Transcutane bilirubinemeting geschikt voor de vaststelling van hyperbilirubinemie bij icterische pasgeborenen

Transcriptie

1 oorspronkelijke stukken Transcutane bilirubinemeting geschikt voor de vaststelling van hyperbilirubinemie bij icterische pasgeborenen M.J.Willemsen en C.R.W.Korver Doel. Bepalen of transcutane bilirubinemeting geschikt is om de noodzaak van fototherapie vast te stellen bij neonatale hyperbilirubinemie en of deze meting bloedafnamen bij neonaten kan voorkómen. Opzet. Prospectief, beschrijvend. Methode. In de periode 1 maart-31 december 2005 werden bij icterische neonaten, die waren opgenomen op de couveuseafdeling van het Kennemer Gasthuis te Haarlem, zowel serumbilirubinemetingen als midfrontale en midsternale transcutane bilirubinemetingen verricht. Voor de transcutane metingen werd gebruikgemaakt van de Minolta-bilirubinemeter type JM-103. Data werden geïnterpreteerd met behulp van scatterplot, 2-bij-2-tabel en receiver operating characteristics (ROC)-curve. Resultaten. In totaal werden 70 gepaarde metingen verricht bij 50 patiënten, 22 meisjes en 28 jongens, met een gemiddelde leeftijd van 66 uur (uitersten: ). Zij hadden een gemiddeld geboortegewicht van 2766 g (uitersten: ), terwijl de gemiddelde amenorroeduur 36,2 weken (uitersten: 32-41,3) bedroeg. De coëfficiënt voor de correlatie tussen de serumbilirubineconcentratie en de gemiddelde transcutane midfrontale en midsternale bilirubinewaarde was 0,88 respectievelijk 0,91. De negatief voorspellende waarde op basis van de gemiddelde transcutane midfrontale en midsternale bilirubinewaarde bedroeg respectievelijk 0,91 en 0,87; bij 91 respectievelijk 87% van de kinderen zou dus terecht niet gestart zijn met fototherapie. Op basis van het oppervlak onder de ROC-curve was de transcutane midfrontale bilirubinemeting betrouwbaarder dan de transcutane midsternale bepaling. Conclusie. Transcutane bilirubinemeting bleek geschikt voor het stellen van de indicatie tot fototherapie bij neonatale hyperbilirubinemie. Het onnodig prikken van pasgeborenen kan met behulp van deze niet-invasieve screeningsmethode voorkomen worden. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: De eerste levensdagen ziet meer dan 50% van de pasgeborenen geel. Fototherapie wordt gestart indien een grenswaarde van de bilirubineconcentratie overschreden wordt, afhankelijk van leeftijd, geboortegewicht, zwangerschapsduur en eventuele ziekteverschijnselen. 1 2 Om deze grenswaarde vast te stellen wordt als gouden standaard het meten van de serumbilirubineconcentratie aangehouden. Die concentratie wordt via een capillaire (hielprik) of veneuze bloedafname bepaald met directe spectrofotometrie. 3 Deze methode levert emotionele en lichamelijke stress op bij kind en ouders. Bovendien is de bepaling van de serumbilirubineconcentratie duur en tijdrovend en kan deze niet gemakkelijk in de thuissituatie uitgevoerd worden. De niet-invasieve, transcutane meting van de serumbilirubineconcentratie kent bovengenoemde nadelen niet. Al langere tijd is ervaring opgedaan met de transcutane bilirubinemeter. Deze wordt onder een hoek van 90 op de huid geplaatst en de serumbilirubineconcentratie wordt vervolgens bepaald door het verschil in optische densiteit met een referentiestandaard te meten. De waarde kan direct op het scherm worden afgelezen. In diverse studies is het verschil in betrouwbaarheid en toepasbaarheid van transcutane metingen bij aterme pasgeborenen en prematuren onderzocht, evenals de invloed van de huidkleur op de meting en het onderlinge verschil tussen diverse bilirubinemeters De apparatuur werd in de loop van de tijd verbeterd, waardoor de transcutane bilirubinemeting steeds nauwkeuriger is geworden. In Nederland is nog maar weinig ervaring opgedaan met deze techniek. 