneuze methylprednisolone (1 g/d x 3 dagen) met orale taper (geleidelijk afbouwen) over 2 maanden. Als voortschrijdende achteruitgang zich manifesteert gedurende de steroïde taper (geleidelijk afbouwen) en deze achteruitgang wordt toegeschreven aan aanhoudende of nieuwe inflammatoire reacties dan kan een verdere toediening van hoger gedoseerde steroïden nodig zijn. Profylactische behandeling met steroïden wordt momenteel niet aanbevolen. Aangezien de wetenschappelijke en de medische kennis van IRIS, inclusief diagnostiek en management van de aandoening, snel evolueren, willen wij U laten weten dat U steeds het Medisch Departement van Biogen kan contacteren indien U de meest recente informatie wenst met betrekking tot de behandeling van IRIS OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 17 21/12/16 10:57

18 5. PROGNOSE Als de diagnose in een vroeg stadium wordt gesteld, zullen klinische en MRI-bewaking, stopzetting van de behandeling met TYSABRI en plasma-exchange (PLEX) de prognose van PML bij patiënten die met TYSABRI worden behandeld, mogelijk verbeteren. Tot en met 7 augustus 2017 waren er 582 gevallen van PML wereldwijd gerapporteerd, 173 gevallen in klinische of observationele studies en 409 spontaan gerapporteerde gevallen. De overleving bij patiënten met een bewezen PML is 77% (448 van de 582 patiënten zijn nog in leven) en de sterfte is 23% (134 van de 582 patiënten zijn overleden). Asymptomatische PML (met een vergelijking met symptomatische PML) Er zijn gevallen van asymptomatische PML gemeld die aanvankelijk werden vermoed op basis van MRI-bevindingen en later werden bevestigd door positieve JCV DNA in de CSV. Op 4 juni 2015 waren 62 van de 566 bewezen gevallen van PML (10,9%) klinisch asymptomatisch op het ogenblik dat de diagnose van PML werd gesteld door middel van MRI. Er zijn follow-upgegevens beschikbaar voor 48 van de 62 gevallen (77,4%) (gemiddelde en mediane duur van de follow-up 12,4 en 11,8 maanden, spreiding tot 33,6 maanden). Op het moment van de laatste follow-up was 95% (59/62) van patiënten in leven en hadden drie een fatale uitkomst. Op het moment van de analyse had 63% (39/62) van patiënten met asymptomatische aanvang ten minste 6 maanden follow-up gegevens beschikbaar. Van de 48 patiënten waarvan follow-up informatie beschikbaar was, bleef de meerderheid (70,8%; 34/48) vrij van klinische symptomen, terwijl 29,1% (14/48) na de PML-diagnose symptomatisch werd. Voor de patiënten die symptomatisch werden, was de mediane tijd van de eerste verdachte MRI tot de aanvang van symptomen 17 dagen (gemiddelde 32,2 dagen, bereik 1-151). Bij patiënten met asymptomatische PML was de tijdsduur tussen de verdenking van PML en de diagnose PML korter dan bij patiënten met symptomatische PML (mediaan van 28 dagen versus 53 dagen). Daarnaast was er bij patiënten met asymptomatische PML sprake van meer gelokaliseerde PML op de hersen-mri op het tijdstip van verdenking, vergeleken met patiënten met symptomatische PML. Er was een hoger percentage van patiënten met asymptomatische PML die unilobaire PML-laesies op de MRI-scan hadden op het tijdstip van de diagnose, vergeleken met patiënten met symptomatische PML (60% versus 37%). Omgekeerd had 16% van asymptomatische patiënten wijdverspreide PML op de MRI-scan vergeleken bij 40% van symptomatische patiënten. Asymptomatische patiënten schijnen minder opbouw van invaliditeit over de tijd te hebben zoals weergegeven in de lagere EDSS scores en hogere Karnofsky scores na diagnose van PML vergeleken bij symptomatische patiënten (symptomatische patiënten hadden echter wel een enigszins hoger niveau van invaliditeit voorafgaand aan PML vergeleken bij asymptomatische patiënten). Patiënten met asymptomatische PML hadden ook een hoger overlevingspercentage vergeleken bij symptomatische patiënten (95% versus 74%). 