Samenvatting. Summary in Dutch

Transcriptie

1 Samenvatting Summary in Dutch

2

3 SAMENVATTING Multipele Sclerose (MS) is een neurologische aandoening van het centrale zenuwstelsel. De precieze oorzaak van MS is nog niet bekend. Gedacht wordt aan een combinatie van genetische aanleg enerzijds en omgevingsfactoren anderzijds, die samen een auto-immuunreactie initiëren. Het belangrijkste gevolg hiervan is dat de beschermlaag (myeline) van de zenuwen op verschillende plaatsen wordt aangetast. Deze schade en het littekenweefsel (sclerose) dat hierdoor ontstaat, zorgt voor een onvolledige of inefficiënte communicatie tussen zenuwcellen onderling. Later in het ziekteproces worden ook andere delen van de zenuwen aangetast, waaronder de grijze en witte stof van de hersenen en ondersteunende cellen als microglia en oligodendrocyten, wat uiteindelijk resulteert in neurodegeneratie. Omdat de schade in het gehele centrale zenuwstelsel kan voorkomen, kunnen de symptomen afhankelijk van locatie verschillen van problemen met het zien tot problemen met het geheugen of het lopen. Samenvatting Onderzoek laat zien dat er belangrijke verschillen zijn in het ziektebeloop van patiënten met MS. Een veel voorkomende vorm is waarbij periodes van plotselinge verergering (relapse) zich afwisselen met perioden van herstel en geen of weinig ziekteactiviteit (remitting). De huidig medicijnen die beschikbaar zijn voor mensen met Relapsing-Remitting MS (RRMS) richten zich op het onderdrukken van het aantal en de ernst van deze relapses. Bij de meeste patiënten met RRMS blijven de plotselinge aanvallen na verloop van tijd afwezig, terwijl de ernst van de klachten alsnog toeneemt. Deze fase wordt Secondair Progressieve MS genoemd (SPMS). In een klein percentage (± 15%) van de mensen met MS zijn de kenmerkende aanvallen helemaal afwezig, maar kenmerkt de MS zich door een geleidelijke toename van klachten; de zogenaamde Primair Progressieve MS (PPMS). Er wordt gedacht dat in de Relapsing-Remitting fase voornamelijk de ontstekingsprocessen op de voorgrond staan, terwijl in de progressieve fase (SPMS en PPMS) neurodegeneratie overheerst. Door het grillige karakter van MS en de langzame achteruitgang kan de diagnose MS vaak pas gesteld worden als er sprake is van spreiding in plaats (verschillende plekken van ziekteactiviteit op een MRI-scan) en spreiding in tijd (meerdere episodes van ziekteactiviteit en achteruitgang). Wereldwijd zijn er naar schatting 2,4 miljoen mensen gediagnosticeerd met MS, waarvan ongeveer patiënten in Nederland. MS heeft een significante impact heeft op het lichamelijk functioneren, uitvoeren van activiteiten, en maatschappelijke participatie. Eén van de meest voorkomende, maar nog slecht begrepen symptomen, is vermoeidheid. Alhoewel er geen sluitende definities * 291