12 Op de couveuseafdeling van ons ziekenhuis werden transcutane bilirubinemetingen verricht om de noodzaak van fototherapie vast te stellen bij neonaten met hyperbilirubinemie. In het hier beschreven onderzoek werd prospectief bekeken of deze meting onnodige bloedafnamen bij neonaten kan voorkómen. Kennemer Gasthuis, locatie Zuid, afd. Kindergeneeskunde, Boerhaavelaan 22, 2035 RC Haarlem. Mw.M.J.Willemsen, assistent-geneeskundige (thans: VU Medisch Centrum, Amsterdam); hr.dr.c.r.w.korver, kinderarts. Correspondentieadres: hr.dr.c.r.w.korver (korver@kg.nl). 359

2 resultaten figuur 1. De in het onderzoek gebruikte meter voor transcutane bepaling van de bilirubineconcentratie in het bloed: Minolta-bilirubinemeter, type JM-103. methode In de periode 1 maart-31 december 2005 werden gepaarde transcutane metingen en serumbilirubinemetingen verricht bij icterische pasgeborenen, die waren opgenomen op de couveuseafdeling van ons ziekenhuis en die (nog) niet behandeld werden met fototherapie. Alle betrokken ouders werden geïnformeerd over opzet en doel van de studie. De studie werd niet voorgelegd aan een medisch-ethische commissie, omdat het uitgevoerde onderzoek kortdurend en niet belastend was en wij de procedure beschouwden als normale zorgverlening. De serumbilirubineconcentratie werd bepaald in capillair of veneus afgenomen bloed volgens de standaardtechniek op het laboratorium. 3 Transcutane meting vond plaats met de bilirubinemeter Minolta JM-103 (Dräger, Zoetermeer; figuur 1). De dienstdoende verpleegkundige voerde de transcutane meting 5 keer midden op het voorhoofd en 5 keer op het midsternum uit, kort vóór of na afname van het bloedmonster. De gemiddelde midfrontale en midsternale transcutane bilirubinewaarde werden bepaald. Naam, geboortedatum en -tijdstip, huidkleur en geboortegewicht van de betreffende neonaat werden geregistreerd, evenals de zwangerschapsduur van de moeder en het tijdstip van bepaling van de transcutane bilirubinemeting en de serumbilirubinemeting. De grens voor het starten van fototherapie werd voor ieder individu vastgesteld conform bestaande richtlijnen. 1 Statistische analyse vond plaats door middel van univariate lineaire-regressieanalyse, de 2-bij-2-tabel en de receiver operating characteristics (ROC)-curve. In de onderzoeksperiode werden 70 metingen verricht bij 50 patiënten, 22 meisjes en 28 jongens, die waren geboren na een gemiddelde zwangerschapsduur van 36,2 weken (uitersten: 32-41,3). Van de 50 patiënten waren er 35 (70%) prematuur geboren (zwangerschapsduur < 37 weken) en hadden er 40 (80%) een blanke huidskleur. Het gemiddelde geboortegewicht bedroeg 2766 g (uitersten: ). Metingen werden gemiddeld 66 uur post partum verricht (uitersten: ). Van de 70 transcutane bilirubinemetingen werden 46 (66%) binnen 30 min vóór of na bloedafname verricht en 54 (77%) binnen 1 uur; het maximale interval bedroeg 2,5 uur. De gemiddelde variatiecoëfficiënt van de 5 transcutane midfrontale bilirubinemetingen bedroeg 9% (uitersten: 3-33), die van de 5 transcutane midsternale bilirubinemetingen bedroeg 7% (uitersten: 1-26). Het gemiddelde verschil tussen de twee transcutane meetmethoden was 3 μmol/l (uitersten: ). De coëfficiënt voor de correlatie tussen de serumbilirubineconcentratie en de gemiddelde transcutane midfrontale bilirubinewaarde was 0,88, die voor de correlatie tussen de