BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUKTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUKTKENMERKEN 3

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NOVOSEVEN 2. KWALITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant Stollingsfactor VIIa. Menselijk factor VII is gekloneerd en tot expressie gebracht in baby hamster niercellen (BHK cellen). Recombinant factor VII wordt uitgescheiden door de BHK cellen en wordt geactiveerd tijdens de zuiverings procedure. NovoSeven Recombinant Stollingsfactor VIIa komt qua structuur overeen met uit plasma bereid geactiveerde factor VII (humaan). Voorgestelde INN naam: eptacog alfa (geactiveerd) Oplosmiddel: Water voor injecties Ph. Eur. KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant Stollingsfactor VIIa (rfviia) 60 KIE/flacon (overeenkomend met 1,2 mg/flacon) Water voor injecties Ph. Eur. 2,2 ml. Bovengenoemde eenheden zijn Internationale Eenheden, gemeten t.o.v. de eerste internationale referentie standaard van FVIIa 89/688. Deze eenheden moeten niet worden verward met eenheden van andere stollingsfactoren, inclusief FVII. 1 KIE komt overeen met 1000 IE (Internationale Eenheden). Na klaarmaken met het benodigde volume oplosmiddel bevat elke flacon 30 KIE/ml (0,6 mg/ml). 3. FARMACEUTISCHE VORM Recombinant Stollingsfactor VIIa wordt verstrekt als poeder voor injectie. Na klaarmaken met het bijgeleverde oplosmiddel ( Water voor injectie, Ph. Eur. 2,2 ml) wordt NovoSeven direct intraveneus als bolus toegediend. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Ernstige bloedingen en operaties bij patiënten die remstoffen tegen stollingsfactor VIII of IX hebben ontwikkeld. 4

3 4.2. Dosering en wijze van toediening Dosering. Doseringsgebied: Ernstige bloedingen en operaties: Vanaf 3-6 KIE (60 µg tot 120 µg) per kg lichaamsgewicht per keer in één intraveneuze toediening. De toedieningstijd is 2-5 minuten. Tijd tussen doseringen: eerst 2-3 uur, daarna tot 4-12 uur. Ernstige bloedingen De dosering is afhankelijk van het soort en de ernst van de bloedingen. Als lei draad wordt een initiële dosering van 4,5 KIE (90 µg) per kg lichaamsgewicht aanbevolen. De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen. Indien continue therapie noodzakelijk is kan het doseringsinterval worden vergroot tot 3 uur gedurende 1-2 dagen. Hierna wordt het doseringsinterval vergroot tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als dit nodig wordt geacht. Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld. Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is. Operatief ingrijpen Een eerste dosering van 4,5 KIE (90 µg) per kg lichaamsgewicht dient onmiddelijk vóór de ingreep te worden toegediend. Deze dosering wordt herhaald na 2 uren en daarna met tussenposen van 2-3 uur gedurende de eerste uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patëint. Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen. De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken. Bij grote operaties mag de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, todat heling is opgetreden. Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofilie patiënten beperken, met name in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals in de mondholte. Voorlopige ervaring toont aan dat gelijktijdige antifibrinolytische therapie bij kleine en grote operaties klinisch veilig is. Bij patiënten met Factor IX remmers of verworven antilichamen tegen Factor VIII bestaat uitsluitend ervaring in het gebruik van NovoSeven in kleine operaties. Andere bloedingen In een onderzoek bij gewricht- en spierbloedingen waarbij doseringen van 35 en 70 µg/kg lichaamsgewicht (1,75 en 3,5 KIE/kg lichaamsgewicht) was geen duidelijk verschil in werkzaamheid en veiligheid tussen de twee doseringen aan te tonen. 5

4 Toediening. Los het preparaat op zoals beschreven onder 6.6. en dien het als bolus injectie toe. NovoSeven mag niet worden gemengd met infuusvloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor muis-, hamster- of runder-eiwit kan een contraïndicatie zijn voor het gebruik van NovoSeven Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in circulerend bloed kan worden verwacht, bestaat een verhoogd risico op het ontwikkelen van trombose of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling in verband met de behandeling van NovoSeven. Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, polytraumatismem, sepsis of D.I.C. Omdat Recombinant Stollingsfactor VIIa NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muize IgG (maximaal 1,2 ng/mg rfviia), runder IgG (maximaal 45 ng/mg rfviia) en hamster en andere runder eiwitten (maximaal 23 ng/mg rfviia) bevat, bestaat de mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten. Alleen centra die gespecialiseerd zijn in de behandeling van patiënten met stollings Factor VIII of IX - remmers dienen NovoSeven toe te dienen Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het risico van interacties van NovoSeven met stollingsfactor concentraten is niet bekend. Gelijktijdig gebruik met prothrombine complex concentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden. Laboratoriumtesten De relatie tussen de protrombine tijd (PT), de geactiveerde partiële tromboplastine tijd (aptt) en de spiegels van FVII:C is onderzocht in een laboratorium. Bij géén van deze onderzoeken is er uitgegaan van een bepaalde therapeutische concentratie. 6

5 De plasma FVII stollingsactiviteit (FVII:C) is gemeten in een één staps stollingssysteem bevattende FVII-deficiënt plasma (antigeenvrij, Novo Nordisk A/S) en tromboplastine van konijnehersenen (Type C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). De stolling is gestart door het toevoegen van tromboplastine en Ca ++. Als referentie is een plasma"pool" van met citraat behandeld bloed van normale, gezonde vrijwilligers gebruikt waaraan een arbitraire sterkte van 1 E/ml werd toegekend. De protombine tijd (PT) loopt terug tot < 7 seconden en lijkt een plateau te bereiken bij een plasma FVII:C spiegel van ongeveer 5 E/ml. Eerdere gegevens duiden erop dat een klinische verbetering samengaat met een verkorting van de PT met 3-4 seconden, en dat deze verkorting tot < 7 seconden gehandhaafd blijft tijdens de behandeling met therapeutische hoeveelheden. De PT bepaling kan FVII:C spiegels > 5 E/ml niet meer onderscheiden. De PT test wordt uitgevoerd volgens de instructies van de kit 'IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: Calcium thromboplastin for the simultaneous in vitro determination of Prothrombin Time (PT) and Fibrinogen in plasma' van Instrumentation Laboratory. Cave: Penicillines veroorzaken een reductie in de prothrombine tijd. Hoewel de toediening van NovoSeven de aptt verkort, wordt een normalisatie hiervan gewoonlijk niet gezien bij doseringen die een klinische verbetering geven. Onderzoek duidt er op dat een verkorting van seconden gepaard ging met klinische verbetering. Het is niet bekend of de aptt gebruikt kan worden bij het begeleiden van de behandeling. De aptt bepaling wordt uitgevoerd volgens de instructies in de kit 'IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cephalin with micronized silica for the in vitro determination of activated partial thromboplastin time (APTT) in plasma' van Instrumentation Laboratory. Bij alle bepalingen kunnen verschillende tromboplastinen verschillende resultaten laten zien Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Uit voortplantingsproeven bij dieren is gebleken dat intraveneuze toediening van NovoSeven aan manlijke en vrouwelijke ratten in doseringen tot 3,0 mg/kg lichaamsgewicht per dag (150 KIE/kg/dag) geen invloed heeft op copulatie, vruchtbaarheid en worpgrootte. Het is niet bekend of NovoSeven, toegediend aan een zwangere vrouw, de foetus zou kunnen schaden, of de vruchtbaarheid zou kunnen beïïnvloeden. NovoSeven dient uitsluitend worden toegeiend bij zwangere vrouwen indien dit noodzakelijk is. Gebruik tijdens lactatie: Het is niet bekend of dit middel wordt uitgescheiden in melk, maar aangezien veel geneesmiddelen wel worden uitgescheiden, dient men voorzichtig te zijn met het toedienen van NovoSeven bij voedende vrouwen Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Niet bekend. 7