6. PML DIAGNOSE NA STAKEN VAN NATALIZUMAB Terwijl de meerderheid van gevallen van PML zich tijdens behandeling met TYSABRI heeft voorgedaan, zijn er gevallen gemeld die meer dan vier weken na de laatste infusie zijn geïdentificeerd. Van de 566 bevestigde gevallen van PML gemeld per 4 juni 2015 was aanvang van PML bekend voor 98% (555). Vierenzeventig (13%) had aanvang van PML meer dan 4 weken na de laatste infusie van TYSABRI. Acht van deze patiënten (11%) waren asymptomatisch en aanvankelijke verdenking van PML was gebaseerd op MRI-bevindingen. Negen patiënten (12%) overleden en 65 (88%) waren in leven op het tijdstip van de analyse. Blootstelling aan TYSABRI liep uiteen van 8 tot 90 maanden (gemiddelde 43 en mediaan 42,5), waarbij de meerderheid van de patiënten (81%; 60/74) >24 maanden was behandeld. De tijd tussen de laatste TYSABRI infusie en de aanvang van PML liep uiteen van 1 tot 6 maanden, met een gemiddelde en mediaan van respectievelijk 2,1 en 1,8 maanden; de meerderheid van gevallen (88%; 65/74) deed zich voor binnen 3 maanden van de laatste infusie van TYSABRI. Gezien PML is gemeld na het staken van TYSABRI bij patiënten die geen bevindingen hadden die op PML wezen op het tijdstip van staken, moeten patiënten en artsen waakzaam zijn voor nieuwe symptomen en verschijnselen die op PML kunnen wijzen; patiënten moeten ongeveer 6 maanden na het staken doorgaan met hetzelfde MRI-bewakingsprotocol dat met hun niveau van risico voor PML wordt geassocieerd, waarbij zij rekening moeten houden met het overstappen op andere ziektemodificerende behandelingen voor MS die worden geassocieerd met een potentieel of geïdentificeerd risico op PML. 7. INFUSIEGERELATEERDE BIJWERKINGEN 7.1. Overgevoeligheidsreacties Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met TYSABRI, inclusief ernstige systemische reacties (zie rubriek 4.8 van de SKP). Deze reacties treden gewoonlijk op tijdens de infusie of tot maximaal 1 uur na voltooiing van de infusie. Het risico van overgevoeligheid was het grootst bij de eerste infusies en bij patiënten die opnieuw blootgesteld werden aan TYSABRI na een initiële korte blootstelling (één of twee infusies) en na een langere periode (drie maanden of langer) zonder behandeling. Er dient echter bij iedere toegediende infusie rekening worden gehouden met de kans op overgevoeligheidsreacties OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 18 21/12/16 10:57

19 7.2. Behandeling van infusie gerelateerde overgevoeligheidsreacties in de klinische praktijk In geval van een overgevoeligheidsreactie tijdens de infusie (bv. urticaria met of zonder geassocieerde systemische symptomen, anafylactische reactie) moet de toediening van TYSABRI onmiddellijk gestaakt worden moet een vasculaire toegang voor noodbehandeling en voor ondersteunende vochttoediening voorzien worden moet deze overgevoeligheidsreactie behandeld worden overeenkomstig met de ernst van de reactie en de standaardprocedure (SOPs) van de instelling Na reconstitutie dient het infuus te worden toegediend over een tijdspanne van ongeveer een uur en patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de duur van het infuus en tijdens het uur volgend op de toediening, dit met als doel eventuele signalen of symptomen van overgevoeligheid vast te kunnen stellen. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Bij patiënten bij dewelke zich een overgevoeligheidsreactie heeft voorgedaan dient TYSABRI -behandeling permanent te worden stopgezet Andere infusiegerelateerde bijwerkingen In een 2 jaar durend, placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten werd een infusiegerelateerde bijwerking gedefinieerd als een bijwerking die optrad tijdens de infusie of binnen een uur na voltooiing van de infusie. Deze traden op bij 23,1% van de MS-patiënten die met TYSABRI werden behandeld (placebo: 18,7%). Naast de overgevoeligheidsreacties die hierboven zijn gemeld, waren de bijwerkingen die bij gebruik van TYSABRI vaker werden gemeld dan bij gebruik van een placebo onder meer duizeligheid, misselijkheid en koude rillingen. Deze bijwerkingen waren gewoonlijk mild van aard, verdwenen na de infusie en hiervoor was geen onderbreking van de behandeling noodzakelijk. Indien nodig kan een symptomatische behandeling nuttig zijn, maar hierover zijn geen gegevens beschikbaar. 