serumbilirubineconcentratie en de transcutane midsternale bilirubinewaarde was 0,91 (figuur 2). In de tabel staan de aantallen kinderen bij wie het starten van fototherapie was geïndiceerd op basis van de serumbilirubineconcentratie en op basis van de transcutaan gemeten bilirubinewaarden. Op basis van 70 metingen van de serumbilirubineconcentratie bestond 19 maal een indicatie voor het starten met fototherapie; bij 14/19 zou ook op basis van de transcutane midfrontale bilirubinemeting behandeld moeten worden (sensitiviteit: 0,74). Er bestond 51 maal geen noodzaak tot het starten van fototherapie, waarvan 48 maal ook niet op basis van de transcutane midfrontale bilirubinewaarde (specificiteit: 0,94). De positief voorspellende waarde, waarbij men terecht op basis van de transcutane midfrontale meting gestart zou zijn met fototherapie, bedroeg 0,82. De negatief voorspellende waarde, waarbij de transcutaan gemeten waarde op het voorhoofd leidt tot een besluit niet te starten met fototherapie, net zoals geconcludeerd zou worden op basis van de serumbilirubineconcentratie, was 0,91. De sensitiviteit van de transcutane waarden gemeten op het sternum was 0,63, de specificiteit 0,94, de positief voorspellende waarde was 0,80 en de negatief voorspellende waarde 0,87 (zie de tabel). Het oppervlak onder de ROC-curve, als algemene maat voor het onderscheidend vermogen van een test, was het grootst voor de transcutane midfrontale bilirubinemeting. Als effectiefste afkappunt met betrekking tot specificiteit en sensitiviteit voor de transcutane bilirubinemeting op het voorhoofd werd een waarde tussen 200 en 225 μmol/l vastgesteld en voor de bepaling op het sternum een waarde tussen 175 en 200 μmol/l (figuur 3). 360

3 serumbilirubineconcentratie (in µmol/l) serumbilirubineconcentratie (in µmol/l) gemiddelde transcutaan gemeten bilirubineconcentratie (in µmol/l) gemiddelde transcutaan gemeten bilirubineconcentratie (in µmol/l) a b Wij vonden een coëfficiënt voor de correlatie tussen de gemiddelde transcutane midfrontale en midsternale bilirubinewaarde en de serumbilirubineconcentratie van 0,88 respectievelijk 0,91. Dit is in overeenstemming met de gerapporteerde correlaties in de literatuur van 0,87 tot 0, Factoren die de correlatie negatief beïnvloeden, zijn een dunnere huid (zoals bij prematuren), aanwezigheid van hematomen en naevi en verschil in huidpigment op basis van etniciteit. 13 In onze studie werden geen belangrijke verschillen in dit opzicht gevonden; de aantallen waren echter klein (data niet getoond). Diverse auteurs komen tot de conclusie dat de transcutane meting gezien dient te worden als screeningsmethode, waarmee een hielprik voorkomen kan worden. De meting is echter onvoldoende betrouwbaar om de serumbilirubinebepaling te vervangen Ook voor follow-up tijdens fototherapiebehandeling is de bilirubinemeter niet geschikt, vanwege het blekende effect van uv-licht op de huid, waardoor de correlatie met de serumbilirubineconcentratie vermindert. 4 In onze studie zou op basis van 70 midfrontale en midsternale transcutane metingen bij 91 respectievelijk 87% van de kinderen terecht niet gestart zijn met fototherapie, waardoor een hielprik overbodig zou kunnen worden. Hier staat tegenover dat respectievelijk 9 en 13% van de pasgeborenen ten onrechte niet behandeld zouden worden. Wij menen dat dit een aanvaardbaar risico is. De bilirubinestofwisseling is een dynamisch proces, waarbij de waarde zal stijgen in de loop der uren. Daarom is het belangrijk om de serumbilirubineconcentratie regelfiguur 2. Bilirubineconcentraties volgens 70 