Transcutane bilirubinemeting bij pasgeborenen. C.R.W. Korver. Kennemer Gasthuis, Haarlem

Transcriptie

1 Transcutane bilirubinemeting bij pasgeborenen C.R.W. Korver Kennemer Gasthuis, Haarlem korver transcutane bilirubine 1

2 De auteur Dr. C.R.W.Korver is als algemeen kinderarts verbonden aan het Kennemer Gasthuis te Haarlem. Hij studeerde geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam, van 1973 tot Daarna deed hij promotieonderzoek bij het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst in samenwerking met de afdeling kindergeneeskunde van de Universiteit van Leiden. Hij promoveerde in 1987 op het herstel van humorale immuniteit na beenmergtransplantatie bij kinderen. Van 1985 tot 1987 werkte hij bij de EBMT (European Bone Marrow Transplant Organization) als automatiseringsdeskundige. Na zijn opleiding tot kinderarts (Wilhelmina Kinderziekenhuis, ) werkte hij eerst in Roermond en sinds 2000 in Haarlem. In het Kennemer Gasthuis worden gele pasgeborenen op de afdeling neonatologie vanaf 2006 en alle kinderen op de afdeling verloskunde sinds 2009 gescreend op hyperbilirubinemie met de transcutane bilirubinemeter. Als lid van de Commissie Implementatie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is hij nauw betrokken geweest bij de invoering van de nieuwe landelijke richtlijn hyperbilirubinemie. Naast onderwijs en onderzoek houdt hij zich bezig met de ontwikkeling van (kinder)geneeskundige software. Literatuur (suggesties voor verder lezen) American Academy of Pediatrics. Clinical Practice Guideline. Subcommittee on hyperbilirubinemia. Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 114(1);2004: De Nederlandse richtlijn en achtergrondinformatie over diagnostiek en behandeling van geelzucht bij pasgeborenen zijn te vinden op de website Informatie over de JM-103 transcutane bilirubinemeter via de website van Dräger (Producten&Diensten > Warmtetherapie en neonatale zorg > bilirubinemeter JM-103) Meer informatie over de interpretatie van neonatale bilirubinewaarden met behulp van computerondersteuning: Korver CRW, RM Tel. Transcutane bilirubinemeting kan serumdiagnostiek bij pasgeborenen. voorkomen. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2008;33: korver transcutane bilirubine 2

3 Bilirubine Bilirubine, het rode galpigment (Latijn: bilis gal en rubor rood), is het afbraakproduct van heem bevattende producten, waarvan hemoglobine het belangrijkst is. Het komt in grote hoeveelheden vrij bij de afbraak van oude rode bloedcellen (RBC). In de tijd die nodig is om deze zin te lezen worden circa RBC afgebroken door cellen van het Mononucleaire Phagocyterende Systeem (MPS), die zich in het gehele lichaam bevinden, o.a. in beenmerg, lever en milt. Daarbij komen grofweg moleculen hemoglobine vrij, die afgebroken worden in heem en globineketens. Het heem wordt gesplitst in ijzer (dat vervolgens getransporteerd wordt naar verschillende organen en daar efficiënt wordt hergebruikt), en biliverdine. De aminozuren die vrijkomen bij de afbraak van de globineketens worden gebruikt voor de opbouw van nieuwe eiwitten. Het biliverdine wordt vervolgens omgezet in vrij bilirubine. Omdat dit bilirubine slecht oplosbaar is in water, wordt het in het bloed gebonden aan albumine en vervolgens getransporteerd naar de lever. Daar wordt het uit het bloed opgenomen en in de levercellen gekoppeld aan glucuronzuur met behulp van het enzym glucuronyltransferase. Hierdoor wordt het bilirubinemolecuul wateroplosbaar en kan het uitgescheiden worden in de gal. Men spreekt van de omzetting van ongeconjugeerd bilirubine naar geconjugeerd bilirubine. De gal komt eerst in de galblaas terecht en wordt daarna in de dunne darm uitgescheiden. In de darm wordt bilirubine door de daar aanwezige bacteriën omgezet in urobilinogeen. Een deel hiervan wordt door oxidatie omgezet in stercobiline, wat de kleur geeft aan de ontlasting. Het overige gedeelte wordt ter hoogte van het jejunum opnieuw opgenomen in de bloedbaan en komt weer terug bij de lever via de enterohepatische kringloop. Ook in de nieren is er een mogelijkheid om het urobilinogeen te oxideren. Dan ontstaat urobiline dat de karakteristieke kleur geeft aan urine. Deze manier om bilirubine uit te scheiden is echter van ondergeschikt belang (fig.1). Geelzucht bij pasgeborenen Geelzucht of icterus wordt veroorzaakt door een verhoogde concentratie van bilirubine in het bloed en wordt dan hyperbilirubinemie genoemd. De eerste levensdagen ziet meer dan 50% van de pasgeborenen geel. Dat komt omdat er meer bilirubine wordt geproduceerd, als gevolg van een groter aantal circulerende RBC met bovendien een kortere levensduur; minder bilirubine kan worden opgenomen en geconjugeerd door de levercellen; meer bilirubine door de darmen heropgenomen wordt (verhoogde enterohepatische kringloop). Omdat de meeste baby s de eerste levensweek geel zien, wordt dit wel een fysiologische vorm van icterus genoemd. De bilirubinewaarde bereikt een maximum op de derde tot vijfde dag na de geboorte. Kinderen die uitsluitend borstvoeding krijgen zien vaker geel; dat wordt vooral veroorzaakt door een toegenomen enterohepatische kringloop als gevolg van een verminderde kalorische intake in de eerste levensdagen. Deze fysiologische icterus is meestal goedaardig en voorbijgaand van aard. Maar bij 2-5% van alle pasgeborenen ontstaat ernstige geelzucht. Een ernstiger vorm van geelzucht van de pasgeborene kan ontstaan: bij een verhoogde afbraak van RBC (hemolyse), veroorzaakt door - incompatibiliteit met de moederlijke bloedgroep (AB0- of Rhesusantagonisme), - een bloeding na de geboorte (cefaalhematoom), - bepaalde membraandefecten van de RBC (sferocytose), - sommige enzymdeficiënties (G6PD, glucose-6-fosfaat dehydrogenase), - een abnormale hemoglobinevariant (thalassemie); bij een verhoogde absorptie van bilirubine uit de darm, bijvoorbeeld bij - een verminderde darmmotiliteit bij (ernstig) zieke kinderen - een toegenomen enterohepatische kringloop (wanneer de voeding nog niet goed op gang is gekomen of bij een darmobstructie); bij een verminderde klaring van bilirubine - door ziekte, - door prematuriteit, - bij G6PD-deficiëntie, - bij hypothyreoïdie; korver transcutane bilirubine 3

4 bij een genetisch defect in de opname of conjugatie van bilirubine door de lever (Gilbert s syndroom, Crigler-Najjar syndroom). Wanneer een baby op de eerste dag al geel ziet, duidt dit vrijwel altijd op een pathologische vorm van hyperbilirubinemie, met name hemolyse of infectie. De meest voorkomende oorzaak voor hemolytische ziekte van de pasgeborene is AB0-antagonisme, waarbij moeder bloedgroep 0 en het kind bloedgroep A of B heeft. Een andere en nogal eens vergeten oorzaak is G6PD-deficiëntie, een enzymdefect van de RBC, dat ieder jaar bij 4.5 miljoen pasgeborenen gevonden kan worden. Het gen voor G6PD bevindt zich op het X-chromosoom, waardoor (hemizygote) jongetjes vaak ernstiger zijn aangedaan dan (heterozygote) meisjes. Een ernstige vorm van geelzucht kan aanleiding geven tot de zogenaamde acute bilirubine encefalopathie, waarbij het kind suf of slaperig wordt, nog maar weinig beweegt, een verlaagde spierspanning heeft en/of slechter drinkt. Zonder behandeling kan de baby bewegingloos (stuporeus) worden, een verhoogde spierspanning (hypertonie) ontwikkelen en gaan overstrekken. Uiteindelijk kan de chronische vorm van encefalopathie of kernicterus ontstaan. Dat is eigenlijk een bevinding bij obductie, zo genoemd omdat er dan een gele verkleuring van diep gelegen hersenkernen wordt gevonden. Hierbij ontstaan ernstige bewegingsstoornissen, gehoorverlies, oogproblemen en soms verminderd intellectueel functioneren. In de eerste levensweek is het risico op de ontwikkeling van kernicterus het grootst; de bloedhersenbarrière is dan nog niet goed ontwikkeld en het vrije (ongeconjugeerde) bilirubine kan dan makkelijker door de hersenen worden opgenomen. Dit ernstige beeld is met behandeling goed te voorkomen. Behandeling Behandeling van hyperbilirubinemie bij pasgeborenen vindt plaats door middel van fototherapie en wisseltransfusie. Fototherapie is een vorm van lichttherapie, waarbij het voor de hersenen schadelijke bilirubine onder invloed van blauw licht wordt omgezet in onschadelijke vormen, die door het lichaam uitgescheiden kunnen worden. Er wordt altijd eerst gestart met fototherapie (fig.2). Fototherapie is beschikbaar sinds 1958 en wordt in vrijwel alle ziekenhuizen op de afdeling neonatologie gegeven. Het doel van de behandeling is om de hoeveelheid vrij (ongebonden) bilirubine te verminderen en daarmee ook het direct toxische effect op de hersenen. Door middel van fototherapie wordt ongeconjugeerd bilirubine omgezet in wateroplosbare produkten. Dat gebeurt door isomerisatie tot lumiribine, dat in urine en gal wordt uitgescheiden; fotoisomerisatie van de 4Z,15Z-isomeer naar de beter oplosbare 4Z,15E-isomeer; foto-oxidatie van bilirubine tot produkten die direct in de urine uitgescheiden kunnen worden. Hoe effectief dit proces is hangt af van verschillende factoren: de gebruikte lamp. Licht met een golflengte tussen nm (violet-blauw-groen) wordt maximaal geabsorbeerd door het bilirubinemolecuul met een absorptiepiek bij 460 ± 10 nm. Het gaat dus niet om UV-licht, wat veel mensen denken (fig.3). De lichtintensiteit, uitgedrukt in aantal fotonen per stralingsoppervlak, is afhankelijk van de stralingsbron en de afstand tot het kind (idealiter niet meer dan cm). Een maximaal effect wordt bereikt met een stralingsenergie van 1750 mw/cm 2 of 35 mw/cm 2 /nm in het nm bereik. Er zijn verschillende soorten lampen: de fluorescerende buislamp, halogeenspotlights, fiberoptische systemen ( biliblanket ) en LED s. Het meest effectief is de blauw fluorescerende buislamp (F20T12/BB of TL52/20W); de omgeving. Hoe dichter de lamp bij het kind staat, des te meer stralingsenergie wordt gegeven en des te effectiever is de fototherapie. Ook de duur van de blootstelling is belangrijk; bij de gewone fototherapie is dat intermitterend en bij intensieve fototherapie continu; de patiënt. Het kind ligt naakt onder de fototherapie op (luier en) bril na, zodat een maximaal lichaamsoppervlak wordt bereikt. Fototherapie door middel van lampen en biliblanket is effectiever dan met lampen alleen. Soms wordt de couveuse afgedekt met aluminiumfolie of wit linnen, zodat ook maximale reflectie plaatsvindt. Voldoende vocht- en voedingstoediening moet gewaarborgd blijven, omdat de afbraakprodukten van bilirubine het lichaam via de ontlasting (en urine) verlaten. korver transcutane bilirubine 4