8. IMMUNOGENICITEIT VAN TYSABRI Exacerbaties van de ziekte of infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen wijzen op de ontwikkeling van antilichamen tegen natalizumab. In dergelijke gevallen moet de aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als in een test ter bevestiging na ten minste 6 weken deze uitslag positief blijft, moet de behandeling worden gestaakt, omdat er een relatie bestaat tussen persisterende antilichamen en een aanzienlijke daling van de effectiviteit van TYSABRI en een toegenomen incidentie van overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8 van de SKP). Patiënten die een initiële korte blootstelling aan TYSABRI (1-2 infusies) hebben ondergaan, gevolgd door een langere periode zonder behandeling, lopen bij het hervatten van de behandeling een hoger risico op het ontwikkelen van anti-natalizumab antilichamen en/of overgevoeligheid. Daarom moet de aanwezigheid van anti-natalizumab antilichamen worden onderzocht en als deze uitslag in een test ter bevestiging na ten minste 6 weken positief blijft, mag patiënt niet verder worden behandeld met TYSABRI In 2 jaar durende, placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werden bij 10% van de patiënten minimaal eenmaal antilichamen tegen natalizumab ontdekt. Bij ongeveer 6% van de patiënten ontwikkelden zich persisterende anti-natalizumab-antilichamen (een positieve test die bij opnieuw testen minimaal 6 weken later reproduceerbaar was). Bij de overige 4% van de patiënten werd slechts eenmaal antilichamen ontdekt. Persisterende antilichamen werden in verband gebracht met een aanzienlijke daling in de effectiviteit van TYSABRI en een verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties die samenhingen met de infusie, inclusief verhoogde percentages rigors, misselijkheid, overgeven en roodheid in gezicht Anti-natalizumab-antilichamen in de klinische praktijk Na ongeveer 6 maanden behandeling moet worden gedacht aan persisterende antilichamen als er sprake is van een verminderde werkzaamheid of aanhoudende bijwerkingen die verband houden met infusies (bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie ervaren, moet zonder verder te testen de behandeling worden gestaakt). Deze antilichamen kunnen ten minste 6 weken na de eerste positieve test met een volgende test worden opgespoord en bevestigd. Daar bij een patiënt met persisterende antilichamen de werkzaamheid kan afnemen of de incidentie van overgevoeligheid of infusiegerelateerde bijwerkingen kan toenemen, moet de behandeling worden gestaakt bij patiënten die persisterende antilichamen ontwikkelen. Voor de concrete planning en uitvoering van een anti-natalizumab-antilichaambepaling verwijzen wij u graag door naar Biogen BeLux Medisch Departement,, te contacteren via +32 (0) OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 19 21/12/16 10:57

20 9. INFORMATIE VOOR PATIËNTEN Artsen moeten patiënten informeren over de voordelen en risico s van het gebruik van TYSABRI en aan de patiënt een waarschuwingskaart voor patiënten (patiëntenkaart) overhandigen (Hoofdstuk 3) voorafgaand aan de initiatie van de therapie en daarna de patiënten verder op een continue basis inlichten over het risico om PML te ontwikkelen. Ten gevolge van het toegenomen risico op het ontwikkelen van PML naargelang de toegenomen duur van de behandeling, dienen de voordelen en nadelen van TYSABRI -behandeling op een individuele basis, tussen patiënt en behandelend arts, te worden herbeschouwd. De patiënt dient op herhaaldelijke basis geïnformeerd te worden over de risico s van PML met TYSABRI na een behandelingsduur van 24 maanden. Patiënten die stoppen met de behandeling met TYSABRI dienen ook te worden geïnformeerd dat zich gevallen van PML hebben voorgedaan bij patiënten tot 6 maanden na de laatste dosis van TYSABRI. In deze situatie dient hetzelfde bewakingsprotocol te worden voortgezet gedurende ongeveer zes maanden na het stoppen met