metingen bij 50 pasgeborenen die waren opgenomen wegens icterus, 1 maart-31 december 2005, Kennemer Gasthuis te Haarlem: (a) samenhang tussen de serumbilirubineconcentratie en de gemiddelde transcutaan gemeten bilirubinewaarde op het voorhoofd (r = 0,88); (b) samenhang tussen de serumbilirubineconcentratie en de gemiddelde transcutaan gemeten bilirubinewaarde op het sternum (r = 0,91). beschouwing Indicatie voor het starten van fototherapie op basis van de serumbilirubine concentratie dan wel de transcutaan gemeten bilirubineconcentratie op voorhoofd of sternum bij 70 metingen bij 50 pasgeborenen indicatie op basis van transcutaan gemeten bilirubineconcentratie indicatie op basis van de serumbilirubineconcentratie bij meting op voorhoofd* ja nee totaal ja nee totaal bij meting op sternum ja nee totaal *Sensitiviteit: 0,74 (14/19); specificiteit: 0,94 (48/51); positief voorspellende waarde: 0,82 (14/17); negatief voorspellende waarde: 0,91 (48/53). Sensitiviteit: 0,63 (12/19); specificiteit: 0,94 (48/51); positief voorspellende waarde: 0,80 (12/15); negatief voorspellende waarde: 0,87 (48/55). 361

4 sensitiviteit 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00 1 specificiteit figuur 3. Receiver operating characteristics (ROC)-curve van de samenhang tussen sensitiviteit en specificiteit voor potentiële afkappunten van bilirubinewaarden die transcutaan werden gemeten op het voorhoofd ( ) of het sternum ( ). De gouden standaard was de terechte start met fototherapie op basis van de serumbilirubineconcentratie. De gebruikte afkapwaarden waren 100, 150, 175, 200, 225, 250 en 260 µmol/l. matig te blijven controleren. Met een bilirubinemeter is dit gemakkelijker en sneller te doen en bovendien minder stressvol dan bij de hielprik, die meerdere keren per dag wordt afgenomen. 18 Onwenselijke situaties zijn onwaarschijnlijk, omdat in Nederland strenge grenzen voor therapie aangehouden worden, conform de richtlijnen van de American Academy of Pediatrics. 1 2 Uit de literatuur blijkt voorts dat de bilirubinemeter hogere bilirubinewaarden (zoals gemeten in het serum) overschat, waardoor het risico om ten onrechte niet te starten met fototherapie verder verkleind wordt. 4 Om het risico van onderbehandeling te minimaliseren, maar ook om onnodige bloedafnamen te voorkómen, werd een afkapwaarde voor de transcutane meetmethode gezocht met een optimale combinatie van sensitiviteit (indicatie voor fototherapie) en specificiteit (geen noodzaak tot behandeling) (zie figuur 3). Wordt een waarde boven deze afkapgrens vastgesteld, dan is het verstandig om de serumbilirubineconcentratie te bepalen. Dit zou per kliniek vastgesteld kunnen worden om een zo goed mogelijk resultaat te verkrijgen. 6 7 In onze kliniek hanteren wij op basis van de gegevens uit de ROC-curve een afkapwaarde tussen de μmol/l voor het voorhoofd en tussen de μmol/l voor het sternum. Een transcutaan gemeten waarde onder deze grens is voldoende betrouwbaar te interpre teren. Meting op het midsternum wordt in de literatuur als het betrouwbaarst aangemerkt; bovendien is op deze plaats minder invloed van omgevingslicht te verwachten. 