6 4.8. Bijwerkingen Tijdens de klinische studies zijn bij ruim injecties 7 milde bijwerkingen met betrekking tot de huid (o.a. uitslag, jeuk) gemeld en 19 systemische klachten (misselijkheid, koorts, hoofdpijn, malaise, zweten en veranderingen in bloeddruk). Ernstige bijwerkingen die mogelijk verband houden met de behandeling zijn in 7 gevallen gemeld (o.a. nier insufficiëntie, ataxie, cerebrovasculaire stoornis, angina pectoris, atrium aritmie, shock). Eén FVII deficiënte patiënt heeft remstoffen tegen FVII ontwikkeld na behandeling NovoSeven. met 4.9. Overdosering Bij mensen zijn geen trombotische complicaties ten gevolge van overdosering gemeld, ook niet na een toevallige toediening van 800 µg/kg lichaamsgewicht (40 KIE/kg). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Stollingfactoren, ATC code B02B D05. NovoSeven bevat geactiveerde recombinant stollings-factor VII. Het werkingsmechanisme van FVIIa bij de inductie van stolling omvat een directe activering van FX in FXa welke daarna de conversie van prothombine in trombine start, waardoor de heamostatische prop wordt gevormd door omzetting van fibrinogeen in fibrine. Tevens activeert FVIIa de omzetting van FIX in FIXa. Het farmacodynamisch effect van FVIIa uit zich dus in een verhoging van de vorming van FIXa, FXa en van trombine. Echter, de werking van FVIIa neemt sterk toe na het vormen van een complex met weefselfactor en fosfolipiden, die blootgesteld worden na een beschadiging van de vaatwand. Daardoor zal rfviia uitsluitend lokaal hemostase veroorzaken. Systemische activatie van het stollingssysteem kan optreden in patiënten die lijden aan onderliggende ziekten die aanleiding geven voor DIC Farmacokinetische eigenschappen Met behulp van een FVII stollingstest zijn de farmacokinetische eigenschappen onderzocht in 25 episoden zónder bloeding en in 5 studie-episoden mét bloeding. NovoSeven is toegediend als eenmalige dosering van 17,5 µg (0,875 KIE), 35 µg (1,75 KIE) en 70 µg (3,5 KIE) per kg lichaamsgewicht. 8

7 De farmacokinetiek van NovoSeven na eenmalige toediening van 17,5, 35 en 70 µg vertoont een lineair gedrag. FVII stollingsactiviteit gemeten in plasma afgenomen vóór- en tijdens een 24 uurs periode na NovoSeven toediening zijn geanalyseerd. Gedurende episoden zónder bloeding was het mediane schijnbare verdelingsvolume bij een steady state en bij de eliminatie 106 en 122 ml/kg, en in episoden mét bloeding waren ze respectivelijk 107 en 121 ml/kg. De mediane klaring was 31,0 ml/u x kg in episoden zónder bloeding en 32,6 ml/u x kg in episoden mét bloeding. De eliminatie van het middel is ook beschreven door de gemiddelde verblijftijd en de halfwaarde tijd. In episoden zonder bloeding was de gemiddelde verblijftijd 3,44 uur en de halfwaarde tijd 2,89 uur (mediane waarden). In episoden mét bloeding leek de eliminatie sneller te verlopen: de totale verblijftijd bedroeg 2,97 uur en de halfwaardetijd 2,30 uur (mediane waarden). De mediane in vivo plasma recovery was 45,6% in episoden zónder bloeding en 43,5% in episoden mét bloeding. Een significant lagere plasma recovery werd gevonden in episoden mét bloeding vergeleken met episoden zónder bloeding. Dit duidt op een verbruik van rfviia in verband met weefselbeschadiging Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De gegevens uit het pre-klinisch veiligheidsonderzoek komen overeen met de farmacologische eigenschappen van rfviia. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen De gebruikte hulpstoffen zijn natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80 en mannitol. Na oplossen met de juiste hoeveelheid oplossmiddel (water voor injectie, Ph. Eur.) bevat elke flacon 30 KIE/ml (0,6 mg/ml) NovoSeven, 3 mg/ml natriumchloride, 1,5 mg/ml calciumchloridedihydraat, 1,3 mg/ml glycylglycine, 0,1 mg/ml polysorbaat 80 en 30 mg/ml mannitol Gevallen van onverenigbaarheid NovoSeven dient niet te worden gemengd met infusievloeistoffen of gegeven te worden in een druppelinfuus Houdbaarheid Het verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar. Het opgeloste produkt dient binnen 3 uur te worden gebruikt. 9

8 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag NovoSeven moet bij een temperatuur tussen 2 en 8 C worden bewaard. Niet gebruiken na de vervaldatum. Bevriezen dient te worden vermeden om schade aan de flacon met water te voorkomen. Bescherm tegen direct zonlicht Aard en inhoud van de verpakking Flacon met NovoSeven : Glas type I (Ph.Eur.), afgesloten met een broombutylrubber schijfje en een aluminium kapje. De aldus gesloten flacon is voorzien van een snap-off-cap gemaakt van polypropyleen als verzegeling. Flacons met oplosmiddel: Glas type I (Ph.Eur.), afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium kapje. De aldus gesloten flacon is voorzien van een snap-off-cap gemaakt van polypropyleen als verzegeling. Wegwerpspuit voor klaarmaken en toedienen: De wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen met de volgende afmetingen: 3ml Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies Oplossen. Werk altijd onder aseptische omstandigheden. 1. Breng NovoSeven (poeder) en water voor injectie (oplosmiddel) op kamertemperatuur (nìet boven 37 C). 2. Verwijder de dekseltjes van poeder en oplosmiddelflacon zodat het midden van de rubber sluiting zichtbaar wordt. 3. Reinig de sluiting met alcohol doekjes en laat ze drogen vóór gebruik. 4. Druk op het einde van de naald om deze uit de verpakking te halen.verwijder de beschermhuls van de naald en bevestig de wegwerpspuit uit de verpakking. 10

9 5. Trek de zuiger naar achter zodat lucht in de spuit kan komen. 6. Steek de naald door het midden van de rubber sluiting van de waterflacon en injecteer de lucht in de flacon. Houd de flacon ondersteboven en zuig daarna de totale inhoud in de spuit. 7. Injecteer het steriele water in de flacon met het poeder door het midden van de rubber sluiting (de poederflacon is niet vacuum gezogen). 8. Zwenk de flacon voorzichtig tot alles is opgelost. De bijgesloten wegwerpspuit dient te worden gebruikt voor het klaarmaken en toedienen van het preparaat. NovoSeven is uitsluitend bedoeld als bolusinjectie en mag niet worden gemengd met infusie vloeistoffen of als druppel-infuus worden gegeven. Toediening dient bij voorkeur direct te geschieden, of tenminste binnen 3 uur na oplossen. De bijgesloten wegwerpspuit is verenigbaar met het klaargemaakte produkt, maar klaargemaakt NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten. Geneesmiddelen voor injectie dienen, wanneer mogelijk, visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring vóór toedienïng. 7. Naam Registratiehouder Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN GOEDKEURING/HERZIENING VAN DE SAMENVATTING 11

10 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NOVOSEVEN 2. KWALITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant Stollingsfactor VIIa. Menselijk factor VII is gekloneerd en tot expressie gebracht in baby hamster niercellen (BHK cellen). Recombinant factor VII wordt uitgescheiden door de BHK cellen en wordt geactiveerd tijdens de zuiverings procedure. NovoSeven Recombinant Stollingsfactor VIIa komt qua structuur overeen met uit plasma bereid geactiveerde factor VII (humaan). Voorgestelde INN naam: eptacog alfa (geactiveerd) Oplosmiddel: Water voor injecties Ph. Eur. KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant Stollingsfactor VIIa 120 KIE/flacon (overeenkomend met 2,4 mg/flacon)water voor injecties Ph. Eur. 4,3 ml. Bovengenoemde eenheden zijn Internationale Eenheden, gemeten t.o.v. de eerste internationale referentie standaard van FVIIa 89/688. Deze eenheden moeten niet worden verward met eenheden van andere stollingsfactoren, inclusief FVII. 1 KIE komt overeen met 1000 IE (Internationale Eenheden). Na klaarmaken met het benodigde volume oplosmiddel bevat elke flacon 30 KIE/ml (0,6 mg/ml). 3. FARMACEUTISCHE VORM Recombinant Stollingsfactor VIIa wordt verstrekt als poeder voor injectie. Na klaarmaken met het bijgeleverde oplosmiddel ( Water voor injectie, Ph. Eur. 4,3 ml) wordt NovoSeven direct intraveneus als bolus toegediend. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Ernstige bloedingen en operaties bij patiënten die remstoffen tegen stollingsfactor VIII of IX hebben ontwikkeld. 12

11 4.2. Dosering en wijze van toediening Dosering. Doseringsgebied: Ernstige bloedingen en operaties: Vanaf 3-6 KIE (60 µg tot 120 µg) per kg lichaamsgewicht per keer in één intraveneuze toediening. De toedieningstijd is 2-5 minuten. Tijd tussen doseringen: eerst 2-3 uur, daarna tot 4-12 uur. Ernstige bloedingen De dosering is afhankelijk van het soort en de ernst van de bloedingen. Als leidraad wordt een initiële dosering van 4,5 KIE (90 µg) per kg lichaamsgewicht aanbevolen. De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen. Indien continue therapie noodzakelijk is kan het doseringsinterval worden vergroot tot 3 uur gedurende 1-2 dagen. Hierna wordt het doseringsinterval vergroot tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als dit nodig wordt geacht. Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld. Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is. Operatief ingrijpen Een eerste dosering van 4,5 KIE (90 µg) per kg lichaamsgewicht dient onmiddelijk vóór de ingreep te worden toegediend. Deze dosering wordt herhaald na 2 uren en daarna met tussenposen van 2-3 uur gedurende de eerste uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patëint. Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen. De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken. Bij grote operaties mag de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, todat heling is opgetreden. Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofilie patiënten beperken, met name in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals in de mondholte. Voorlopige ervaring toont aan dat gelijktijdige antifibrinolytische therapie bij kleine en grote operaties klinisch veilig is. Bij patiënten met Factor IX remmers of verworven antilichamen tegen Factor VIII bestaat uitsluitend ervaring in het gebruik van NovoSeven in kleine operaties. Andere bloedingen In een onderzoek bij gewricht- en spierbloedingen waarbij doseringen van 35 en 70 µg/kg lichaamsgewicht (1,75 en 3,5 KIE/kg lichaamsgewicht) was geen duidelijk verschil in werkzaamheid en veiligheid tussen de twee doseringen aan te tonen. 13

12 Toediening. Los het preparaat op zoals beschreven onder 6.6. en dien het als bolus injectie toe. NovoSeven mag niet worden gemengd met infuusvloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor muis-, hamster- of runder-eiwit kan een contraïndicatie zijn voor het gebruik van NovoSeven Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in circulerend bloed kan worden verwacht, bestaat een verhoogd risico op het ontwikkelen van trombose of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling in verband met de behandeling van NovoSeven. Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, polytraumatismem, sepsis of D.I.C. Omdat Recombinant Stollingsfactor VIIa NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muize IgG (maximaal 1,2 ng/mg rfviia), runder IgG (maximaal 45 ng/mg rfviia) en hamster en andere runder eiwitten (maximaal 23 ng/mg rfviia) bevat, bestaat de mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten. Alleen centra die gespecialiseerd zijn in de behandeling van patiënten met stollings Factor VIII of IX - remmers dienen NovoSeven toe te dienen Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het risico van interacties van NovoSeven met stollingsfactor concentraten is niet bekend. Gelijktijdig gebruik met prothrombine complex concentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden. Laboratoriumtesten De relatie tussen de protrombine tijd (PT), de geactiveerde partiële tromboplastine tijd (aptt) en de spiegels van FVII:C is onderzocht in een laboratorium. Bij géén van deze onderzoeken is er uitgegaan van een bepaalde therapeutische concentratie. 14

13 De plasma FVII stollingsactiviteit (FVII:C) is gemeten in een één staps stollingssysteem bevattende FVII-deficiënt plasma (antigeenvrij, Novo Nordisk A/S) en tromboplastine van konijnehersenen (Type C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). De stolling is gestart door het toevoegen van tromboplastine en Ca ++. Als referentie is een plasma"pool" van met citraat behandeld bloed van normale, gezonde vrijwilligers gebruikt waaraan een arbitraire sterkte van 1 E/ml werd toegekend. De protombine tijd (PT) loopt terug tot < 7 seconden en lijkt een plateau te bereiken bij een plasma FVII:C spiegel van ongeveer 5 E/ml. Eerdere gegevens duiden erop dat een klinische verbetering samengaat met een verkorting van de PT met 3-4 seconden, en dat deze verkorting tot < 7 seconden gehandhaafd blijft tijdens de behandeling met therapeutische hoeveelheden. De PT bepaling kan FVII:C spiegels > 5 E/ml niet meer onderscheiden. De PT test wordt uitgevoerd volgens de instructies van de kit 'IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: Calcium thromboplastin for the simultaneous in vitro determination of Prothrombin Time (PT) and Fibrinogen in plasma' van Instrumentation Laboratory. Cave: Penicillines veroorzaken een reductie in de prothrombine tijd. Hoewel de toediening van NovoSeven de aptt verkort, wordt een normalisatie hiervan gewoonlijk niet gezien bij doseringen die een klinische verbetering geven. Onderzoek duidt er op dat een verkorting van seconden gepaard ging met klinische verbetering. Het is niet bekend of de aptt gebruikt kan worden bij het begeleiden van de behandeling. De aptt bepaling wordt uitgevoerd volgens de instructies in de kit 'IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cephalin with micronized silica for the in vitro determination of activated partial thromboplastin time (APTT) in plasma' van Instrumentation Laboratory. Bij alle bepalingen kunnen verschillende tromboplastinen verschillende resultaten laten zien Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Uit voortplantingsproeven bij dieren is gebleken dat intraveneuze toediening van NovoSeven aan manlijke en vrouwelijke ratten in doseringen tot 3,0 mg/kg lichaamsgewicht per dag (150 KIE/kg/dag) geen invloed heeft op copulatie, vruchtbaarheid en worpgrootte. Het is niet bekend of NovoSeven, toegediend aan een zwangere vrouw, de foetus zou kunnen schaden, of de vruchtbaarheid zou kunnen beïïnvloeden. NovoSeven dient uitsluitend worden toegediend bij zwangere vrouwen indien dit noodzakelijk is. Gebruik tijdens lactatie: Het is niet bekend of dit middel wordt uitgescheiden in melk, maar aangezien veel geneesmiddelen wel worden uitgescheiden, dient men voorzichtig te zijn met het toedienen van NovoSeven bij voedende vrouwen Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Niet bekend. 15

14 4.8. Bijwerkingen Tijdens de klinische studies zijn bij ruim injecties 7 milde bijwerkingen met betrekking tot de huid (o.a. uitslag, jeuk) gemeld en 19 systemische klachten (misselijkheid, koorts, hoofdpijn, malaise, zweten en veranderingen in bloeddruk). Ernstige bijwerkingen die mogelijk verband houden met de behandeling zijn in 7 gevallen gemeld (o.a. nier insufficiëntie, ataxie, cerebrovasculaire stoornis, angina pectoris, atrium aritmie, shock). Eén FVII deficiënte patiënt heeft remstoffen tegen FVII ontwikkeld na behandeling NovoSeven. met 4.9. Overdosering Bij mensen zijn geen trombotische complicaties ten gevolge van overdosering gemeld, ook niet na een toevallige toediening van 800 µg/kg lichaamsgewicht (40 KIE/kg). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Stollingfactoren, ATC code B02B D05. NovoSeven bevat geactiveerde recombinant stollings-factor VII. Het werkingsmechanisme van FVIIa bij de inductie van stolling omvat een directe activering van FX in FXa welke daarna de conversie van prothombine in trombine start, waardoor de heamostatische prop wordt gevormd door omzetting van fibrinogeen in fibrine. Tevens activeert FVIIa de omzetting van FIX in FIXa. Het farmacodynamisch effect van FVIIa uit zich dus in een verhoging van de vorming van FIXa, FXa en van trombine. Echter, de werking van FVIIa neemt sterk toe na het vormen van een complex met weefselfactor en fosfolipiden, die blootgesteld worden na een beschadiging van de vaatwand. Daardoor zal rfviia uitsluitend lokaal hemostase veroorzaken. Systemische activatie van het stollingssysteem kan optreden in patiënten die lijden aan onderliggende ziekten die aanleiding geven voor DIC Farmacokinetische eigenschappen Met behulp van een FVII stollingstest zijn de farmacokinetische eigenschappen onderzocht in 25 episoden zónder bloeding en in 5 studie-episoden mét bloeding. NovoSeven is toegediend als eenmalige dosering van 17,5 µg (0,875 KIE), 35 µg (1,75 KIE) en 70 µg (3,5 KIE) per kg lichaamsgewicht. 16

15 De farmacokinetiek van NovoSeven na eenmalige toediening van 17,5, 35 en 70 µg vertoont een lineair gedrag. FVII stollingsactiviteit gemeten in plasma afgenomen vóór- en tijdens een 24 uurs periode na NovoSeven toediening zijn geanalyseerd. Gedurende episoden zónder bloeding was het mediane schijnbare verdelingsvolume bij een steady state en bij de eliminatie 106 en 122 ml/kg, en in episoden mét bloeding waren ze respectivelijk 107 en 121 ml/kg. De mediane klaring was 31,0 ml/u x kg in episoden zónder bloeding en 32,6 ml/u x kg in episoden mét bloeding. De eliminatie van het middel is ook beschreven door de gemiddelde verblijftijd en de halfwaarde tijd. In episoden zonder bloeding was de gemiddelde verblijftijd 3,44 uur en de halfwaarde tijd 2,89 uur (mediane waarden). In episoden mét bloeding leek de eliminatie sneller te verlopen: de totale verblijftijd bedroeg 2,97 uur en de halfwaardetijd 2,30 uur (mediane waarden). De mediane in vivo plasma recovery was 45,6% in episoden zónder bloeding en 43,5% in episoden mét bloeding. Een significant lagere plasma recovery werd gevonden in episoden mét bloeding vergeleken met episoden zónder bloeding. Dit duidt op een verbruik van rfviia in verband met weefselbeschadiging Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De gegevens uit het pre-klinisch veiligheidsonderzoek komen overeen met de farmacologische eigenschappen van rfviia. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen De gebruikte hulpstoffen zijn natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80 en mannitol. Na oplossen met de juiste hoeveelheid oplossmiddel (water voor injectie, Ph. Eur.) bevat elke flacon 30 KIE/ml (0,6 mg/ml) NovoSeven, 3 mg/ml natriumchloride, 1,5 mg/ml calciumchloridedihydraat, 1,3 mg/ml glycylglycine, 0,1 mg/ml polysorbaat 80 en 30 mg/ml mannitol Gevallen van onverenigbaarheid NovoSeven dient niet te worden gemengd met infusievloeistoffen of gegeven te worden in een druppelinfuus Houdbaarheid Het verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar. Het opgeloste produkt dient binnen 3 uur te worden gebruikt. 17

16 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag NovoSeven moet bij een temperatuur tussen 2 en 8 C worden bewaard. Niet gebruiken na de vervaldatum. Bevriezen dient te worden vermeden om schade aan de flacon met water te voorkomen. Bescherm tegen direct zonlicht Aard en inhoud van de verpakking Flacon met NovoSeven : Glas type I (Ph.Eur.), afgesloten met een broombutylrubber schijfje en een aluminium kapje. De aldus gesloten flacon is voorzien van een snap-off-cap gemaakt van polypropyleen als verzegeling. Flacons met oplosmiddel: Glas type I (Ph.Eur.), afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium kapje. De aldus gesloten flacon is voorzien van een snap-off-cap gemaakt van polypropyleen als verzegeling. Wegwerpspuit voor klaarmaken en toedienen: De wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen met de volgende afmetingen: 6 ml Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies Oplossen. Werk altijd onder aseptische omstandigheden. 1. Breng NovoSeven (poeder) en water voor injectie (oplosmiddel) op kamertemperatuur (nìet boven 37 C). 2. Verwijder de dekseltjes van poeder en oplosmiddelflacon zodat het midden van de rubber sluiting zichtbaar wordt. 3. Reinig de sluiting met alcohol doekjes en laat ze drogen vóór gebruik. 18

17 4. Druk op het einde van de naald om deze uit de verpakking te halen. Verwijder de beschermhuls van de naald en bevestig de wegwerpspuit uit de verpakking. 5. Trek de zuiger naar achter zodat lucht in de spuit kan komen. 6. Steek de naald door het midden van de rubber sluiting van de waterflacon en injecteer de lucht in de flacon. Houd de flacon ondersteboven en zuig daarna de totale inhoud in de spuit. 7. Injecteer het steriele water in de flacon met het poeder door het midden van de rubber sluiting (de poederflacon is niet vacuum gezogen). 8. Zwenk de flacon voorzichtig tot alles is opgelost. De bijgesloten wegwerpspuit dient te worden gebruikt voor het klaarmaken toedienen van het preparaat. en NovoSeven is uitsluitend bedoeld als bolusinjectie en mag niet worden gemengd met infusie vloeistoffen of als druppel-infuus worden gegeven. na Toediening dient bij voorkeur direct te geschieden, of tenminste binnen 3 oplossen. uur De bijgesloten wegwerpspuit is verenigbaar met het klaargemaakte produkt, maar klaargemaakt NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten. Geneesmiddelen voor injectie dienen, wanneer mogelijk, visueel geïnspecteerd worden op deeltjes en verkleuring vóór toedienïng. te 7. Naam Registratiehouder Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN GOEDKEURING/HERZIENING VAN DE SAMENVATTING 19

18 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL NOVOSEVEN 2. KWALITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant Stollingsfactor VIIa. Menselijk factor VII is gekloneerd en tot expressie gebracht in baby hamster niercellen (BHK cellen). Recombinant factor VII wordt uitgescheiden door de BHK cellen en wordt geactiveerd tijdens de zuiverings procedure. NovoSeven Recombinant Stollingsfactor VIIa komt qua structuur overeen met uit plasma bereid geactiveerde factor VII (humaan). Voorgestelde INN naam: eptacog alfa (geactiveerd) Oplosmiddel: Water voor injecties Ph. Eur. KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Recombinant Stollingsfactor VIIa 240 KIE/flacon (overeenkomend met 4,8 mg/flacon) Water voor injecties Ph. Eur. 8,5 ml. Bovengenoemde eenheden zijn Internationale Eenheden, gemeten t.o.v. de eerste internationale referentie standaard van FVIIa 89/688. Deze eenheden moeten niet worden verward met eenheden van andere stollingsfactoren, inclusief FVII. 1 KIE komt overeen met 1000 IE (Internationale Eenheden). Na klaarmaken met het benodigde volume oplosmiddel bevat elke flacon 30 KIE/ml (0,6 mg/ml). 3. FARMACEUTISCHE VORM Recombinant Stollingsfactor VIIa wordt verstrekt als poeder voor injectie. Na klaarmaken met het bijgeleverde oplosmiddel ( Water voor injectie, Ph. Eur. 8,5 ml) wordt NovoSeven direct intraveneus als bolus toegediend. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Ernstige bloedingen en operaties bij patiënten die remstoffen tegen stollingsfactor VIII of IX hebben ontwikkeld. 20

19 4.2. Dosering en wijze van toediening Dosering. Doseringsgebied: Ernstige bloedingen en operaties: Vanaf 3-6 KIE (60 µg tot 120 µg) per kg lichaamsgewicht per keer in één intraveneuze toediening. De toedieningstijd is 2-5 minuten. Tijd tussen doseringen: eerst 2-3 uur, daarna tot 4-12 uur. Ernstige bloedingen De dosering is afhankelijk van het soort en de ernst van de bloedingen. Als leidraad wordt een initiële dosering van 4,5 KIE (90 µg) per kg lichaamsgewicht aanbevolen. De toediening dient elke 2 uur herhaald te worden totdat klinische vooruitgang is waargenomen. Indien continue therapie noodzakelijk is kan het doseringsinterval wor den vergroot tot 3 uur gedurende 1-2 dagen. Hierna wordt het doseringsinterval vergroot tot elke 4, 6, 8 of 12 uur zolang als dit nodig wordt geacht. Een ernstige bloeding kan gedurende 2-3 weken worden behandeld. Deze behandeling kan worden verlengd indien dit klinisch noodzakelijk is. Operatief ingrijpen Een eerste dosering van 4,5 KIE (90 µg) per kg lichaamsgewicht dient onmiddelijk vóór de ingreep te worden toegediend. Deze dosering wordt herhaald na 2 uren en daarna met tussenposen van 2-3 uur gedurende de eerste uur, afhankelijk van de verrichte operatie en de klinische toestand van de patëint. Bij grote operaties dient de dosering elke 2-4 uur herhaald te worden gedurende 6-7 dagen. De tijdsduur tussen twee doseringen kan daarna worden verlengd tot 6-8 uur gedurende de volgende 2 weken. Bij grote operaties mag de patiënt tot 2-3 weken behandeld worden, todat heling is opgetreden. Antifibrinolytische middelen kunnen bloedverlies tijdens operatief ingrijpen bij hemofilie patiënten beperken, met name in delen van het lichaam met veel fibrinolytische activiteit, zoals in de mondholte. Voorlopige ervaring toont aan dat gelijktijdige antifibrinolytische therapie bij en grote operaties klinisch veilig is. kleine Bij patiënten met Factor IX remmers of verworven antilichamen tegen Factor VIII bestaat uitsluitend ervaring in het gebruik van NovoSeven in kleine operaties. Andere bloedingen In een onderzoek bij gewricht- en spierbloedingen waarbij doseringen van 35 en 70 µg/kg lichaamsgewicht (1,75 en 3,5 KIE/kg lichaamsgewicht) was geen duidelijk verschil in werkzaamheid en veiligheid tussen de twee doseringen aan te tonen. 21

20 Toediening. Los het preparaat op zoals beschreven onder 6.6. en dien het als bolus injectie toe. NovoSeven mag niet worden gemengd met infuusvloeistoffen of in een druppelinfuus worden gegeven Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor muis-, hamster- of runder-eiwit kan een contraïndicatie zijn voor het gebruik van NovoSeven Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Onder pathologische omstandigheden waarbij weefselfactor in circulerend bloed kan worden verwacht, bestaat een verhoogd risico op het ontwikkelen van trombose of het ontstaan van gedissemineerde intravasculaire stolling in verband met de ehandeling van NovoSeven. Deze omstandigheden kunnen ook gelden voor patiënten met gevorderde atherosclerose, polytraumatismem, sepsis of D.I.C. Omdat Recombinant Stollingsfactor VIIa NovoSeven zeer geringe hoeveelheden muize IgG (maximaal 1,2 ng/mg rfviia), runder IgG (maximaal 45 ng/mg rfviia) en hamster en andere runder eiwitten (maximaal 23 ng/mg rfviia) bevat, bestaat de mogelijkheid dat patiënten die met dit product worden behandeld overgevoelig worden voor deze eiwitten. Alleen centra die gespecialiseerd zijn in de behandeling van patiënten met stollings Factor VIII of IX - remmers dienen NovoSeven toe te dienen Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het risico van interacties van NovoSeven met stollingsfactor concentraten is niet bekend. Gelijktijdig gebruik met prothrombine complex concentraten, geactiveerd of niet, moet worden vermeden. Laboratoriumtesten De relatie tussen de protrombine tijd (PT), de geactiveerde partiële tromboplastine tijd (aptt) en de spiegels van FVII:C is onderzocht in een laboratorium. Bij géén van deze onderzoeken is er uitgegaan van een bepaalde therapeutische concentratie. 22

21 De plasma FVII stollingsactiviteit (FVII:C) is gemeten in een één staps stollingssysteem bevattende FVII-deficiënt plasma (antigeenvrij, Novo Nordisk A/S) en tromboplastine van konijnehersenen (Type C, Manchester Comparative Reagents Ltd., UK). De stolling is gestart door het toevoegen van tromboplastine en Ca ++. Als referentie is een plasma"pool" van met citraat behandeld bloed van normale, gezonde vrijwilligers gebruikt waaraan een arbitraire sterkte van 1 E/ml werd toegekend. De protombine tijd (PT) loopt terug tot < 7 seconden en lijkt een plateau te bereiken bij een plasma FVII:C spiegel van ongeveer 5 E/ml. Eerdere gegevens duiden erop dat een klinische verbetering samengaat met een verkorting van de PT met 3-4 seconden, en dat deze verkorting tot < 7 seconden gehandhaafd blijft tijdens de behandeling met therapeutische hoeveelheden. De PT bepaling kan FVII:C spiegels > 5 E/ml niet meer onderscheiden. De PT test wordt uitgevoerd volgens de instructies van de kit 'IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: Calcium thromboplastin for the simultaneous in vitro determination of Prothrombin Time (PT) and Fibrinogen in plasma' van Instrumentation Laboratory. Cave: Penicillines veroorzaken een reductie in de prothrombine tijd. Hoewel de toediening van NovoSeven de aptt verkort, wordt een normalisatie hiervan gewoonlijk niet gezien bij doseringen die een klinische verbetering geven. Onderzoek duidt er op dat een verkorting van seconden gepaard ging met klinische verbetering. Het is niet bekend of de aptt gebruikt kan worden bij het begeleiden van de behandeling. De aptt bepaling wordt uitgevoerd volgens de instructies in de kit 'IL TEST (TM) APTT- Micronized Silica: Cephalin with micro nized silica for the in vitro determination of activated partial thromboplastin time (APTT) in plasma' van Instrumentation Laboratory. Bij alle bepalingen kunnen verschillende tromboplastinen verschillende resultaten laten zien Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Uit voortplantingsproeven bij dieren is gebleken dat intraveneuze toediening van NovoSeven aan manlijke en vrouwelijke ratten in doseringen tot 3,0 mg/kg lichaamsgewicht per dag (150 KIE/kg/dag) geen invloed heeft op copulatie, vruchtbaarheid en worpgrootte. Het is niet bekend of NovoSeven, toegediend aan een zwangere vrouw, de foetus zou kunnen schaden, of de vruchtbaarheid zou kunnen beïïnvloeden. NovoSeven dient uitsluitend worden toegediend bij zwangere vrouwen indien dit noodzakelijk is. Gebruik tijdens lactatie: Het is niet bekend of dit middel wordt uitgescheiden in m elk, maar aangezien veel geneesmiddelen wel worden uitgescheiden, dient men voorzichtig te zijn met het toedienen van NovoSeven bij voedende vrouwen Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Niet bekend. 23

22 4.8. Bijwerkingen Tijdens de klinische studies zijn bij ruim injecties 7 milde bijwerkingen met betrekking tot de huid (o.a. uitslag, jeuk) gemeld en 19 systemische klachten (misselijkheid, koorts, hoofdpijn, malaise, zweten en veranderingen in bloeddruk). Ernstige bijwerkingen die mogelijk verband houden met de behandeling zijn in 7 gevallen gemeld (o.a. nier insufficiëntie, ataxie, cerebrovasculaire stoornis, angina pectoris, atrium aritmie, shock). Eén FVII deficiënte patiënt heeft remstoffen tegen FVII ontwikkeld na behandeling NovoSeven. met 4.9. Overdosering Bij mensen zijn geen trombotische complicaties ten gevolge van overdosering gemeld, ook niet na een toevallige toediening van 800 µg/kg lichaamsgewicht (40 KIE/kg). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Stollingfactoren, ATC code B02B D05. NovoSeven bevat geactiveerde recombinant stollings-factor VII. Het werkingsmechanisme van FVIIa bij de inductie van stolling omvat een directe activering van FX in FXa welke daarna de conversie van prothombine in trombine start, waardoor de heamostatische prop wordt gevormd door omzetting van fibrinogeen in fibrine. Tevens activeert FVIIa de omzetting van FIX in FIXa. Het farmacodynamisch effect van FVIIa uit zich dus in een verhoging van de vorming van FIXa, FXa en van trombine. Echter, de werking van FVIIa neemt sterk toe na het vormen van een complex met weefselfactor en fosfolipiden, die blootgesteld worden na een beschadiging van de vaatwand. Daardoor zal rfviia uitsluitend lokaal hemostase veroorzaken. Systemische activatie van het stollingssysteem kan optreden in patiënten die lijden aan onderliggende ziekten die aanleiding geven voor DIC Farmacokinetische eigenschappen Met behulp van een FVII stollingstest zijn de farmacokinetische eigenschappen onderzocht in 25 episoden zónder bloeding en in 5 studie-episoden mét bloeding. NovoSeven is toegediend als eenmalige dosering van 17,5 µg (0,875 KIE), 35 µg (1,75 KIE) en 70 µg (3,5 KIE) per kg lichaamsgewicht. 24

23 De farmacokinetiek van NovoSeven na eenmalige toediening van 17,5, 35 en 70 µg vertoont een lineair gedrag. FVII stollingsactiviteit gemeten in plasma afgenomen vóór- en tijdens een 24 uurs periode na NovoSeven toediening zijn geanalyseerd. Gedurende episoden zónder bloeding was het mediane schijnbare verdelingsvolume bij een steady state en bij de eliminatie 106 en 122 ml/kg, en in episoden mét bloeding waren ze respectivelijk 107 en 121 ml/kg. De mediane klaring was 31,0 ml/u x kg in episoden zónder bloeding en 32,6 ml/u x kg in episoden mét bloeding. De eliminatie van het middel is ook beschreven door de gemiddelde verblijftijd en de halfwaarde tijd. In episoden zonder bloeding was de gemiddelde verblijftijd 3,44 uur en de halfwaarde tijd 2,89 uur (mediane waarden). In episoden mét bloeding leek de eliminatie sneller te verlopen: de totale verblijftijd bedroeg 2,97 uur en de halfwaardetijd 2,30 uur (mediane waarden). De mediane in vivo plasma recovery was 45,6% in episoden zónder bloeding en 43,5% in episoden mét bloeding. Een significant lagere plasma recovery werd gevonden in episoden mét bloeding vergeleken met episoden zónder bloeding. Dit duidt op een verbruik van rfviia in verband met weefselbeschadiging Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De gegevens uit het pre-klinisch veiligheidsonderzoek komen overeen met de farmacologische eigenschappen van rfviia. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen De gebruikte hulpstoffen zijn natriumchloride, calciumchloridedihydraat, glycylglycine, polysorbaat 80 en mannitol. Na oplossen met de juiste hoeveelheid oplossmiddel (water voor injectie, Ph. Eur.) bevat elke flacon 30 KIE/ml (0,6 mg/ml) NovoSeven, 3 mg/ml natriumchloride, 1,5 mg/ml calciumchloridedihydraat, 1,3 mg/ml glycylglycine, 0,1 mg/ml polysorbaat 80 en 30 mg/ml mannitol Gevallen van onverenigbaarheid NovoSeven dient niet te worden gemengd met infusievloeistoffen of gegeven te worden in een druppelinfuus Houdbaarheid Het verpakte preparaat is 2 jaar houdbaar. Het opgeloste produkt dient binnen 3 uur te worden gebruikt. 25

24 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag NovoSeven moet bij een temperatuur tussen 2 en 8 C worden bewaard. Niet gebruiken na de vervaldatum. Bevriezen dient te worden vermeden om schade aan de flacon met water te voorkomen. Bescherm tegen direct zonlicht Aard en inhoud van de verpakking Flacon met NovoSeven : Glas type I (Ph.Eur.), afgesloten met een broombutylrubber schijfje en een aluminium kapje. De aldus gesloten flacon is voorzien van een snap-off-cap gemaakt van polypropyleen als verzegeling. Flacons met oplosmiddel: Glas type I (Ph.Eur.), afgesloten met een broombutylrubber schijfje met teflon en een aluminium kapje. De aldus gesloten flacon is voorzien van een snap-off-cap gemaakt van polypropyleen als verzegeling. Wegwerpspuit voor klaarmaken en toedienen: De wegwerpspuit is gemaakt van polypropyleen met de volgende afmetingen: 12 ml Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies Oplossen. Werk altijd onder aseptische omstandigheden. 1. Breng NovoSeven (poeder) en water voor injectie (oplosmiddel) op kamertemperatuur (nìet boven 37 C). 2. Verwijder de dekseltjes van poeder en oplosmiddelflacon zodat het midden van de rubber sluiting zichtbaar wordt. 3. Reinig de sluiting met alcohol doekjes en laat ze drogen vóór gebruik. 26

25 4. Druk op het einde van de naald om deze uit de verpakking te halen. Verwijder de beschermhuls van de naald en bevestig de wegwerpspuit uit de verpakking. 5. Trek de zuiger naar achter zodat lucht in de spuit kan komen. 6. Steek de naald door het midden van de rubber sluiting van de waterflacon en injecteer de lucht in de flacon. Houd de flacon ondersteboven en zuig daarna de totale inhoud in de spuit. 7. Injecteer het steriele water in de flacon met het poeder door het midden van de rubber sluiting (de poederflacon is niet vacuum gezogen). 8. Zwenk de flacon voorzichtig tot alles is opgelost. De bijgesloten wegwerpspuit dient te worden gebruikt voor het klaarmaken en toedienen van het preparaat. NovoSeven is uitsluitend bedoeld als bolusinjectie en mag niet worden gemengd met infusie vloeistoffen of als druppel-infuus worden gegeven. Toediening dient bij voorkeur direct te geschieden, of tenminste binnen 3 uur na oplossen. De bijgesloten wegwerpspuit is verenigbaar met het klaargemaakte produkt, maar klaargemaakt NovoSeven mag niet bewaard worden in plastic spuiten. Geneesmiddelen voor injectie dienen, wanneer mogelijk, visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring vóór toedienïng. 7. Naam Registratiehouder Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN GOEDKEURING/HERZIENING VAN DE SAMENVATTING 27

26 BIJLAGE II VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING EN VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 28

27 A HOUDER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING (Artikel 16 van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd) Fabrikant van het werkzame bestanddeel: Novo-Nordisk A/S, Hallas Alle. DK-4400 Kalundborg, Denemarken Fabrikant en opslag van het eindprodukt: Novo-Nordisk A/S, Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Denemarken Fabrikant die verantwoordelijk is voor het vrijgeven van de charges in de EU: Novo-Nordisk A/S, Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Denemarken Sundhedsstyrelsen Lægemiddelafdelingen van Denemarken (de nationale gezondheidsraad) heeft op 21 november 1994 voor deze drie vestigingen van Novo- Nordisk A/S Denemarken een vergunning voor de vervaardiging afgegeven. B VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK (Artikelen 2 en 3 van Richtlijn 92/26/EEG en artikel 13, lid 3, van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad) Geneesmiddel op beperkt medisch recept, dat niet kan worden herhaald 29

28 C BIJZONDERE VERPLICHTINGEN VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN De gegevens met betrekking tot de hieronder vermelde punten dienen volgens het vastgestelde tijdschema bij het EBGB te worden ingediend. 1. Deel II C Aan de hand van een herziening van de chargeanalyses moeten de bulkspecificaties op basis van ±3 SA opnieuw worden bekeken: de gegevens hierover moeten op 1 juli 1996 worden ingediend Werkzaamheid/specifieke activiteit: de toepassing van fiduciële grenzen (95%-betrouwbaarheidsinterval) leverde voor elke test vrij constante resultaten op (d.w.z. circa %). Er zijn echter nog geen duidelijke aanvaardbaarheidsgrenzen voor dit interval vastgesteld. Er moeten grenzen worden vastgesteld om te waarborgen dat alleen statistisch valide testresultaten geaccepteerd worden, d.w.z. de fiduciële foutengrenzen (p=0,95) moeten tussen % van de geschatte werkzaamheid liggen. Deze gegevens worden op 1 juli 1996 verstrekt Er wordt een rapport over de ontwikkeling en toepassing van de RP-HPLCtest verwacht. De gegevens hierover moeten op 1 juli 1996 ingediend worden De bijgewerkte bulkspecificaties voor BHK-DNA moeten worden verstrekt. De resultaten van verdere studies voor de ontwikkeling en validatie van de nieuwe test op residueel DNA in het bulkprodukt moeten op 1 juli 1996 worden ingediend ELISA op BHK-eiwit: de resultaten van de valideringsstudie voor antisera en BHK-eiwitstandaarden moeten worden verstrekt; gegevens hierover moeten op 1 juli 1996 en daarna jaarlijks worden ingediend De resultaten van een experiment om het effect van opslag van de oogst op de parameters die verband houden met de proteolytische afbraak van rfviia, moeten op 1 april 1996 worden ingediend De resultaten van de studie betreffende de stabiliteit van voortgezette fermentatie moeten worden verstrekt. Dit moet herhaalde "southern blot"- experimenten op al geïsoleerde probes omvatten en de gegevens hierover moeten op 1 april 1996 worden ingediend. 30

29 1.8. De firma moet een nadere garantie verstrekken dat de uitgangsmaterialen virusvrij zijn door aanvullende informatie te geven over de nieuwe screeningstests op Newborn Calf Serum, inclusief het gevoeligheidsniveau en indiening van de testresultaten. De firma moet deze informatie op 1 december 1995 indienen De firma moet op 1 juli 1996 een voortgangsrapport indienen over de ontwikkeling en eventuele toepassing van een virusinactivereringsstap voor Newborn Calf Serum, d.w.z. korte hittebehandeling, UV-behandeling, enz Ingeval een nieuw adventief virus voorkomt, moet de firma de rapporteur hiervan onmiddellijk in kennis stellen, voordat het produkt verder wordt verwerkt en/of wordt vrijgegeven De firma moet permanent de resultaten van de monitoring van de fermentatiecharges op virussen en microben melden; de gegevens moeten op 1 juli 1996 en daarna jaarlijks worden ingediend De plaque-screeningstest van kweekmonsters lijkt adequaat voor het aantonen van Reovirus en deze test lijkt ook gevoelig te zijn voor bovien enterovirus. Dit virus dient routinematig als positieve controle gebruikt worden en de valideringsgegevens moeten op 1 juli 1996 ingediend worden Als een produktiegang met virus besmet is, moet de immunoaffiniteitskolom worden verwijderd en mag die niet voor de zuivering van de volgende charges worden gebruikt. Er moet een geschikt systeem worden ingevoerd waarbij ook rekening gehouden wordt met de resultaten van de bevestigingstests. De vertalingen van de procedures worden op 1 december 1995 ingediend Uit de validatiestudies blijkt dat de rfviia-recovery en het gehalte aan onzuiverheden binnen vastgestelde waarden consistent zijn; zulke kritische procesparameters (b.v. de kolombelasting in de stappen 3 en 4) mogen de in deze validatiestudies gedefinieerde maximale tolerantiegrenzen niet overschrijden en hierover moeten op 1 juli 1996 en daarna jaarlijks gegevens worden verstrekt De resultaten van de studies om de mate van gamma-carboxylering van Gla35 in relatie tot de kweekcondities na te gaan, moeten worden verstrekt; de gegevens hierover moeten op 1 juli 1996 worden ingediend. 2. Deel II C De sterilisatie van de spuiten zoals in de aanvraag beschreven, wordt gedaan door gammabestraling. De firma dient contact op te nemen met de leverancier om ervoor te zorgen dat het sterilisatieproces door zowel fysische als biologische indicatoren wordt gevalideerd, en deze validering verstrekken. De gegevens moeten op 1 januari 1996 worden ingediend. 31