TYSABRI. Patiënten dienen daarbij samen met hun zorgverstrekkers geïnformeerd te worden over de vroege tekenen en symptomen van PML. Een formulier voor start van de behandeling, een formulier voor voortzetten van de behandeling en een formulier voor stoppen van de behandeling zijn voorzien in hoofdstuk 4. Artsen moeten zwangere vrouwen raad geven over het gebruik van TYSABRI tijdens de zwangerschap, waarbij rekening wordt gehouden met de klinische conditie van de patiënt. In deze discussie over voordeel-risico moet tevens de mogelijke terugkeer van ziekteactiviteit na het stopzetten van TYSABRI aan bod komen, alsmede het toezicht houden op pasgeborenen voor mogelijke hematologische afwijkingen bij patiënten die in de derde trimester zijn blootgesteld aan TYSABRI Patiënten informeren over de voordelen en risico s In de bijsluiter die in elke verpakking van TYSABRI is bijgesloten, worden zowel de voordelen als de risico s uitgelegd op een wijze die speciaal op patiënten is gericht zodat patiënten dit kunnen begrijpen (dit is bevestigd met een leesbaarheidstest voor MS-patiënten). Als onderdeel van dit pakket is een voorbeeld hiervan bijgesloten (hoofdstuk 2), zodat de arts bekend is met de bijsluiter, voordat hij patiënten over behandeling met TYSABRI informeert. Artsen moeten patiënten informeren over het belang van een ononderbroken toediening, voornamelijk tijdens de eerste maanden van de behandeling (zie 7.1. Overgevoeligheid) Waarschuwingskaart voor patiënten De waarschuwingskaart voor patiënten moet aan de patiënt worden uitgereikt. Het herinnert patiënten eraan dat vanwege de risico s van PML die samenhangen met het gebruik van TYSABRI ze met hun arts contact moeten opnemen als ze de indruk hebben dat hun MS verslechtert of wanneer hun familieleden nieuwe symptomen bespeuren zoals veranderingen in stemming, gedrag of geheugen, spierzwakte, spraak- en communicatiestoornissen. Partners en verzorgers dienen ook bewust gemaakt te worden over de informatie zoals verstrekt in de waarschuwingskaart voor patiënten. Op de waarschuwingskaart voor patiënten staat het advies dat de patiënt de kaart tot 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling met TYSABRI bij zich moet hebben gezien symptomen en verschijnselen die op PML wijzen kunnen optreden tot 6 maanden na het stoppen, en patiënten en hun verzorgers dienen verdachte veranderingen in neurologische status tijdens deze periode te melden. De kaart bevat een plaats waarop contactinformatie wordt gegeven, zodat ze hun bezorgdheden kunnen melden. Hun arts moet dit deel invullen bij het uitreiken van de kaart. Waarschuwingskaarten en formulieren voor start van debehandeling, voor voortzetten van de behandeling en een formulier voor stoppen van de behandeling zijn opgenomen als onderdeel van het artsenpakket. Bij het lokale kantoor van Biogen kunnen extra kaarten worden besteld, in het pakket vindt u de contactgegevens Formulier voor start van de behandeling (zie hoofdstuk 4) Het formulier voor start van de behandeling bevat volgende onderdelen: Het doel van het formulier voor start van de behandeling is het bieden van informatie over PML en IRIS aan patiënten die zullen worden behandeld met TYSABRI. Informatie over PML en IRIS, inclusief het risico van ontwikkelen van PML tijdens behandeling met TYSABRI gestratificeerd door eerdere behandeling met immunosuppressiva en JC-virusinfectie. Bevestiging dat de arts de risico s van PML en het risico van IRIS heeft besproken, als de behandeling is gestaakt nadat verdenking op PML ontstaat. Bevestiging dat de patiënt de risico s van PML begrijpt en dat de patiënt een exemplaar van het formulier en een waarschuwingskaart voor patiënten heeft ontvangen. Gegevens van de patiënt, handtekening en datum. Naam van de voorschrijvende arts, handtekening en datum. Datum waarop de behandeling is begonnen Formulier voor voortzetten van de behandeling Het formulier voor voortzetten van de behandeling moet de elementen van het formulier voor start van de behandeling bevatten en daarnaast een verklaring Dat de risico s van PML toenemen met de duur van de behandeling. En dat behandeling langer dan 24 maanden een extra risico met zich meebrengt OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 20 21/12/16 10:57