4 In onze studie was de gemiddelde variatiecoëfficiënt van 5 transcutane bilirubinewaarden van voorhoofd en sternum respectievelijk 9 en 7%, iets hoger dan beschreven in de literatuur Het gemiddelde verschil tussen de twee metingen bedroeg 3 μmol/l. Factoren als de hoek waaronder het apparaat geplaatst wordt op de huid en de invloed van desinfectans op de meter of de huid tijdens de transcutane meting kunnen voor deze gevonden verschillen een verklaring zijn. 13 Conform de literatuur menen wij dat 2-3 transcutane metingen per keer voldoende zijn. 4 De beperkingen van onze studie liggen in het feit dat het een kleine, heterogene groep icterische pasgeborenen betreft: zowel preterme als voldragen neonaten met een overwegend blanke huidskleur hebben deelgenomen aan het onderzoek. Voor toepassing van de resultaten in andere klinieken in Nederland zou de studie in groter verband of per individuele kliniek herhaald moeten worden. In onze kliniek verrichten wij 3 transcutane bilirubinemetingen op het voorhoofd. Om fout-negatieve resultaten te vermijden wordt een bepaling van de serumbilirubineconcentratie aangevraagd indien de gemeten transcutane bilirubinewaarde tot maximaal 50 μmol/l onder de fototherapiegrens ligt. Inmiddels werd vervolgonderzoek door ons gestart om te bezien of deze grens van 50 μmol/l naar een lagere waarde kan worden bijgesteld. Is de transcutane bilirubinemeting kosteneffectief? Naast een eenmalige investering van ongeveer 5000, voor de aanschaf van de bilirubinemeter, kost een losse bepaling van serumbilirubine nominaal 13,40. Een kostenreductie zou in ons ziekenhuis bij introductie van deze methode haalbaar zijn, omdat alhier 87-91% van de serumbilirubineafnamen te voorkómen was geweest. Bovendien zouden opnamen op de couveuseafdeling voor hyperbilirubinemie voorkomen kunnen worden door het verrichten van een transcutane bilirubinemeting op de kraam afdeling of in de thuissituatie Uit onze studie blijkt dat transcutane bilirubinemeting een niet-pijnlijke, snelle en eenvoudige bepaling is en geschikt lijkt als alternatief voor de bepaling van de serumbilirubineconcentratie om de noodzaak van behandeling vast te stellen. Prof.dr.W.P.F.Fetter, kinderarts, gaf commentaar op het artikel en dr.m.van der Kuip, assistent-geneeskundige, bood hulp bij de statistische analyse. Deze studie was niet mogelijk geweest zonder de medewerking van onze couveuseverpleegkundigen. Belangenconflict: geen gemeld. Dräger Medical Netherlands B.V. stelde de bilirubinemeter tijdelijk beschikbaar. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 24 augustus

5 Literatuur 1 Maisels MJ. Neonatal jaundice. In: Avery GB, editor. Neonatology, pathophysiology and management of the newborn. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott; p Fetter WPF, Bor M van de, Brand PLP, Kollée LAA, Leeuw R de, Nef JJEM de. Hyperbilirubinemie bij gezonde voldragen pasgeborenen: richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141: Balistrerie WF, Rej R. Liver function. In: Burtis CA, Ashwood ER, editors. Tietz textbook of clinical chemistry. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; p Maisels MJ, Ostrea EM, Touch S, Clune SE, Cepeda E, Kring E, et al. Evaluation of a new transcutaneous bilirubinometer. Pediatrics. 2004; 113: Engle WD, Jackson GL, Stehel EK, Sendelbach DM, Manning MD. Evaluation of a transcutaneous jaundice meter following hospital discharge in term and near-term neonates. J Perinatol. 2005;25: Briscoe L, Clark S, Yoxall CW. Can transcutaneous bilirubinometry reduce the need for blood tests in jaundiced full term babies? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2002;86: Szabo P, Wolf M, Bucher HU, Fauchere JC, Haensse D, Arlettaz R. Detection of hyperbilirubinaemie in jaundiced full-term neonates by eye or by bilirubinometer? Eur J Pediatr. 2004;163: Szabo P, Wolf M, Bucher HU, Haensse D, Fauchere JC, Arlettaz R. Assessment of jaundice in preterm neonates: comparison between clinical assessment, two transcutaneous bilirubinometers and serum bilirubin values. Acta Paediatr. 