Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze vergunning voor het in de handel brengen. ARTROLYT 50 mg Kapseln

Transcriptie

1 Bijlage I Lijst van namen, farmaceutische vorm, sterkte van de geneesmiddelen, toedieningswijze, houders van de vergunning voor het in de handel brengen in de lidstaten 1

2 Lidstaat (in EER) Houder van de Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze vergunning voor het in de handel brengen Oostenrijk Oostenrijk Tsjechië TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria NEGMA 10, rue Paul Dautier Vélizy Villacoublay ACTAVIS GROUP (ISLANDE) Reykjavikurvegur Hafnarfjordur Iceland ARTROLYT 50 mg Kapseln VERBORIL 50 mg Kapseln ARTRODAR ART 50 mg, gélule DIACEREINE ACTAVIS 50 mg, gélule 2

3 Lidstaat (in EER) Houder van de Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze vergunning voor het in de handel brengen ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier Lyon DIACEREINE ARROW 50 mg, gélule BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes DIACEREINE BIOGARAN 50 mg, gélule CRISTERS 22 quai Gallieni Suresnes DIACEREINE CRISTERS 50 mg, gélule EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex DIACEREINE EG 50 mg, gélule EVOLUPHARM rue Irène Caron Zone Industrielle d'auneuil Auneuil DIACEREINE EVOLUGEN 50 mg, gélule 3

4 Lidstaat (in EER) Houder van de Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze vergunning voor het in de handel brengen MAZAL PHARMACEUTIQUE 11, rue Rontgen BP Quimper DIACEREINE MAZAL 50 mg, gélule MYLAN SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest DIACEREINE MYLAN 50 mg, gélule NEGMA 10, rue Paul Dautier Vélizy Villacoublay DIACEREINE NEGMA 50 mg, gélule LABORATOIRES PHARMA rue Paul Dautier Vélizy Villacoublay DIACEREINE PHARMA mg, gélule RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES Quai de Dion Bouton Puteaux DIACEREINE RANBAXY 50 mg, gélule 4

5 Lidstaat (in EER) Houder van de Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze vergunning voor het in de handel brengen TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle Paris La Défense Cedex DIACEREINE RATIOPHARM 50 mg, gélule BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes DIACEREINE REF 50 mg, gélule SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret DIACEREINE SANDOZ 50 mg, gélule SUBSTIPHARM DEVELOPPEMENT 24, rue Erlanger Paris FRANCE DIACEREINE SUBSTIPHARM 50 mg, gélule TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle Paris La Défense Cedex DIACEREINE TEVA 50 mg, gélule 5

6 Lidstaat (in EER) Houder van de Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze vergunning voor het in de handel brengen Griekenland SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland Paris ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers Nanterre MAZAL PHARMACEUTIQUE 11, rue Rontgen BP Quimper NIVERPHARM 10 rue Paul Dautier Vélizy Villacoublay ANGELINI PHARMA HELLAS Achaias and Troizinias, Nea Kifissia 14564, Athens Greece DIACEREINE ZENTIVA 50 mg, gélule DIACEREINE ZYDUS 50 mg, gélule MAZART 50 mg, gélule ZONDAR 50 mg, gélule VERBORIL 6

7 Lidstaat (in EER) Griekenland Griekenland Griekenland Griekenland Griekenland Griekenland Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze AURORA PHARMACEUTICALS ARTHROREIN S.A. Evrou 4 and Messinias 2, Gerakas Greece VOCATE Pharmaceuticals ARTHROFAR S.A., Gounari 150, Glyfada 16674, Athens Greece RAFARM AEBE IDEALITE korinthou 12, Neo Psychiko, Greece HELP ABEE INFLABION Valaoritou 10, Metamorfosi, Attikis, Greece BROS EPE REUMANISAL Avgis & Gallinis 15, n. Kifissia, Greece FARMEDIA A.E. OSTIREIN Athinas 22 & Apollonos Gerakas, Attikis, Greece 7

8 Lidstaat (in EER) Houder van de Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze vergunning voor het in de handel brengen Griekenland Griekenland Griekenland Griekenland Griekenland Italië GENEPHARM A.E. 18th km Marathonos Avenue, Pallini, Attikis, Greece PHARMACEUTICAL INDUSTRY PROEL EPAM. G. KORONIS Dilou 9, Peristeri, Attikis, Greece NORMA HELLAS A.E. Menandrou 54, Athens, Greece S.M. Pharmaceutical Products Ltd, Agiou Orous 43-45, Piraeus Greece PROTON PHARMA Achaias 4 and Trizoinias, Nea Kifissia Greece ABIOGEN PHARMA S.p.A. Via Meucci Ospedaletto - Pisa Italy MYOBLOC DIACEREIN /PROEL DIACEREIN /NORMA DESEREIN DIACERIL FISIODAR 8