21 9.5. Formulier voor stoppen van de behandeling In het formulier voor stoppen van de behandeling wordt specifiek het risico op PML bij behandeling met TYSABRI beschreven en het belang van bewaking voor PML. 10. MELDEN VAN BIJWERKINGEN Melden van bijwerkingen (ook gevallen van PML) bij het gebruik van TYSABRI De gezondheidszorgbeoefenaars worden verzocht de bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van TYSABRI te melden aan de afdeling Vigilantie van het federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (fagg). Het melden kan online gebeuren via of via de papieren gele fiche beschikbaar via het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium en via de Folia Pharmacotherapeutica. De gele fiche kan worden verzonden per post naar het adres Fagg afdeling Vigilantie Eurostation II Victor Hortaplein 40/ Brussel, per fax op het nummer 02/ , of per mail naar: Vermoedelijke bijwerkingen kunnen ook aan Biogen Belgium gemeld worden via 11. REGISTER OF ANDER BEWAKINGSSYSTEEM BETREFFENDE TYSABRI IN BELGIË Om de veiligheid van TYSABRI op lange termijn te onderzoeken, werd een internationale observationele studie (TOP: TYSABRI Observational Program) opgezet, met de bedoeling om patiënten behandeld met TYSABRI over een periode van ongeveer 5 jaar op te volgen. Inclusie van patiënten behandeld met TYSABRI in deze studie gebeurt onafhankelijk van de beslissing tot behandeling met TYSABRI, na de start van de behandeling en mits het ondertekenen van een Informed Consent document door de patiënt. Deze studie werd in januari 2008 in België gestart, en in december 2012 waren 563 patiënten geïncludeerd in de 34 deelnemende MScentra. Dit komt ongeveer overeen met de helft van de Belgische patiënten die met TYSABRI behandeld worden. De gegevens van de Belgische patiënten worden zowel samen met de totale studiepopulatie, als ook specifiek voor België onderzocht. Van de patiënten die niet in de TOP-studie zijn geïncludeerd worden de ongewenste effecten via farmacovigilantie verzameld, overeenkomstig met de Europese richtlijnen en de Belgische reglementering. Meer specifiek wat betreft PML, is er een bijzondere opvolgingsprocedure in geval van vermoeden op PML en na bevestigde diagnose van PML, met verzameling van de geanonimiseerde gegevens in de centrale veiligheidsdatabase van Biogen. 12. LIJST MET AFKORTINGEN ADC Apparent Diffusion Coefficient AIDS Acquired immune deficiency syndrome BCGH Belgisch centrum voor geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen voor Humaan gebruik BI Betrouwbaarheidsinterval CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use CZS Centraal zenuwstelsel CSV Cerebrospinale vocht DNA Desoxyribonucleïnezuur FAGG Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten FLAIR Fluid Attenuated Inversion Recovery HAART Highly Active Anti Retroviral Therapy HIV Human immunodeficiency virus IRIS Immuno reconstitutie inflammatoir syndroom JC-virus John Cunningham virus JCV John Cunningham virus LoD Lower limit of Detection LLoQ Lower limit of Quantification LP Lumbaalpunctie OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 21 21/12/16 10:57

22 MRI PCR PLEX PML RMA SKP SOP TOP Magnetic Resonance Imaging Polymerase Chain Reaction Plasmauitwisseling Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie Risk minimization activities Samenvatting van de kenmerken van het product (wetenschappelijke bijsluiter) Standaardprocedure Tysabri Observational Program 13. REFERENTIES Contacteer Biogen Belgium indien u de referenties wenst waarop dit document gebaseerd is (+32 (0) ) OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 22 21/12/16 10:57

23 OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 23 21/12/16 10:57

24 RMA Versie Oktober OGH-BIOTYS-RPM_01_Brochure NL.indd 24 21/12/16 10:57