4 Samenvatting van vermoeidheid bestaan, is een veel gebruikte definitie: een subjectief tekort aan lichamelijke en/of mentale energie die wordt ervaren door de persoon zelf, en ingrijpt op gebruikelijke en gewenste activiteiten. Ongeveer 80% van alle MS-patiënten ervaart ernstige vermoeidheidsklachten, en 60% van deze mensen typeert deze vermoeidheid als één van de meest beperkende symptomen van MS. De oorzaak van deze veelal invaliderende vermoeidheidsklachten is nog onbekend en daarmee ook de behandeling ervan. Een paradigma dat mogelijk bijdraagt aan de ernst of instandhouding van deze vermoeidheidsklachten is dat mensen met MS in een vicieuze cirkel zitten van inactiviteit. Binnen deze vicieuze cirkel neemt de (lichamelijke) activiteit af. Dit leidt tot een verminderde lichamelijk conditie, welke vervolgens bijdraagt aan de ervaren vermoeidheid. De toenemende vermoeidheidsklachten leiden tot een afname in de activiteit en zo verder. In lijn met dit denkpatroon is het belangrijk dat we een goede inschatting kunnen maken van de lichamelijke conditie van patiënten met MS en door middel van een effectieve behandeling de vicieuze cirkel proberen te doorbreken. De gouden standaard voor het meten van lichamelijke conditie is de maximale inspanningstest. De proefpersoon fietst op een ergometer waarbij continu of stapsgewijs de weerstand wordt opgevoerd totdat een vooraf vastgesteld toerental niet meer kan worden volgehouden. Door middel van zuurstofgasanalyse kan de metabole stofwisseling in de in- en uitgeademde lucht worden gevolgd als reactie op de toenemende weerstand. Hiermee verwerven we inzicht in de functie van de longen, het hart en spieren in relatie tot de geleverde inspanning. De maximale zuurstofopname (aerobe capaciteit; VO 2 piek) is een belangrijke gezondheids- en fitheidparameter bij gezonde mensen en verschillende patiëntengroepen. In deel 1 van dit proefschrift is onderzoek gedaan naar de betrouwbaarheid en validiteit van de maximale inspanningstest voor het meten van aerobe capaciteit bij patiënten met MS en de relatie tussen de aerobe capaciteit en de ernst van de MS. Voor het beschrijven van de ernst van de MS wordt in klinisch onderzoek vaak gebruik gemaakt van de Expanded Disability Scale (EDSS). De EDSS wordt bepaald door middel van een gestandaardiseerd neurologisch onderzoek en resulteert in een score van 0 (geen neurologische afwijkingen) tot 10 (dood door MS). De score 0 4 wordt voornamelijk gekarakteriseerd door de ernst en aanwezigheid van neurologische klachten binnen verschillende functionele systemen als visus, piramidale functies, spasticiteit etc. Differentiatie in de scores boven de 4 zit voornamelijk in de mate waarin de patiënt in staat is zichzelf te verplaatsen. 292

5 Het Treating Fatigue in Multiple Sclerosis Aerobic Training, Cognitive Behavioural Therapy, and Energy Conservation Management (TREFAMS-ACE) onderzoek is een groot landelijk onderzoekprogramma. Binnen dit programma is middels drie aparte onderzoeken de effectiviteit van drie verschillende behandelingen, namelijk conditietraining (TREFAMS-A), cognitieve gedragstherapie (TREFAMS-C), en energiemanagement (TREFAMS-E), op vermoeidheid en maatschappelijke participatie onderzocht bij 270 patiënten met MS. Elk van deze drie behandelingen wordt al regelmatig in de klinische praktijk toegepast, er is echter nog weinig bewijs voor hun effectiviteit en hoe deze behandelingen precies aangrijpen op de vermoeidheid. De resultaten beschreven in dit proefschrift (met uitzondering van hoofdstuk 2 en 7) zijn verzameld in het kader van het TREFAMS-A. Deel 2 van dit proefschrift richt zich in het bijzonder op de vraag of we door middel van een uitgebalanceerd trainingsprogramma de conditie van patiënten met MS kunnen verbeteren, en of dit een positief effect heeft op de ervaren vermoeidheid, en maatschappelijke participatie. Samenvatting Deel 1: De aerobe capaciteit bij MS Hoofdstuk 2 betreft een systematische review en meta-analyse over 40 cross-sectionele en interventiestudies waarbij door middel van een maximale inspanningstest de aerobe capaciteit (VO 2 piek) gemeten is bij patiënten met MS (N = 1137) en gezonde controles (N = 165). De gemiddelde VO 2 piek over alle studies, voor de patiënten met MS was 25.5 ± 5.2 ml kg -1 min -1 en daarmee bij benadering 17% lager dan die van de gezonde controles (30.9 ± 5.4 ml kg -1 min-1 ). Significante correlaties werden gevonden tussen VO 2 piek en verschillende uitkomsten op het niveau van lichamelijk functioneren, activiteit, participatie, alsmede persoonlijke factoren. Lineaire regressieanalyse tussen de gemiddelde EDSS enerzijds en de VO 2 piek anderzijds, van de 40 studiesamples geïncludeerd in hoofdstuk 2, liet een afname van ~2.1 ml kg -1 min -1 VO 2 piek zien per punt toename op de EDSS. Deze afname suggereert een toenemend risico op secundaire aandoeningen (zoals hart- en vaatziekten) vergelijkbaar zoals bijvoorbeeld bij gezonde mensen met een inactieve levensstijl. In hoofdstuk 6 hebben we de relatie tussen EDSS enerzijds en VO 2 piek verder onderzocht, echter dit keer niet op studieniveau zoals in hoofdstuk 2, maar op de individuele gegevens van 116 patiënten uit Nederland, België en Denemarken. Multipele regressieanalyse op deze individuele patiëntgegevens, met correctie voor de leeftijd, geslacht, en land van herkomst, liet eveneens een afname van ~2.1 ml kg -1 min -1 per punt toename op de EDSSschaal zien en bevestigden daarmee de resultaten uit hoofdstuk 2. Een meta-analyse van de interventiestudies geïncludeerd in hoofdstuk 2 suggereert dat aerobe training een klinisch * 293

6 Samenvatting relevante toename van 3.5 ml kg -1 min -1 VO 2 piek kan bewerkstelligen. Een toename van deze omvang leidt mogelijk tot een verminderd risico op secundaire aandoeningen. Een belangrijke aanname bij het besturen van aerobe capaciteit bij patiënten met MS is dat de maximale inspanningstest, net als bij gezonde personen, ook bij patiënten met MS goede psychometrische eigenschappen heeft. In hoofdstuk 3 en 4 van dit proefschrift bestuderen we daartoe de validiteit en betrouwbaarheid van de maximale inspanningstest bij patiënten met MS. De validiteit van deze test, en in het bijzonder VO 2 piek als uitkomst voor aerobe capaciteit, werd bepaald aan de hand van conventionele criteria in een sample van 56 TREFAMS-A deelnemers. Deze criteria zijn: een plateau in zuurstofopname bij toename weerstand, een ervaren inspanning >17 op de 6 20 BORG-schaal, een respiratory exchange ratio (VO 2 / VCO 2 ) > 1.10, en hartslag binnen 10 slagen per minuut van de voorspelde maximale hartslag (het vijfde criterium, een lactaat waarde van 8.0 mmol of hoger direct na inspanning, werd in deze studie niet meegenomen). Het behalen van drie of meer van deze criteria is indicatief voor een maximale inspanningstest waarbij de uitkomst op de test gelimiteerd is door het cardiorespiratoire vermogen van de proefpersoon. Tot en met een EDSS van 4.0, wat betekent dat deze patiënten minimaal 500 meter kunnen lopen zonder hulpmiddel, werden de voorgenoemde criteria gehaald in dezelfde verhouding als bij gezonde mensen. Met andere woorden, in ambulante patiënten met MS is het waarschijnlijk dat de maximale inspanningstest cardiorespiratoir gelimiteerd is en daarmee de uitkomst op VO 2 piek een valide maat voor aerobe capaciteit. Echter, bij patiënten die ernstiger waren aangedaan (EDSS ), suggereerde de afwezigheid van een zuurstofopnameplateau en een relatief lage hartslag ten tijde van maximale inspanning dat deze test niet cardiorespiratoir gelimiteerd is. Mogelijk dat perifere beperkingen zoals spasticiteit, ataxie, verminderde spieraansturing en/of kracht een valide uitvoer van deze test bij deze patiëntengroep in de weg staan. Dit heeft implicaties voor de waarde van deze test in de klinische praktijk ten aanzien van het meten van fysieke fitheid, het optimaliseren van trainingsintensiteit in het kader van (onderzoeks) behandeling, en het in kaart brengen van secundaire gezondheidsrisico s. De vraag rest of er een valide alternatief voor VO 2 piek is, die gemeten kan worden in een patiënt waarbij een conventionele maximale inspanningstest geen valide resultaat oplevert. In hoofdstuk 5 hebben we de validiteit van de Oxygen Uptake Efficiency Slope (OUES), als mogelijk alternatief voor de VO 2 piek, bekeken in dezelfde groep van 56 patiënten. De OUES wordt berekend uit de lineaire relatie tussen de (log-getransformeerde) hoeveelheid 294

7 ingeademde lucht (VE) en de zuurstofopname (VO 2 ). De OUES is de hellingshoek van deze lineaire relatie. Bij een lineaire relatie is de hellingshoek tussen de variabele op de x-as en y-as hetzelfde, ongeacht waar op de x-as je deze relatie bekijkt. Tijdens een maximale inspanningstest nemen, als functie van de toenemende weerstand, zowel de zuurstofopname als de VE toe. In theorie zou de hellingshoek tussen de 1 e en 2 e minuut en de 1 e en laatste minuut van de test net zo groot moeten zijn. Als dit waar is, is er slechts een submaximale inspanning nodig om een valide maat voor de zuurstofopname-efficiëntie te berekenen en biedt dit een mogelijk alternatief voor patiënten met een EDSS > 4.0. Er was een sterke significante correlatie (r = 0.857, P <.01) tussen de OUES en VO 2 piek in patiënten die aan de criteria voor maximale inspanning voldeden. De correlatie (voorspellende validiteit) tussen een OUES berekend op slechts 50% van de duur van de inspanningstest, en berekend op de volledige duur van de inspanningstest was hoog (r = 0.918, P <.01). De OUES was substantieel lager ( face validiteit) in de 56 patiënten die deel uitmaakten van deze studie (24.2 ± 7.2) in vergelijking met die van gezonde referentiewaarden (46.0 ± 7.2). Samenvatting In hoofdstuk 3 hebben we door middel van een test-herteststudie de betrouwbaarheid van zowel de VO 2 piek, alsmede de OUES, onderzocht in een groep van 32 patiënten met MS. Voor zowel VO 2 piek, maar ook voor de OUES, vonden we dat de standaard meetfout relatief klein was. Echter, het kleinst detecteerbare verschil bij herhaalde metingen was relatief groot (~21% voor VO 2 piek). Dit impliceert dat met name bij het meten op individueel niveau, enkel grote verschillen over de tijd en binnen dezelfde patiënt, betrouwbaar gemeten kunnen worden. Op groepsniveau daarentegen, kunnen ook kleinere veranderingen betrouwbaar gemeten worden. Met name bij het meten van individuen over de tijd is het daarom belangrijk zoveel mogelijk bronnen van meetfout uit te schakelen. Hierbij moet niet alleen gedacht worden aan bijvoorbeeld voedselinname, omgevingstemperatuur, of tijd van afname, maar óók verschillen in de ervaren ernst van bepaalde klachten waaronder vermoeidheid. Deel 2: De behandeling van MS-gerelateerde vermoeidheid aerobe training MS-gerelateerde vermoeidheid is een van meest voorkomende en meest invaliderende symptomen van patiënten met MS. Er zijn verschillende potentiële werkingsmechanismen beschreven waardoor een gestructureerd oefenprogramma een positief effect zou kunnen hebben op vermoeidheid, waaronder een verbetering van de fysieke fitheid en algemene * 295