9 Lidstaat (in EER) Houder van de Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze vergunning voor het in de handel brengen Portugal Slovakije Spanje Spanje Spanje Neo-Farmacêutica, S.A. Av. D. João II, Lote D-2º Lisboa Portugal TRB Chemedica (Austria) GmbH IZ NOE-Sued, Straße 7, Obj.58D/1/2.OG 2355 Wiener Neudorf Austria ROTTAPHARM S.L. Avda. Diagonal, Barcelona ESPAÑA NEGMA-LERADS Immeuble Strasbourg Avenue de L'Europe Toussus-le-Noble Magny-les Hameaux Cedex F LACER S.A. Sardenya, Barcelona Spain Artrolyt ARTRODAR GLIZOLAN 50 mg 50 mg harde capsule Oraal gebruik cápsulas ARTRIZAN 50 mg 50 mg harde capsule Oraal gebruik cápsulas GALAXDAR 50 mg 50 mg harde capsule Oraal gebruik cápsulas 9

10 Lidstaat (in EER) Houder van de Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze vergunning voor het in de handel brengen Spanje Spanje Spanje LABORATORIOS NORMON S.A. Ronda de Valdecarrizo, Tres Cantos (Madrid) Spain IBERMEDGEN S.A. Ronda de Valdecarrizo, Tres Cantos (Madrid) Spain MG PHARMA 8, Rue Bellini Paris DIACEREINA NORMON mg harde capsule Oraal gebruik mg cápsulas duras EFG DIACEREINA PANLUETOL 50 mg harde capsule Oraal gebruik 50 mg cápsulas duras EFG REINART 50 mg cápsulas 50 mg harde capsule Oraal gebruik duras EFG 10

11 Bijlage II Wetenschappelijke conclusies 11

12 Wetenschappelijke conclusies Gezien de herziene definitieve aanbeveling van het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (PRAC) van 10 juli 2014 met betrekking tot diacereïnebevattende geneesmiddelen, stemt de Coördinatiegroep voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedures (geneesmiddelen voor menselijk gebruik) (CMD(h)) als volgt in met genoemde aanbeveling: Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van geneesmiddelen die diacereïne bevatten (zie bijlage I) Diacereïne is een symptomatisch, langzaam werkend geneesmiddel bij osteoartritis (SYSADOA). Hoewel het werkingsmechanisme niet volledig bekend is, verschilt het middel van niet-steroïde antiinflammatoire geneesmiddelen (NSAID s) aangezien het de synthese van prostaglandine niet remt en ook de concentratie hiervan niet beïnvloedt. Diacereïne en rheïne (de actieve metaboliet ervan) zijn antrachinonderivaten. Er wordt aangenomen dat diacereïne werkt door de effecten te blokkeren/verminderen van interleukine-1β, een eiwit dat betrokken is bij het proces van gewrichtskraakbeendestructie en synoviale ontsteking (Yaron M. et al., 1999; Alvarez Soria et al., 2008; Legendre F. et al., 2009). Diacereïne was voornamelijk geïndiceerd als orale behandeling voor osteoartritis, een chronische degeneratieve gewrichtsziekte met een hoge prevalentie in de ouder wordende populatie. Pijn en functiebeperking van de aangetaste gewrichten zijn de belangrijkste manifestaties van osteoartritis. Voor een juiste diagnose dienen zowel klinische als radiologische criteria in aanmerking te worden genomen. Over het algemeen omvat de behandeling niet-farmacologische therapieën zoals gewichtsbeheersing, fysiotherapie, lichaamsbeweging, patiëntvoorlichting alsmede farmacologische interventie. Er is geen consensus over de rol van SYSADOA bij de farmacologische behandeling van osteoartritis. Over het algemeen wordt een dergelijk middel bij de therapie als aanvulling beschouwd op pijnstillers en anti-inflammatoire geneesmiddelen. In 2012 werd door de Franse nationale bevoegde instantie (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, ANSM) een beoordeling van de baten-risicoverhouding van diacereïnebevattende geneesmiddelen in gang gezet, die het optreden van zeer frequente spijsverteringsaandoeningen, gevallen van hepatitis en ernstige huidreacties bij met diacereïne behandelde patiënten onderstreepte. Daarnaast, en volgens de klinische proeven en bibliografische gegevens, bleek de werkzaamheid bij de symptomatische behandeling van osteoartritis zwak, met een geringe invloed op pijn en functionele symptomen en zonder aangetoonde afname van de inname van NSAID s in de met diacereïne behandelde populatie. Gezien het bovenstaande verzocht het ANSM het PRAC een advies te geven over de batenrisicoverhouding van diacereïnebevattende geneesmiddelen bij de goedgekeurde indicaties en over de vraag of de vergunningen voor het in de handel brengen van deze geneesmiddelen moesten worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst of ingetrokken. Werkzaamheidskwesties In het kader van deze verwijzingsprocedure bekeek het PRAC alle beschikbare gegevens over de werkzaamheid van diacereïnebevattende geneesmiddelen. De effecten van diacereïne op pijn en fysiek functioneren van de gewrichten zijn bij een aantal onderzoeken als primaire eindpunten beoordeeld. De structuurmodificerende effecten van diacereïne en het NSAID-sparende effect van het middel (secundair eindpunt) zijn ook bij een paar onderzoeken beoordeeld. 12

13 Dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken die tijdens de afgelopen twintig jaar zijn uitgevoerd, lieten heterogene resultaten zien, wat kan worden verklaard door het gebruikelijke sterke placebo-effect bij dit soort indicaties. Over het geheel genomen lieten de onderzoeken een bescheiden maar statistisch significant effect zien op pijn en fysiek functioneren. Hoewel dubblelblind een beoogd methodologisch kenmerk was van de klinische proeven die met diacereïne werden uitgevoerd, werd het echter twijfelachtig geacht of deze blindering in de praktijk werd bereikt, gezien de zeer duidelijke effecten (urineverkleuring, diarree) die door diacereïne werden veroorzaakt. In geen van de proeven werd op dit punt ingegaan. Daarnaast werden de ontbrekende gegevens en hoe hiermee werd omgegaan, vanuit statistisch oogpunt problematisch geacht. De informatie uit verschillende meta-analyses van de met diacereïne uitgevoerde klinische proeven liet een gering gunstig effect van diacereïne bij de behandeling van osteoartritis van de knie en heup zien, waarbij verschillende criteria werden gehanteerd bij het opnemen van de klinische proeven in de meta-analyses. De kwaliteit van de onderzoeken was echter heterogeen en publicatievertekening kon niet worden uitgesloten aangezien alleen gepubliceerde onderzoeken en niet-gepubliceerde onderzoeken die door de bedrijven waren gesponsord in de systematische overzichten werden opgenomen. De hoofdonderzoeken waarbij structurele progressie of ziektemodificerende eigenschappen bij osteoartritis werden beoordeeld ((i) Echodiah-onderzoek (Dougados et al. 2001) met 255 patiënten in de diacereïne-arm en 252 in de placebo-arm gedurende drie jaar behandeling, en (ii) Pham-onderzoek (2004) met 85 patiënten in de diacereïne-arm en 85 in de placebo-arm gedurende één jaar) lieten geen overtuigend bewijs zien van het effect van diacereïne op pijn of fysiek functioneren. Daarnaast werd in beide gevallen door de onderzoeksauteurs geen verschil tussen groepen gemeld voor wat betreft pijnstillergebruik. Alleen het onderzoek van Dougados liet werkzaamheid zien bij variabelen met betrekking tot een gunstige invloed van diacereïne op structurele progressie of ziektemodificerende eigenschappen bij osteoartritis. Bij het tweede klinische onderzoek werd diacereïne gebruikt in één van de controlegroepen bij een proef waarbij werd beoogd het effect van intra-articulaire injecties met hyaluronzuur bij progressie van osteoartritis aan te tonen (wat niet werd aangetoond). De beschikbare gegevens waren derhalve niet voldoende om een conclusie te trekken over de structuurmodificerende effecten van diacereïne bij osteoartritis en er waren geen gegevens beschikbaar over een mogelijk effect van diacereïne met betrekking tot het uitstellen van chirurgie. Ten slotte werd bij verschillende dubbelblinde, gerandomiseerde klinische onderzoeken het beweerde NSAIDsparende effect van diacereïne als secundair eindpunt geanalyseerd. Omdat een afname van het gebruik van NSAID s slechts bij één onderzoek werd aangetoond, kon een sparend effect van diacereïne op NSAID s niet worden bevestigd. Er werd echter erkend dat een sparend effect op paracetamolgebruik bij vier van acht klinische onderzoeken was aangetoond. Veiligheidskwesties Het PRAC bekeek alle beschikbare gegevens uit klinische onderzoeken, gepubliceerde literatuur en ervaringen na het in de handel brengen aangaande de veiligheid van de diacereïnebevattende producten, in het bijzonder met betrekking tot het risico op hepatotoxiciteit, maag-darmstoornissen en huidaandoeningen. Diacereïne heeft net als andere antrachinonderivaten een hepatotoxisch effect waarvan het werkingsmechanisme onbekend is. Hoewel werd opgemerkt dat de gegevens uit klinische onderzoeken geen significante verschillen in leveraandoeningen lieten zien tussen de diacereïne- en de placebogroep, kwamen leveraandoeningen, indien aanwezig, in de meeste gevallen in de diacereïnegroep voor. Er werden verdere aanwijzingen van leverreacties gemeld, waaronder symptomatisch acuut leverletsel. Ongeveer 10% van de gemelde bijwerkingen bestond uit leveraandoeningen en in meer dan 68% van deze gevallen was diacereïne het enige verdachte geneesmiddel. Daarnaast zorgden twee gevallen voor ernstige bedenkingen: één fataal geval van 13