2004;93: Beck M, Kau N, Schlebusch H. Transcutaneous bilirubin measurement in newborn infants: evaluation of a new spectrophotometric method. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003;88:F Bhutani VK, Gourly GR, Adler S, Kreamer B, Dalin C, Johnson LH. Noninvasive measurement of total serum bilirubin in a multiracial predischarge newborn population to assess the risk of severe hyperbilirubinemia. Pediatrics. 2000;106:E Tayaba R, Gribetz D, Gribetz I, Holzman IR. Noninvasive estimation of serum bilirubin. Pediatrics. 1998;102:E Schoenmakers CHH, Hurkx GAPT, Janssen PGJ, Duinhoven JLP van. Evaluatie van de BiliCheck transcutane bilirubineanalyser. Nederlands Tijdschrift voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde. 2002;27: Schumacher RE. Noninvasive measurements of bilirubin in the newborn. Clin Perinatol. 1990;17: Yamanouchi I, Yamauchi Y, Igarashi I. Transcutaneous bilirubinometry: preliminary studies of non-invasive transcutaneous bilirubin meter in the Okayama National Hospital. Pediatrics. 1980;65: Ruchala PL, Seibold L, Stremsterfer K. Validating assessment of neonatal jaundice with transcutaneous bilirubin measurement. Neonatal Netw. 1996;15: Maisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubinometry decreases the need for serum bilirubin measurements and saves money. Pediatrics. 1997;99: Dai J, Parry DM, Krahn J. Transcutaneous bilirubinometry: its role in the assessment of neonatal jaundice. Clin Biochem. 1997;30: Nabben FAE. Hyperbilirubinemie bij gezonde voldragen pasgeborenen: richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141: Abstract Transcutaneous bilirubinometry useful in the determination of hyperbilirubinaemia in icteric neonates Objective. To evaluate the usefulness of transcutaneous bilirubinometry in determining the need for phototherapy in neonates with hyperbilirubinaemia and to assess whether this technique may be used as an alternative to blood tests. Design. Prospective, descriptive. Method. Serum bilirubin and both midfrontal and midsternal transcutaneous bilirubin were measured in icteric neonates admitted to the neonatal ward of the Kennemer Gasthuis, Haarlem, the Netherlands, between 1 March and 31 December The Minolta JM-103 jaundice meter was used for transcutaneous assessment. Data were interpreted with the aid of a scatter plot, a 2-by-2 table and receiver operating characteristics (ROC) curve. Results. A total of 70 matched transcutaneous-serum bilirubin measurements were taken from 50 patients, 22 girls and 28 boys. The mean gestational age was 66 hours (range: ) and the mean birth weight was 2766 grams (range: ). The mean duration of maternal amenorrhoea was 36.2 weeks (range: ). The coefficient of correlation between serum bilirubin and mean transcutaneous midfrontal and midsternal bilirubin was 0.88 and 0.91, respectively. The negative predictive value of mean transcutaneous midfrontal and midsternal bilirubin measurement was 0.91 and 0.87, respectively, indicating that phototherapy would be correctly avoided in 91 and 87% of children, respectively. Based on the area under the ROC curve, the transcutaneous midfrontal bilirubin measurement was more reliable than the midsternal measurement. Conclusion. Transcutaneous bilirubin measurement was useful in determining the need for phototherapy in neonates with hyperbilirubinaemia. Use of this non-invasive screening method may help to avoid unnecessary blood sampling in neonates. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: