Invoering van algemene hepatitis B-vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma

Transcriptie

1 Stand van zaken Invoering van algemene hepatitis B-vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma Marina A.E. Conyn-van Spaendonck, Hans J.A. van Vliet, Susan J.M. Hahné en Hans Houweling KLINISCHE PRAKTIJK Hepatitis B is een ernstige leverziekte die niet frequent voorkomt bij kinderen, maar een grote impact heeft, met name op latere leeftijd; levercirrose en leverkanker kunnen de late gevolgen zijn. Met het huidige vaccinatiebeleid voor risicogroepen is de transmissie van het hepatitis B-virus teruggedrongen, maar niet geëlimineerd. Een kwart van de infecties komt voor bij personen zonder bekend risico. Uit modelanalyse blijkt dat met algemene vaccinatie 2 maal zoveel ziektegevallen worden voorkómen en dat deze aanpak kosteneffectief is. 20% van de kinderen werd al tegen hepatitis B gevaccineerd in het Rijksvaccinatieprogramma op basis van hun risicoprofiel. De minister voor Volksgezondheid, Welzijn en Sport heeft op advies van de Gezondheidsraad besloten om alle kinderen geboren op of na 1 augustus 2011 tegen hepatitis B te vaccineren. Dat kan zonder extra prikken, want er wordt gebruik gemaakt van een DKTP-Hib-hepB-combinatievaccin. Voor kinderen van draagsters blijft een extra dosis hepatitis B-vaccin direct na de geboorte noodzakelijk. Centrum Infectieziektenbestrijding, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven. Dr. M.A.E. Conyn-van Spaendonck en drs. S.J.M. Hahné, artsen-epidemiologen; drs. H.J.A. van Vliet, arts maatschappij en gezondheid (tevens: medisch adviseur Rijksvaccinatieprogramma). Gezondheidsraad, commissie Rijksvaccinatieprogramma, Den Haag. Dr. H. Houweling, arts-epidemioloog. Contactpersoon: dr. M.A.E. Conyn-van Spaendonck (marina.conyn@rivm.nl). Alle kinderen geboren op of na 1 augustus 2011 die gevaccineerd worden volgens het Rijksvaccinatieprogramma, zullen nu beschermd worden tegen difterie, kinkhoest, tetanus, poliomyelitis (DKTP), Haemophilus influenzae type b (Hib) en hepatitis B (hepb) met het DKTP-HibhepB-combinatievaccin. Nederland volgt daarmee, na jaren van discussie, het advies van de WHO (resolutie van de World Health Assembly). 1-3 In Nederland is er een lage incidentie van hepatitis B in de algemene populatie. Bij risicogroepen is er juist een relatief hoge incidentie. Daarom is bij de bestrijding van hepatitis B in Nederland gezocht naar de meest doelmatige inzet van vaccinatie. Als eerste en belangrijkste stap werd gekozen voor vaccinatie van risicogroepen. De Gezondheidsraad heeft bij herhaling over hepatitis B geadviseerd en uiteindelijk werd op basis van een evaluatie geconcludeerd dat alleen vaccinatie van risicogroepen onvoldoende effectief is. 4-8 Daarom beveelt de Gezondheidsraad aan om nu over te gaan op algemene vaccinatie. Deze algemene vaccinatie tegen hepatitis B komt naast en niet in plaats van het vaccinatiebeleid voor risicogroepen. Dit artikel gaat in op de achtergrond en praktische gevolgen hiervan. Hepatitis B: de risico's en mogelijke bescherming Acute hepatitis B-virusinfectie verloopt bij kinderen vaak asymptomatisch en de kans op een symptomatisch beloop van de acute infectie neemt toe met de leeftijd. Verschijnselen van acute hepatitis B zijn malaise, anorexie en icterus door leverfunctiestoornissen. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3900 1

2 KLINISCHE PRAKTIJK De infectie kan genezen, maar kan ook chronisch worden. Juist bij infectie op jonge leeftijd is de kans op een chronisch beloop groot: vrijwel 100% bij pasgeborenen, 90% bij zuigelingen, 30-60% bij kinderen 1-4 jaar en 5% bij besmetting vanaf 20 jaar. Chronische infectie heeft een slechte prognose; 15-25% van de patiënten krijgt levercirrose of een hepatocellulair carcinoom. Het hepatitis B-virus wordt parenteraal overgedragen via besmet bloed, via de placenta of tijdens de bevalling, of via seksueel contact. In Nederland worden jaarlijks zo n 200 patiënten met acute en 1500 met chronische hepatitis B geregistreerd. In 2003 werd het aantal nieuwe patiënten met leverkanker door hepatitis B op 72 geschat. 9 Sinds 1982 is preventie mogelijk door vaccinatie. De huidige veilige en effectieve vaccins induceren langdurige bescherming, inmiddels vastgesteld tot ten minste 22 jaar. 2 De vaccins worden buiten het Rijksvaccinatieprogramma ook toegepast bij vaccinatie van mensen die om verschillende redenen risico lopen. Lage incidentie hepatitis B in Nederland Het inzicht in de epidemiologie van de verschillende vormen van hepatitis B in Nederland is onvolledig. Dit heeft onder andere te maken met het karakter van de ziekte (deels asymptomatisch) en onderrapportage bij de wettelijke meldingen van hepatitis B. De veranderingen in het aantal van deze meldingen op basis van de Wet publieke gezondheid bij de GGD-en suggereren een daling in de incidentie vanaf De geschatte incidentie is met 1,1 per (mannen: 1,7; vrouwen: 0,5) in 2010 terug op het niveau van de jaren 90 van de vorige eeuw (figuur 1). 10 Uit de beschikbare gegevens komt naar voren dat bij een kwart van de patiënten met acute hepatitis B (435 van 1679 meldingen in ) de bron onbekend is. Het aantal gemelde acute infecties bij mannen die seks hebben met mannen is afgenomen van 105 in 2004 naar 47 in 2010 (figuur 2). 10,11 De prevalentie van chronische hepatitis B in ons land wordt in belangrijke mate bepaald door immigratie uit landen waar hepatitis B veel vóórkomt. Naar schatting werd ongeveer 15% van alle dragers geïnfecteerd in Nederland. 12 Wij concluderen hieruit dat de risicogroepbenadering in Nederland weliswaar effectief is, maar dat er een belangrijke groep overblijft die niet beschermd wordt door deze benadering. 13 Herbeoordeling van het hepatitis B-vaccinatiebeleid Sinds 2007 hanteert de Gezondheidsraad een vast toetsingskader bij de beoordeling of een vaccinatie een plaats in het Rijksvaccinatieprogramma verdient. Zo werd ook de wenselijkheid van algemene vaccinatie tegen hepatitis B getoetst aan de volgende criteria: ernst en omvang van de ziektelast; effectiviteit en veiligheid van de vaccinatie; aanvaardbaarheid van de individuele vaccinatie en de vaccinatie als onderdeel van het gehele pakket; doelmatigheid en prioriteit van de vaccinatie in termen van volksgezondheidsbelang. 7,14 De Gezondheidsraad adviseerde de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport om over te gaan van selectieve vaccinatie van risicogroepen naar algemene vaccinatie van zuigelingen of 12-jarigen. 8,15 De raad concludeerde dat algemene vaccinatie van zuigelingen met het DKTP-Hib-hepB-combinatievaccin op doelmatige wijze naar schatting 1500 sterfgevallen in de komende 50 jaar kan voorkómen, zonder extra prikbelasting. De Gezondheidsraad sprak daarbij een voorkeur aantal meldingen per inwoners per jaar jaartal FIGUUR 1 Incidentie van acute hepatitis B, weergegven in aantal meldingen per inwoners per jaar in Nederland in de periode ( ) mannen; ( ) vrouwen (bron: RIVM Osiris). 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3900

3 uit voor algemene vaccinatie op de zuigelingenleeftijd. Bovendien werd aanbevolen om gedurende 11 jaar aanvullend ook vaccinatie aan te bieden aan 12-jarigen. Het effect van deze inhaalcampagne bij 12-jarigen zou sneller zichtbaar worden, omdat het risico op hepatitis B-infectie immers toeneemt als de seksuele activiteit aanvangt. De toenmalige minister besloot om algemene hepatitis B-vaccinatie van zuigelingen op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma, conform het advies van de Gezondheidsraad. Van een inhaalcampagne voor 12-jarigen zag hij evenwel af, uit vrees dat hiervoor onvoldoende draagvlak bij de bevolking zou zijn en hierdoor een onvoldoende vaccinatiegraad zou worden bereikt. Veiligheid hepatitis B-vaccinatie voor zuigelingen De veiligheid van de vaccins in het Rijksvaccinatieprogramma is een belangrijk criterium voor invoering. Met de algemene vaccinatie voor hepatitis B in het Rijksvaccinatieprogramma wordt een bekend vaccin geïntroduceerd; immers, 20% van de zuigelingen komt reeds in aanmerking voor hepatitis B-vaccinatie met dit hexavalente vaccin. Er is al veel ervaring met dit vaccin, ook in het buitenland: in 2009 gingen 46 van de 53 landen in Europa over tot algemene vaccinatie, op aanbeveling van de WHO. 3 Uit een recente review blijkt dat het hexavalente vaccin als primaire vaccinatie en als boostervaccinatie veilig is voor kinderen jonger dan 2 jaar. Het veiligheidsprofiel is vergelijkbaar met dat van andere vaccins, zoals het pentavalente DKTP-Hib-vaccin zonder de hepatitis B-component. 16 Ook uit de veiligheidsbewaking van het Rijksvaccinatieprogramma bleek dat de bijwerkingen van het hexavalente vaccin DKTP-HibhepB-combinatievaccin vergelijkbaar zijn met die van het pentavalente vaccin zonder hepatitis B-component. 17 De bijwerkingen betreffen verschijnselen van voorbijgaande aard. Er zijn signalen geweest dat hepatitis B-vaccinatie ge associeerd zou zijn met een verhoogd risico op multiple sclerose. 18,19 Daarom heeft de Gezondheidsraad de studies naar vaccinatie aan een kritische analyse onderworpen en een systematische review laten uitvoeren. De conclusie daarvan is dat een oorzakelijk verband onwaarschijnlijk is en dat hepatitis B-vaccinatie veilig is. 7 Draagvlak voor hepatitis B-vaccinatie van zuigelingen Hepatitis B is geen kinderziekte zoals de meeste andere ziekten waarvoor gevaccineerd wordt in het Rijksvaccinatieprogramma. De meeste infecties met hepatitis B doen zich voor bij adolescenten en volwassenen en daarbij speelt seksuele overdracht vaak een rol. Hierdoor is een goede acceptatie van vaccinatie niet vanzelfsprekend. De Gezondheidsraad beval daarom aan om onderzoek te doen naar de wijze waarop de acceptatie van algemene vaccinatie tegen hepatitis B zo groot mogelijk kan zijn en een eventuele negatieve invloed op de overige vaccinaties geminimaliseerd kan worden. In dat kader deed het RIVM onderzoek met behulp van focusgroepen en een zogenaamd discrete choice experiment, waarbij de preferenties van de doelgroep ten aanzien van vaccinatie worden gemeten. Uit voorlopige resultaten van het eerste deel van het onderzoek blijkt dat de intentie tot vaccineren over het algemeen hoog is. De rol van de sociale omgeving en de media zijn belangrijk bij de besluitvorming (A. de Wit, schriftelijke mededeling, 2011). In de communicatie over de algemene hepatitis B-vaccinatie zijn er naast veiligheid 3 kwesties die bij ouders, op internet en in de media een rol kunnen gaan spelen. KLINISCHE PRAKTIJK aantal meldingen jaartal FIGUUR 2 Het aantal meldingen van acute hepatitis B in Nederland per jaar in de periode , weergegeven per risicogroep. ( ) heteroseksueel contact; ( ) intraveneus/ injecterend druggebruik; ( ) mannen die seks hebben met mannen; ( ) beroepsgebonden; ( ) onbekend seksueel contact; ( ) overig, bijvoorbeeld prikaccidenten; ( ) onbekend (bron: RIVM Osiris). NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3900 3

4 KLINISCHE PRAKTIJK De eerste kwestie is de vraag waarom niet alleen risicogroepen vaccineren?. Hepatitis B kan niet louter als een probleem van risicogroepen worden gezien. Een relevant deel van de infecties (zo n 25%) wordt opgelopen zonder dat sprake is van bekend risicogedrag, althans zonder dat risicogedrag wordt gerapporteerd. Daarom is naast en niet in plaats van de vaccinatie van risicogroepen gekozen voor vaccinatie van alle kinderen. De tweede kwestie is de vraag waarom op jonge leeftijd vaccineren tegen een ziekte die doorgaans op latere leeftijd wordt opgelopen?. Het risico om hepatitis B op te lopen in Nederlands is weliswaar klein, zeker op jonge leeftijd, maar de implicaties zijn groot; want juist infectie op jonge leeftijd heeft een grote kans om chronisch te worden. Bovendien loopt de moderne mens in zijn leven hetzij professioneel hetzij privé (inclusief reizen) de kans om ooit aan het hepatitis B-virus te worden blootgesteld. Zonder extra belasting kan het kind nu al beschermd worden tegen een risico dat klein is maar wel ernstig en dat later groter kan worden. Het vaccin geeft namelijk langdurige, vermoedelijk levenslange, bescherming. De derde kwestie is die van de keuzevrijheid. Met het Rijksvaccinatieprogramma wil de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de bevolking beschermen tegen potentieel ernstige ziekten. Met het huidige Rijksvaccinatieprogramma is sinds 1957 veel gezondheidswinst bereikt. Dit is mede te danken aan de strakke organisatie met centrale oproepsystematiek en beschikbaarstelling van vaccins. Door de centrale inkoop van een beperkt aantal vaccins wordt de doelmatigheid TABEL Het nieuwe vaccinatieschema van het Rijksvaccinatieprogramma voor kinderen geboren op of na 1 augustus 2011 leeftijd vaccinatie < 48 h na geboorte* hepb-0, HBIg (< 2 h) 2 mnd DKTP-Hib-hepB-1, pneu-1 3 mnd DKTP-Hib-hepB-2, pneu-2 4 mnd DKTP-Hib-hepB-3, pneu-3 11 mnd DKTP-Hib-hepB-4, pneu-4 14 mnd BMR-1, menc 4 jr DKTP-5 9 jr DTP-6, BMR jr HPV-1, HPV-2, HPV-3 hepb = hepatitis B; HBIg = hepatitis B-immuunglobuline; DKTP = difterie, kinkhoest, tetanus, poliomyelitis; Hib = Haemophilus influenzae type b; pneu = pneumokokken; BMR = bof, mazelen, rodehond; menc = meningokokken groep C; HPV = humaan papillomavirus. *Alleen voor kinderen van draagsters van hepatitis B (HBsAg-positief). Alleen voor meisjes. gewaarborgd. Dit brengt met zich mee dat voor zuigelingen geboren vanaf 1 augustus 2011 alleen het DKTP- Hib-hepB-combinatievaccin beschikbaar is. Omdat dit een combinatievaccin is, is er geen keuzemogelijkheid voor ouders. Zou men toch geen vaccinatie tegen hepatitis B willen, dan zal men de DKTP-Hib-vaccinatie van zijn of haar kind op eigen kosten via de huisarts moeten regelen. Kosteneffectiviteit De beoordeling van vaccinatiestrategieën steunt mede op scenario-onderzoek met behulp van mathematische modellering. 20 Met een dynamisch transmissiemodel werd aannemelijk gemaakt dat de gezondheidswinst die tot nu toe door vaccinatie van geselecteerde groepen was behaald, aanzienlijk zou kunnen worden verhoogd door algemene vaccinatie. Over een periode van 50 jaar lijkt ten opzichte van de uitgangswaarde een reductie van het aantal nieuwe patiënten met hepatitis B met 90% mogelijk; hiertegenover staat een reductie van 44% bij uitsluitend risicogroepenvaccinatie. Bovendien blijkt de kosteneffectiviteitsratio van algemene vaccinatie van zuigelingen gunstig; afhankelijk van de gehanteerde prevalentieschatting van dragerschap is deze tussen de 2300,- en 4800,- per quality adjusted life year (QALY). 21 De verandering in de praktijk Voor de kinderen die gevaccineerd worden, is geen extra prik nodig omdat, zoals gezegd, de hepatitis B-vaccinatie gegeven wordt door de uitbreiding van de componenten in het combinatievaccin voor zuigelingen. 3 groepen kinderen worden al gevaccineerd tegen hepatitis B: (a) kinderen van moeders die drager zijn, (b) kinderen van ouders uit endemische gebieden en (c) kinderen met downsyndroom. Voortaan worden alle kinderen geboren op of na 1 augustus 2011 gevaccineerd met het DKTP-Hib-hepB-combinatievaccin (tabel). Kinderen geboren vóór 1 augustus 2011 maken hun reeds gestarte vaccinatieserie af met een combinatievaccin zonder hepatitis B-component, behalve de kinderen die op basis van hun risicoprofiel reeds voor vaccinatie tegen hepatitis B in aanmerking kwamen. Speciale aandacht voor de vaccinatie van kinderen van moeders die chronisch geïnfecteerd zijn met het hepatitis B-virus blijft nodig, omdat de 1e vaccinatie en de passieve immunisatie vlak na de geboorte gegeven moeten worden. Een tweede bijzonderheid bij deze kinderen is dat een serologische controle na afsluiting van de serie van 5 vaccinaties wenselijk is. Bij hen moet namelijk vastgesteld worden of de vaccinatie is aangeslagen en uitgesloten worden dat toch perinatale infectie is 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3900

5 opgetreden. Onderzoeksresultaten uit hebben vastgesteld dat 0,6% van de zuigelingen geboren uit draagsters ondanks interventie ook drager werd en dat 5% onvoldoende op de vaccinatie had gereageerd. Het risico hierop is verhoogd bij kinderen van Chinese moeders, waarschijnlijk door de hogere hoeveelheid virus ( viral load ) bij moeders in deze groep (S.J.M. Hahné, schriftelijke mededeling, 2011). Als het kind toch drager is, wordt het verwezen naar een kinderarts-infectioloog of een hepatoloog; bij onvoldoende respons op de vaccinatie is revaccinatie wenselijk. Vanaf 1 januari 2011 worden kinderen van draagsters door het consultatiebureau verwezen naar hun huisarts voor serologische controle. Serologische controle is niet nodig na hepatitis B-vaccinatie van de overige kinderen. Het RIVM begeleidt de overgang die vooral op de consultatiebureaus tot extra werk zal leiden aan de hand van een brochure voor ouders bij de uitnodigingsbrief tot deelname aan het Rijksvaccinatieprogramma en met informatie op de website ( nl/rijksvaccinatieprogramma). In de brochure wordt verteld wat de ziekten zijn waarvoor gevaccineerd wordt en wat hepatitis B is. Professionals vinden op de website het foldermateriaal, een lijst met veelgestelde vragen en antwoorden, het rapport van de Gezondheidsraad en links naar achtergrondinformatie. Ook verschijnen er artikelen in diverse publieksbladen en communiceert het RIVM via social media als Facebook en Twitter. Leerpunten Als infectie met hepatitis B op jonge leeftijd plaatsvindt, is de kans op een chronisch beloop en gezondheidsschade groter. Chronische infectie heeft een ongunstige prognose en kan leiden tot levercirrose en hepatocellulair carcinoom. Vaccinatie op jonge leeftijd biedt langdurige bescherming en kan deze late gevolgen voorkómen. Nederland heeft tot nu toe (ook in het Rijksvaccinatieprogramma) alleen risicogroepen gevaccineerd tegen hepatitis B. Op advies van de WHO en de Gezondheidsraad is het Rijksvaccinatieprogramma uitgebreid met vaccinatie tegen hepatitis B voor alle kinderen geboren op of na 1 augustus Er zijn geen extra prikken nodig; het hepatitis B-vaccin is onderdeel van het hexavalente DKTP-Hib-hepB-combinatievaccin. Op termijn kunnen met dit beleid 2 maal zoveel ziektegevallen en aanzienlijk meer sterfgevallen worden voorkómen. Belangenconflict: S.J.M. Hahné ontving financiële ondersteuning voor werkzaamheden als editor bij Epidemiology and Infection. Financiële ondersteuning voor dit artikel: geen gemeld. Aanvaard op 29 september 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3900 > Meer op KLINISCHE PRAKTIJK Literatuur 1 World Health Organization; Expanded Programme on Immunisation Global Advisory Group. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67: World Health Organization. Hepatitis B vaccines; WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec. 2009;84: Mereckiene J, Cotter S, Lopalco P, et al. Hepatitis B immunisation programmes in European Union, Norway and Iceland: where we were in 2009? Vaccine. 2010;28: Gezondheidsraad. Bescherming tegen hepatitis B. Publicatienr 1996/15. Den Haag: Gezondheidsraad; Gezondheidsraad. Algemene vaccinatie tegen hepatitis B. Publicatienr 2001/03. Den Haag: Gezondheidsraad; Gezondheidsraad. Vaccinatie van kinderen tegen hepatitis B. Publicatienr 2003/14. Den Haag: Gezondheidsraad; Gezondheidsraad. De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma: naar een programma voor alle leeftijden. Publicatienr 2007/02. Den Haag: Gezondheidsraad; Gezondheidsraad. Algemene vaccinatie tegen hepatitis B herbeoordeeld. Publicatienr 2009/03. Den Haag: Gezondheidsraad; Van Lier EA, van Kranen HJ, van Vliet JA, Rahamat-Langendoen JC. Estimated number of new cancer cases attributable to infection in the Netherlands in Cancer Lett. 2008;272: Vriend HJ, Koedijk FDH, van den Broek IVF, van Veen MG, op de Coul ELM, van Sighem AI, et al. Sexually transmistted infections, includig HIV, in the Netherlands in RIVM report number /2011. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM); Koedijk FDH, van Houdt R, Hahné SJM, et al. Afname in meldingen van acute hepatitis B in Nederland. Wel doorgaande transmissie bij mannen die seks hebben met mannen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A Koedijk FDH, Op de Coul ELM, Cremer J, et al. Incidentie en moleculaire epidemiologie hepatitis B virus, Nederland Report nr /2008. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM); Van Houdt R, Koedijk FD, Bruisten SM, et al. Hepatitis B vaccination targeted at behavioural risk groups in the Netherlands: does it work? Vaccine. 2009;27: Houweling H, Verweij M, Ruitenberg EJ. Criteria for inclusion of vaccinations in public programmes. Vaccine. 2010;28: Houweling H, Wittevrongel CFW, Verweij M, Ruitenberg EJ. Public vaccination programmes against hepatitis B in the Netherlands: assessing whether a targeted or a universal approach is appropriate. Vaccine. 2010;28: Dhillon S. DTPa-HBV-IPVHib vaccine (Infanrix hexa ): A review of its use as primary and booster vaccination. Drugs. 2010;70: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3900 5

6 KLINISCHE PRAKTIJK 17 Maas NAT, Oostvogels B, Phaff TAJ, Wesselo C, Vermeer-de Bondt PE. Adverse events following immunization under the National Vaccination Programme of the Netherlands; number XVI: reports in RIVM report /2010. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM); Hernán MA, Jick SS, Olek MJ, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: a prosective study. Neurol. 2004;63: Mikaeloff Y, Caridade G, Rossier M, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B vaccination and the risk of childhood-onset multiple sclerosis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161: Kretzschmar M, de Wit GA, Smits LJM, Laar MJW. Vaccination against hepatitis B in low endemic countries. Epidemiol Infect. 2002;128: De Wit GA, Kretzschmar MEE, Smits LJM, et al. Kosteneffectiviteit van algemene vaccinatie tegen hepatitis B (interimrapportage). RIVM report Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM); NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3900