14 hepatitis waarbij geen andere oorzaak van hepatitis dan diacereïne kon worden gevonden, en één geval van acute hepatitis met suggestieve chronologie en geen andere verklaring. Met betrekking tot het risico op maag-darmstoornissen was diarree een veel voorkomende en verwachte reactie op diacereïne. Bij tot 50% van de in klinische onderzoeken met diacereïne behandelde patiënten werd een laxerend effect waargenomen. Sommige onderzoeken wezen uit dat 25% van de patiënten met diarree tijdens behandeling met diacereïne last had van chronische diarree (gedefinieerd als diarree die meer dan vier weken aanhoudt). Het hoge uitvalpercentage als gevolg van diarree bij klinische proeven liet zien dat de aanvaardbaarheid van de behandeling in de diacereïnegroep lager was dan in de placebogroep. Bij spontane meldingen hield een kwart van de ernstige gastro-intestinale gevallen verband met diarree. Het PRAC merkte ook op dat bij spontane kennisgevingen melding werd gemaakt van ernstige gevallen van diarree met uitdroging en elektrolytstoornissen. In een aantal gevallen werd ook melding gemaakt van ziekenhuisopname om de diarree verder te onderzoeken. Dit vormde een punt van zorg voor het PRAC en er dient te worden opgemerkt dat de patiënten bij deze onderzoeken werden blootgesteld aan invasief onderzoek (colonoscopie met biopsie). Daarnaast konden patiënten bij de behandeling van diarree ook worden blootgesteld aan symptomatische behandelingen. Ten slotte werden met betrekking tot het risico op huidaandoeningen zorgen over de veiligheid van diacereïne geuit na een publicatie over een fataal geval van toxische epidermale necrolyse, waarbij diacereïne het meest verdachte geneesmiddel was. De huidige beoordeling liet zien dat huiduitslag, pruritus en eczeem bij klinische proeven de meest gemelde huidreacties waren, maar de beschikbare post-marketinggegevens lieten ook gevallen zien van erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN). Vanwege de beperkte beschikbare informatie over deze gevallen kon het PRAC geen conclusie over dit risico trekken, maar cutane toxiciteit van diacereïne kon niet worden uitgesloten. Concluderend kan worden gesteld dat uit de beoordeling bleek dat de meest gemelde reacties bij diacereïne, zoals verwacht, bestonden uit maag-darmstoornissen, met name gevallen van diarree, die vaak ernstig waren en leidden tot complicaties zoals uitdroging en verstoring van de vocht- en elektrolytenbalans. Verder zijn gevallen van verhoogde leverenzymen gemeld en ernstige gevallen, waaronder een fatale leverreactie bij een patiënt die met diacereïne werd behandeld. Baten-risicoverhouding Na bestudering van alle gegevens die door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen (MAH) schriftelijk en bij de mondelinge toelichting werden verstrekt, heeft het PRAC geconcludeerd dat de baten-risicoverhouding van diacereïnebevattende producten bij de op dit moment goedgekeurde indicaties niet gunstig is. Heronderzoeksprocedure Nadat het advies van het PRAC tijdens de PRAC-bijeenkomst van 2013 was aangenomen, gaven twee vergunninghouders aan het niet eens te zijn met het oorspronkelijke advies voor schorsing. De vergunninghouders waren van mening dat er voldoende gegevens zijn ter ondersteuning van de werkzaamheid van diacereïne bij de symptomatische behandeling van osteoartritis van de heup en de knie, en stelden verdere risicobeperkende maatregelen voor om het risico op diarree en het mogelijke risico op leverreacties in verband met diacereïne te verlagen. Het PRAC bevestigde dat het het geheel van de door de vergunninghouders in het kader van de oorspronkelijke verwijzingsprocedure overgelegde gegevens in aanmerking had genomen. 14

15 Desondanks, en gezien de nieuwe voorstellen van de vergunninghouders over mogelijke maatregelen om de risico s te minimaliseren, voerde het PRAC een nieuwe beoordeling van de beschikbare gegevens uit in het kader van het heronderzoek. Het PRAC erkende dat, hoewel noch de beschikbare gerandomiseerde klinische proeven, noch de metaanalyses zonder gebreken waren, klinische proeven een bescheiden en statistisch significant effect laten zien voor diacereïne bij de eindpunten pijnverlichting en functiebeperking. Daarnaast bevestigden meta-analyses een gering maar consistent gunstig effect van diacereïne op osteoartritissymptomen. Diacereïne heeft een vertraagde initiële werkingsintrede en mag niet worden aanbevolen bij patiënten met snel verergerende osteoartritis van de heup, aangezien deze een zwakkere respons op diacereïne kunnen hebben. Er werd herhaald dat de structuurmodificerende effecten met betrekking tot kraakbeen door diacereïne bij osteoartritis en de langetermijnwerkzaamheid door de ingediende onderzoeken niet waren aangetoond; door drie onderzoeken werd echter een carry-over -effect bevestigd. Verder kon, zoals eerder beoordeeld, een paracetamolsparend effect (in acht onderzoeken) en een sparend effect met betrekking tot NSAID s (in één onderzoek) worden geconstateerd, maar als bewijsmiddel zou verder onderzoek nodig zijn. Met betrekking tot het veiligheidsprofiel van diacereïne werd opgemerkt dat de meest gemelde bijwerkingen bij gebruik van diacereïne volgens het etiket (100 mg/dag) in de klinische onderzoeken bestonden uit dunne ontlasting en diarree, waaronder ernstige diarree. Er werd ook opgemerkt dat de door diacereïne veroorzaakte diarree in de meeste gevallen snel na aanvang van de behandeling begon en na stopzetting van de behandeling reversibel leek te zijn. Er werd melding gemaakt van leverreacties, waaronder symptomatisch acuut leverletsel en één fataal geval van fulminante hepatitis. Om deze risico s te minimaliseren werden verschillende maatregelen voorgesteld, waaronder het verminderen van de aanbevolen dosering aan het begin van de behandeling en nieuwe maatregelen zoals een contra-indicatie bij patiënten met leverziekte, een sterke aanbeveling voor patiënten om de behandeling stop te zetten zodra diarree optreedt en een gebruiksbeperking bij patiënten van 65 jaar en ouder. Daarnaast overwoog het PRAC, vanwege het maag-darmrisico en het mogelijke risico op leverreacties, om het voorschrijven voor te behouden aan specialisten met ervaring in de behandeling van osteoartritis. Aangezien sommige patiënten na inname van twee capsules per dag tijdens de eerste paar weken van de behandeling last kunnen krijgen van dunne ontlasting of diarree, wordt met betrekking tot de dosering aanbevolen om de behandeling te beginnen met de helft van de aanbevolen dagelijkse dosis, d.w.z. één capsule met 50 mg diacereïne per dag. De meeste voorbijgaande diarree wordt in de eerste twee tot vier weken gemeld en de laxerende eigenschappen van diacereïne lijken dosisafhankelijk te zijn. Er werd opgemerkt dat gunstige resultaten voor het primaire criterium, beoordeling van pijn bij beweging met behulp van een analoge visuele schaal (VAS), werden aangetoond bij patiënten die met 50 mg/dag werden behandeld. Daarnaast werd in een vergelijkend onderzoek naar de werkzaamheid en verdraagbaarheid van twee therapeutische behandelingen met diacereïne (een gewone behandeling (50 mg tweemaal per dag) gedurende drie maanden tegenover een progressieve behandeling (50 mg eenmaal per dag gedurende één maand, gevolgd door 50 mg tweemaal per dag gedurende twee maanden)) vastgesteld dat in de groep die eerst 50 mg eenmaal per dag en vervolgens 50 mg tweemaal per dag kreeg het deel patiënten dat last kreeg van diarree ongeveer 10% lager lag dan in de groep zonder titratie. Het PRAC was van mening dat het van belang is dat patiënten hun behandeling met diacereïne stopzetten zodra diarree optreedt, om diarreecomplicaties zoals uitdroging en hypokaliëmie te voorkomen. Daarnaast werden waarschuwingen nodig geacht voor patiënten die tegelijk worden behandeld met diuretica, hartglycosiden of laxeermiddelen. Er werd ook geconcludeerd dat diacereïne niet langer mag worden aanbevolen bij patiënten van 65 jaar en ouder aangezien deze patiëntenpopulatie gevoeliger is voor diarreecomplicaties. Er wordt erkend dat osteoartritis van de knie 15

16 en heup vaker optreedt bij ouderen. Daarom is diacereïne voor sommige patiënten toch een relevante optie voor de symptomatische behandeling van osteoartritis van de knie en heup, maar voorzichtigheid is geboden en de patiënten moeten de behandeling stopzetten zodra ze last krijgen van diarree. Met betrekking tot het mogelijke risico op leverreacties is melding gemaakt van verschillende levervoorvallen, waaronder ernstige leverreacties en één fataal geval van hepatitis. Het PRAC was van mening dat diacereïne dient te worden gecontra-indiceerd bij patiënten met huidige en/of eerdere leverziekte en dat patiënten vóór aanvang van de behandeling dienen te worden gecontroleerd op de belangrijkste oorzaken van actieve leverziekte. In de productinformatie dient de aanbeveling te worden opgenomen dat op tekenen van leverletsel moet worden gecontroleerd en voorzichtigheid moet worden betracht wanneer diacereïne gelijktijdig wordt gebruikt met andere geneesmiddelen die zijn geassocieerd met leverletsel. Patiënten dient te worden geadviseerd hun alcoholinname te beperken terwijl ze met diacereïne worden behandeld. Daarnaast dient de behandeling met diacereïne te worden stopgezet als verhoogde leverenzymen of vermoedelijke tekenen of symptomen van leverschade worden geconstateerd. Om adequate screening van patiënten bij aanvang van de behandeling te verzekeren, raadde het PRAC ook aan om behandeling met diacereïne alleen te laten starten door specialisten met ervaring in de behandeling van osteoartritis. Verder was het PRAC van mening dat jaarlijks periodieke veiligheidsupdates (PSUR s) dienen te worden ingediend. Aanvullende risicobeperkende maatregelen in het kader van een risicobeheersplan werden niet nodig geacht. Algehele baten-risicoverhouding Op basis van het geheel aan beschikbare gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van diacereïne, en rekening houdend met alle risicobeperkende maatregelen die tijdens beoordeling en de heronderzoeksprocedure waren voorgesteld, concludeerde het PRAC dat de baten-risicoverhouding van diacereïnebevattende geneesmiddelen gunstig bleef bij de symptomatische behandeling van osteoartritis, onder voorbehoud van wijzigingen in de productinformatie en voorwaarden. Redenen voor de aanbeveling van het PRAC Overwegende dat het PRAC de procedure krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, voortvloeiend uit gegevens over geneesmiddelenbewaking, voor diacereïnebevattende geneesmiddelen in aanmerking heeft genomen; het PRAC alle beschikbare gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van diacereïnebevattende geneesmiddelen heeft bestudeerd, in het bijzonder gegevens met betrekking tot het risico op levertoxiciteit, maag-darmstoornissen en huidreacties die schriftelijk en door middel van mondelinge uitleg door de houders van een vergunning voor het in de handel brengen zijn overgelegd; het PRAC de door de houders van een vergunning voor het in de handel brengen schriftelijk en door middel van mondelinge uitleg gegeven redenen voor heronderzoek heeft bestudeerd; het PRAC van mening was dat de beschikbare gegevens ter ondersteuning van het gebruik van diacereïne een bescheiden maar statistisch significant effect bij de behandeling van osteoartritis van de knie en heup, met een vertraagd effect, hebben laten zien; behandeling met diacereïne echter niet wordt aanbevolen bij patiënten met snel verergerende osteoartritis van de heup, aangezien deze een zwakkere respons op diacereïne kunnen hebben; 16