8 Samenvatting gezondheid, een ontstekingsremmend en neuroprotectief effect, en middels het verbeteren van de hormonale balans. Middels een systematisch literatuuronderzoek hebben we in hoofdstuk 7 de bestaande literatuur (N = 45) rondom de effectiviteit van exercise therapy (hier vrij vertaald als oefentherapie) op de ervaren vermoeidheid onderzocht. Voor oefentherapie in het algemeen en gegeven alleen de studies met voldoende contrast tussen interventie en controlegroep (N = 26), vonden we een middelmatig effect (gewogen effect grootte [SMD] = -0.53, 95% betrouwbaarheidsinterval [95% CI] tot -0.29) in het voordeel van oefentherapie. Deze studies konden we verder uitsplitsen naar vijf verschillende typen oefentherapie: 1) aerobe of duurtraining, krachttraining; 2) kracht- plus duurtraining; 3) taak-georiënteerde training; en 4) diversen. Positieve, significante, effecten werden gevonden in het voordeel van duurtraining (SMD = -0.43, 95% CI tot -0.17), kracht- plus duurtraining (SMD = -0.63, 95% CI tot -0.43), en de groep diversen (SMD = -0.54, 95% CI tot -0.29). Het aantal gerapporteerde MS-aanvallen verschilde niet significant tussen oefentherapie (N = 25) en controle (N = 26). Desalniettemin is ons vertrouwen in deze uitkomsten beperkt door een aantal belangrijke beperkingen in de studies die ten grondslag liggen aan deze resultaten. De meeste studies waren niet ontworpen om het effect van de betreffende interventie op vermoeidheid te toetsen. Hierdoor was vermoeidheid vaak geen primaire uitkomst, hadden deze studies onvoldoende power om een effect op vermoeidheid te detecteren, en was het hebben van vermoeidheid geen inclusiecriterium voor patiënten om aan de studie deel te nemen. Het TREFAMS-ACE programma, waarvan het protocol beschreven is in hoofdstuk 8, en in het bijzonder het TREFAMS-A onderzoek waarvan de resultaten beschreven zijn in hoofdstuk 9, ondervangt de in de vorige alinea genoemde beperkingen. Negentig ambulante patiënten met MS (EDSS 6.0), met ernstige vermoeidheidsklachten (Checklist Individual Strength [CIS] vermoeidheidssubschaal > 35) bij aanvang van de studie, werden 1:1 gerandomiseerd naar 16 weken individuele hoog-intensieve aerobe intervaltraining of een controle-interventie gegeven door een MS-verpleegkundige. Primaire uitkomst waren de CIS vermoeidheidssubschaal alsmede de Impact on Participation and Autonomy Scale (IPA) als maat voor de maatschappelijke participatie. Aerobe intervaltraining bestond uit 30 minuten training, 3x per week, voor de duur van 16 weken, deels op de polikliniek onder begeleiding van een ervaren fysiotherapeut en deels thuis. De patiënten toegewezen aan de aerobe intervaltrainingsgroep lieten een significante vooruitgang zien van 4.7 ± 1.9 punten op de CIS vermoeidheidssubschaal ten opzichte van de controlegroep na afloop van het trainingsprogramma. Deze vooruitgang werd voorafgegaan door een significante 296

9 verbetering in het maximaal geleverde vermogen (niet VO 2 piek) van 11.7 ± 5.9 watt na 8 weken training in het voordeel van de aerobe trainingsgroep. De significante vooruitgang op vermoeidheid was a) kleiner dan het klinisch relevante verschil van 8 punten zoals we dat a priori hadden gedefinieerd, b) niet terug te zien in een vergelijkbare verandering op de complementaire vermoeidheidsschalen meegenomen in het onderzoek zoals de Fatigue Severity Scale (FSS) en Modified Fatigue Impact Scale (MFIS), c) leidde niet tot significante veranderingen in maatschappelijke participatie, en d) het significante verschil in vermoeidheid tussen de groepen was 10 weken na afloop van de behandeling reeds weer verdwenen. De number needed to treat werd geschat op 9 patiënten. Met andere woorden: als we 9 patiënten het aerobe trainingsprogramma aanbieden, en 9 patiënten een controlebehandeling door de MS-verpleegkundige, dan verwachten we dat er één patiënt meer in de aerobe trainingsgroep dan in de controle-interventie een klinisch relevante vooruitgang laat zien op de CIS vermoeidheidssubschaal van 8 punten of meer. De grootte van het effect op vermoeidheid binnen het TREFAMS-A onderzoek was in lijn met de voorgaande studies naar aerobe training (hoofdstuk 7). Op basis van de resultaten van TREFAMS-A, en binnen de context van voorgaande literatuur, concluderen we dat er geen klinisch relevant effect is van aerobe training ten opzichte van een controle-interventie, op vermoeidheid en participatie bij patiënten met MS en ernstige vermoeidheidsklachten. Samenvatting Dat het meten van vermoeidheid niet eenduidig is blijkt onder andere uit het gebrek aan analoge veranderingen tussen de verschillende vragenlijsten in hoofdstuk 9. In hoofdstuk 10 hebben we daarom moderne technologie gebruikt om meer inzicht te krijgen vermoeidheid en in het bijzonder hoe deze vermoeidheid over de dag verandert. TREFAMS-ACE deelnemers ontvingen vier aparte sms jes op hun mobiele telefoon om 9 uur, 13 uur, 17 uur en 21 uur op dezelfde dag, met de vraag hun vermoeidheid op dat moment te beoordelen op een schaal van 0 (geen vermoeidheid) tot 10 (heel erg vermoeid). Door middel van longitudinale data-analysetechnieken konden we op basis van deze scores vier verschillende patronen identificeren in 165 patiënten met MS: een oplopend patroon (n = 57), een aflopend patroon (n = 13), een stabiel laag patroon (n = 16), en een stabiel hoog patroon (n = 79). De correlatie tussen de gemiddelde vermoeidheidsscore gemeten met de sms jes en de uitkomst op de vragenlijsten afgenomen als onderdeel van hetzelfde meetmoment, was laag (r < 0.3). Een belangrijke factor die deze relatie vertekende was de Epworth Sleepiness Scale (ESS). De ESS vraagt naar de mate waarin iemand de neiging heeft weg te doezelen in verschillende situaties (bijvoorbeeld in de file). We concluderen dan ook dat deze sleepiness een belangrijke rol speelt bij het beoordelen van de * 297

10 Samenvatting vermoeidheid op dat moment, die niet goed gevangen wordt in de gebruikte vragenlijsten voor vermoeidheid. Daarnaast doen we de aanbeveling dat voor een degelijke meting van vermoeidheid rekening gehouden moet worden met de verandering van deze vermoeidheid over de dag en de individuele variatie daarin. In hoofdstuk 11 van dit proefschrift worden vervolgens de bevindingen van alle hoofdstukken samengevat en in perspectief geplaatst van de huidige wetenschappelijke kennis die we hebben over vermoeid bij patiënten met MS. Daarnaast worden de implicaties van dit proefschrift voor zorg en onderzoek besproken. De belangrijkste conclusies en aanbevelingen zijn: De maximale inspanningstest voor het meten van fitheid is bij patiënten met geen tot weinig beperkingen in de mobiliteit/loopvaardigheid valide en betrouwbaar. Bij het testen van patiënten op meerdere momenten in de tijd moet geprobeerd worden zoveel mogelijk testomstandigheden gelijk te houden, waaronder ook de ervaren klachten op dat moment (bijvoorbeeld vermoeidheid). In tegenstelling tot andere patiëntengroepen is de diagnostische en voorspellende waarde van de maximale inspanningstest (en zijn vele uitkomsten) bij mensen met MS nog relatief beperkt. De lichamelijke fitheid van patiënten met MS is laag, ook bij patiënten die minimale neurologische beperkingen hebben. Daarnaast neemt de fitheid af naarmate de ernst van de aandoening groter wordt, dusdanig dat het de risico s op secundaire aandoeningen vergroot. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of deze afname te voorkomen is, of dat deze afname een onvermijdelijk gevolg is van het progressieve karakter van multipele sclerose. Zestien weken hoog-intensieve duurtraining is haalbaar, maar leidt echter niet tot klinisch relevante veranderingen in de ervaren vermoeidheid van patiënten met MS. De huidige vermoeidheidsvragenlijsten, gebruikt in dit onderzoek, gaan uit van vermoeidheid als een symptoom met meerdere dimensies, bijvoorbeeld fysiek en mentaal. Toekomstig onderzoek en zorg zijn mogelijk meer gebaat bij het meten van de ernst van de ervaren vermoeidheid als een unidimensioneel construct. Daarbij is het aan te bevelen de ervaren vermoeidheid en de impact van deze vermoeidheid op het functioneren apart in kaart te 298

11 brengen. Deze twee subjectieve aspecten van vermoeidheid kunnen dan worden aangevuld met objectieve maten van mogelijke factoren die bijdragen aan de ernst of impact van vermoeidheid (zoals kwaliteit van slaap, of fitheid). De revalidatiebehandeling voor vermoeidheid zou primair moeten insteken op deze objectieve aangrijpingspunten. Samenvatting * 299