17 het PRAC van mening was dat de beschikbare gegevens uit preklinische onderzoeken, klinische proeven, spontane case reports na het in de handel brengen en gepubliceerde literatuur hebben laten zien dat het gebruik van diacereïnebevattende producten is geassocieerd met veiligheidsbedenkingen zoals frequente gevallen van ernstige diarree en gevallen van mogelijk ernstige hepatotoxiciteit; het risico op huidreacties niet kon worden uitgesloten; het PRAC van mening was dat verschillende nieuwe maatregelen dienen te worden genomen om deze risico s te minimaliseren; deze bestonden uit een advies om de behandeling te starten met de helft van de normale dagelijkse dosis, een contra-indicatie bij patiënten met een eerdere en/of huidige leverziekte en een duidelijk advies voor patiënten om de behandeling stop te zetten zodra diarree optreedt; diacereïne tevens niet langer wordt aanbevolen voor patiënten van 65 jaar en ouder; daarnaast, gezien het maag-darmrisico en het mogelijke risico op leverreacties, het PRAC het nodig achtte om voorschrijving voor te behouden aan specialisten met ervaring in de behandeling van osteoartritis; ten slotte, informatie over het huidrisico in de samenvatting van de productkenmerken nodig werd geacht; concludeerde het PRAC dat het risico op ernstige diarree in verband met het gebruik van diacereïnebevattende geneesmiddelen en het optreden van mogelijk ernstige leverreacties kan worden verminderd door de bovengenoemde risicobeperkende maatregelen die in de samenvatting van de productkenmerken moeten weergegeven en waarop adequaat moet worden gecontroleerd via jaarlijks ingediende PSUR s. Dientengevolge concludeerde het PRAC dat de baten-risicoverhouding van de in bijlage I aangegeven geneesmiddelen die diacereïne bevatten gunstig blijft, onder voorbehoud van de wijzigingen in de productinformatie en voorwaarden zoals aangegeven in bijlage IV. Standpunt van het CMD(h) Na de definitieve aanbeveling van het PRAC van 6 maart 2014 en de herziene definitieve aanbeveling van het PRAC te hebben beoordeeld, heeft het CMD(h) ingestemd met de algemene wetenschappelijke conclusies en redenen voor de aanbeveling. Het CMDh was echter van mening dat een aantal wijzingen in de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter nodig waren om de adviezen van het PRAC beter weer te geven en om kleine discrepanties te corrigeren. Het PRAC adviseerde om diacereïnebevattende geneesmiddelen niet te gebruiken bij patiënten ouder dan 65 jaar, maar beschouwde dit niet als een contra-indicatie. Het CMDh was derhalve van mening dat eventuele bestaande informatie over de aanbevolen dosis bij deze patiëntenpopulatie niet moet worden verwijderd uit rubriek 4.2 van de samenvatting van de productkenmerken en rubriek 3 van de bijsluiter. Het CMDh was het ook met het PRAC eens dat de PSUR s jaarlijks dienen te worden ingediend. De overeengekomen nieuwe gegevensafsluitingsdatum van 31 december 2014 voor alle diacereïnebevattende geneesmiddelen zal worden aangegeven in de lijst van uniale referentiedata (EURD-lijst). Gelet op de herziene definitieve aanbeveling van het PRAC van 10 juli 2014 uit hoofde van artikel 107 duodecies, leden 1 en 2, van Richtlijn 2001/83/EG, heeft het CMD(h) een standpunt bepaald over de wijziging van de vergunningen voor het in de handel brengen van diacereïnebevattende geneesmiddelen waarvoor de amendementen van de productinformatie worden beschreven in bijlage III en onder voorbehoud van de voorwaarde die in bijlage IV is beschreven. 17

18 Bijlage III Aanpassingen aan relevante rubrieken van de samenvatting van de productkenmerken en bijsluiters Opmerking: Het kan zijn dat de aanpassingen aan de samenvatting van de productkenmerken en bijsluiters later bijgewerkt moeten worden door de nationale bevoegde overheden, na overleg met de referentielidstaat indien van toepassing 18

19 A. Samenvatting van de productkenmerken 4.1 Therapeutische indicaties [Deze rubriek moet als volgt luiden] Behandeling van symptomen bij patiënten met artrose van de heup of knie, met vertraagd effect. Behandeling met diacereïne is niet aanbevolen bij patiënten met snel voortschrijdende coxartrose, omdat het kan zijn dat ze zwakker reageren op diacereïne. 4.2 Dosering en wijze van toediening [De tekst hieronder moet bovenaan in deze rubriek worden toegevoegd] De behandeling moet worden opgestart door specialisten met ervaring in de behandeling van artrose. Dosering [De dosisaanbeveling voor volwassenen moet als volgt luiden] [ ] Aangezien er bij sommige patiënten dunne ontlasting of diarree kan voorkomen, is de aanbevolen startdosering 50 mg eenmaal daags bij de avondmaaltijd in de eerste 2 tot 4 weken van de behandeling, waarna de aanbevolen dagelijkse dosis 50 mg tweemaal daags is. Het geneesmiddel moet worden ingenomen met voedsel, één capsule bij het ontbijt en de andere bij de avondmaaltijd. De capsules moeten heel worden doorgeslikt, zonder ze te openen, met een glas water. [De volgende formulering moet ook worden weergegeven in deze rubriek] Diacereïne is niet aanbevolen voor patiënten ouder dan 65 jaar. [bovendien moeten alle bestaande dosisaanbevelingen in geval van leverinsufficiëntie uit deze rubriek worden verwijderd omdat diacereïne nu gecontra-indiceerd is voor patiënten met een leveraandoening.] 4.3. Contra-indicaties [De volgende contra-indicatie moet in deze rubriek worden toegevoegd en de bestaande formulering over leverinsufficiëntie vervangen] Bestaande en/of voorgeschiedenis van leveraandoening 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik [De tekst over diarree en hepatotoxiciteit in deze rubriek moet als volgt worden weergegeven] Diarree Inname van diacereïne leidt vaak tot diarree (zie rubriek 4.8) die vervolgens kan leiden tot dehydratie en hypokaliëmie. 19

20 De patiënten moeten het advies krijgen om te stoppen met diacereïne bij diarree en hun arts te raadplegen om alternatieve behandelingen te bespreken. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die diuretica krijgen, omdat dehydratie en hypokaliëmie kunnen optreden. Bijzondere voorzichtigheid is ook geboden in geval van hypokaliëmie bij patiënten behandeld met hartglycosiden (digitoxine, digoxine) (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige inname van laxeermiddelen moet vermeden worden. Hepatotoxiciteit Hoge leverenzymconcentraties in het serum en symptomatisch acuut leverletsel zijn gemeld met diacereïne in de geneesmiddelbewaking na het in de handel brengen (zie rubriek 4.8). Voordat de behandeling met diacereïne wordt opgestart, moet de patiënt worden gevraagd naar mogelijke comorbiditeiten en bestaande of genezen leveraandoeningen en gescreend op de voornaamste oorzaken van actieve leveraandoening. Een diagnose van leveraandoening is een contraindicatie voor gebruik van diacereïne (zie rubriek 4.3). Tekenen van leverletsel moeten onder controle blijven en voorzichtigheid is geboden als diacereïne gelijktijdig wordt gebruikt met andere farmaca die in verband worden gebracht met leverletsel. De patiënten moeten het advies krijgen om hun alcoholinname te beperken tijdens de behandeling met diacereïne. De behandeling met diacereïne moet worden stopgezet als er een stijging in leverenzymen of vermoedelijke tekenen of symptomen van leverschade worden gedetecteerd. De patiënten moeten informatie krijgen over de tekenen en symptomen van hepatotoxiciteit en moeten het advies krijgen om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts in geval van symptomen die wijzen op leverschade. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie [De volgende tekst moet worden weergegeven in deze rubriek] Inname van diacereïne kan leiden tot diarree en hypokaliëmie. Voorzichtigheid is geboden bij de gelijktijdige toediening van diuretica (lisdiuretica met hoge bovengrens en thiaziden) en/of hartglycosiden (digitoxine, digoxine), aangezien er een verhoogd risico op aritmie is (zie rubriek 4.4). 4.8 Bijwerkingen [De volgende tekst moet worden weergegeven in deze rubriek] MAAGDARMSTELSELAANDOENINGEN Zeer vaak ( 1/10): diarree, buikpijn. Vaak (> 1/100 en < 1/10): frequente stoelgang, winderigheid. Over het algemeen nemen deze effecten af tijdens de behandeling. In sommige gevallen was de diarree ernstig met complicaties zoals dehydratie en stoornissen van de vocht- en elektrolytbalans. LEVER- EN GALAANDOENINGEN Soms ( 1/1000 en < 1/100): Gevallen van verhoogd leverenzymgehalte in het serum. HUID- EN ONDERHUIDAANDOENINGEN Vaak (> 1/100 en < 1/10): jeuk, uitslag, eczeem. 20

21 Uit geneesmiddelbewaking na het in de handel brengen [ ] LEVER- EN GALAANDOENINGEN Gevallen van acuut leverletsel, inclusief stijging in leverenzymen in het serum en gevallen van hepatitis, zijn voor diacereïne gemeld na het in de handel brengen. De meeste van deze gevallen deden zich voor tijdens de eerste maanden van de behandeling. De patiënten moeten in het oog worden gehouden voor tekenen en symptomen van leverletsel (zie rubriek 4.4). B. BIJSLUITER 1. Waarvoor wordt dit middel gebruikt? [Deze rubriek moet als volgt luiden] [fantasienaam] bevat diacereïne en wordt gebruikt om symptomen van artrose van de heup of knie te verlichten. Het duurt enige tijd voordat [fantasienaam] effect heeft. De behandeling met [fantasienaam] is daarom niet aanbevolen voor een specifieke vorm van heupartrose die snel voortschrijdende (verergerende) heupartrose wordt genoemd. Patiënten met deze vorm van de aandoening kunnen minder baat hebben bij de behandeling. 2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken: [De volgende contra-indicatie moet hier worden toegevoegd en de bestaande formulering over leverinsufficiëntie vervangen] als u leverproblemen heeft of een voorgeschiedenis van leverproblemen. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? [de volgende tekst moet worden weergegeven in deze rubriek] Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt als u ooit een leveraandoening heeft gehad. Sommige patiënten kunnen dunne ontlasting of diarree krijgen na de inname van [fantasienaam]. Als u diarree krijgt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, stop dan met [fantasienaam] en neem contact op met uw arts om te overleggen welke andere behandelingen u kunt krijgen. U mag geen laxeermiddelen gebruiken tijdens uw behandeling met [fantasienaam]. Leverproblemen inclusief verhoogde concentraties van leverenzymen in het bloed en hepatitis (ontsteking in de lever) zijn gemeld bij sommige patiënten die diacereïne gebruiken. Uw arts kan u ook vragen om bloedtests te ondergaan om uw leverfunctie te controleren. 21

22 Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? [de volgende tekst moet worden weergegeven in deze rubriek] Gebruikt u naast [fantasienaam] nog andere geneesmiddelen of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts of apotheker. Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol? [de volgende tekst moet worden weergegeven in deze rubriek] Alcoholgebruik tijdens de behandeling met [fantasienaam] kan het risico op leverschade verhogen. U moet het alcoholgebruik beperken zolang u behandeld wordt met [fantasienaam]. 3. Hoe gebruikt u dit middel? [De volgende formulering moet worden weergegeven in deze rubriek] Het is raadzaam om te beginnen met één capsule 's avonds gedurende de eerste 2-4 weken, waarna de dosis kan worden verhoogd tot twee capsules per dag. [Fantasienaam] moet worden ingenomen met voedsel, één capsule bij het ontbijt en de andere bij de avondmaaltijd. De capsules moet heel doorgeslikt worden, zonder ze te openen, met een glas water. [de volgende tekst moet ook worden weergegeven in deze rubriek] Diacereïne is niet aanbevolen voor patiënten ouder dan 65 jaar. [Bovendien moeten alle bestaande dosisaanbevelingen in geval van leverinsufficiëntie uit deze rubriek worden verwijderd omdat diacereïne nu gecontra-indiceerd is voor patiënten met een leveraandoening.] 4. Mogelijke bijwerkingen [De volgende tekst moet worden weergegeven in deze rubriek] Vertel het uw arts onmiddellijk en stop met [fantasienaam] als u ongewoon vaak last heeft van vloeibare of waterige stoelgang. [De volgende tekst moet worden weergegeven in deze rubriek] Vertel het uw arts onmiddellijk als u last krijgt van buikpijn, geelzucht (gele verkleuring van de ogen of huid), verstoord bewustzijn of jeukende huid, want dit kan wijzen op ernstige aandoeningen zoals een leveraandoening. [De volgende bijwerkingen moeten in deze rubriek worden opgenomen] Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen zich voordoen bij meer dan 1 van de 10 personen): - diarree, 22

23 - buikpijn [De volgende bijwerkingen moeten in deze rubriek worden opgenomen] Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen zich voordoen bij 1 van de 10 patiënten): - frequente stoelgang, - winderigheid - jeuk, uitslag, eczeem (jeukende, rode uitslag). [De volgende bijwerking moet in deze rubriek worden opgenomen] Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij 1 van de 100 patiënten): - stijging in leverenzymconcentratie in bloedtests. [De volgende tekst moet worden weergegeven in deze rubriek] In sommige gevallen kan de diarree ernstig zijn, met levensbedreigende complicaties zoals vochtverlies en elektrolytstoornissen. 23

24 Bijlage IV Voorwaarde verbonden aan de vergunningen voor het in de handel brengen 24

25 Voorwaarde verbonden aan de vergunningen voor het in de handel brengen De nationale bevoegde instanties van de lidstaat of lidstaten of de rapporterende lidstaat of lidstaten zullen er, indien van toepassing, op toezien dat de vergunninghouder(s) voldoet/voldoen aan de volgende voorwaarden: De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in overeenkomstig de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata (EURD-lijst) waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, lid 7, van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen. 25