5 Om de efficiëntie van fototherapie te waarborgen is regelmatige controle van de gebruikte lampen met een spectrum radiometer noodzakelijk. Complicaties van fototherapie zijn uiterst zeldzaam en wegen niet op tegen de mogelijke gevolgen van bilirubine encefalopathie. Een enkele maal is erytheem (rode verkleuring van de huid), extra vochtverlies of een brandwond (bij het gebruik van een halogeenlamp te dicht op het kind) beschreven. Wanneer kinderen met een geconjugeerde hyperbilirubinemie fototherapie krijgen ontstaat wel eens een grijsbruine verkleuring van de huid, het zogenaamde bronze-baby syndrome. De enige contra-indicatie voor fototherapie is (aangeboren) porfyrie, een stoornis in de aanmaak van hemoglobine. Wanneer intensieve fototherapie onvoldoende werkzaam blijkt te zijn is een wisseltransfusie de volgende stap. Wisseltransfusie geeft snel resultaat, maar de procedure is niet ongevaarlijk en kent complicaties. Doel van de wisseltransfusie is de vervanging van bilirubinerijk patiëntbloed door bilirubine-arm donorbloed. Hierbij wordt twee maal het bloedvolume van de patiënt (160 ml/kg lichaamsgewicht) in kleine stapjes vervangen door verse donorerytrocyten (moeder-kind compatibel), waaraan citraatplasma van een andere AB-donor is toegevoegd. In de meeste ziekenhuizen wordt daarbij de push-and-pull methode gevolgd: via een navelvenelijn wordt steeds een kleine hoeveelheid patiëntbloed afgenomen waarna donorbloed wordt teruggegeven. De gehele procedure omvat circa 2.5 uur. Een wisseltransfusie is niet ongevaarlijk, de beschreven mortaliteit ligt rond de 0-1%. Bekende complicaties zijn o.a.: hypothermie (bij gebruik van onvoldoende opgewarmd bloedprodukt), metabole problemen als gevolg van het gebruik van citraatplasma (hypernatriëmie, hyperkaliëmie, hyperglycemie, daling van het geïoniseerd calcium, trombocytopenie, acidose), infecties, graft-versus-host disease en schade als gevolg van de frequente bloeddrukwisselingen die kunnen optreden tijdens bloedafname en toediening. Deze effecten treden eerder op bij te voeg geboren kinderen. Het starten van de behandeling Om de potentieel ernstige complicaties van geelzucht bij pasgeborenen te voorkomen is het nodig om op tijd te starten met de behandeling. Tijdig wil in dit verband zeggen: wanneer een bepaalde grenswaarde van het bilirubinegehalte overschreden wordt, die weer afhangt van de leeftijd, het geboortegewicht, de zwangerschapsduur en de aanwezigheid van eventuele complicaties. Deze bilirubinegrenswaarden zijn beschikbaar in tabelvorm en in de zogenaamde bilirubinecurves. Begin jaren 90 werd gesteld dat bilirubinetoxiciteit bij gezonde, op tijd geboren pasgeborenen met een fysiologische icterus nauwelijks meer voorkwam en dat er onvoldoende bewijs was voor de beschermende werking van de behandeling. Daarom werden de interventiegrenzen om te starten met behandeling naar boven bijgesteld. Dit officiële (Amerikaanse) advies werd in 1997 overgenomen in Nederland. Niet lang na publicatie van deze richtlijn verschenen echter case reports in Amerika over zuigelingen die kernicterus hadden ontwikkeld, mogelijk als gevolg van onvoldoende controles in de eerste levensweek. Er vinden namelijk steeds meer poliklinische bevallingen plaats met snel ontslag naar huis; bij een toenemend aantal allochtone kinderen komt G6PD-deficiëntie voor of wordt geelzucht door een donkere huidskleur niet goed herkend. Bovendien vindt er een duidelijke toename plaats van het aantal uitsluitend borstgevoede kinderen in de westerse wereld. Het risico op hyperbilirubinemie is daarmee groter geworden en het bleek lastig om deze kinderen bijtijds te herkennen. Dit was reden om in 2004 een nieuwe en strengere Amerikaanse richtlijn voor de behandeling van gele pasgeborenen op te stellen, waarin ook duidelijk werd vermeld wanneer en hoe vaak gele pasgeborenen gecontroleerd dienen te worden. In Nederland zijn de controles van pasgeborenen goed geregeld. Maar de strengere grenzen om te starten met behandeling werden ook in Nederland overgenomen en zijn sinds eind 2008 van toepassing in alle ziekenhuizen (fig.4). Controle van het bilirubinegehalte In de nieuwe richtlijn staat o.a. dat iedere pasgeborene de eerste vier levensdagen dagelijks moet worden gecontroleerd op verschijnselen van geelzucht en dat bij twijfel direct een bilirubinebepaling moet worden gedaan. Tot nu toe gebeurde dit door het meten van het totaal serumbilirubine (TSB; zie kader) via een hielprik of een veneuze bloedafname. Deze methode korver transcutane bilirubine 5

6 levert emotionele en lichamelijke stress op bij kind en ouders. Bovendien is de bepaling van het TSB relatief duur en tijdrovend en kan deze ook niet gemakkelijk in de thuissituatie uitgevoerd worden. De niet-invasieve transcutane meting van het bilirubinegehalte (TcB) kent deze nadelen niet. De transcutane bilirubinemeter (bilimeter) is een gevalideerd en betrouwbaar meetinstrument dat een schatting doet van het TSB op basis van een fotometrische analyse van een lichtreflectiesignaal op de huid (fig.5). De meter wordt onder een hoek van 90 graden op het voorhoofd of sternum geplaatst en het bilirubinegehalte van de onderliggende huid wordt dan bepaald door het verschil in optische densiteit met een referentiestandaard te meten (zie kader). De waarde kan direct op het scherm worden afgelezen. In vele internationale studies is de betrouwbaarheid en toepasbaarheid van transcutane metingen bij zuigelingen beschreven, ook bij te vroeg geborenen en bij kinderen met een gepigmenteerde huid. Omdat de meter een schatting maakt van het huiddepot bilirubine, wordt geadviseerd om deze meting niet uit te voeren onder omstandigheden waarbij het bilirubine snel stijgt (bv. als een kind de eerste 24 uur na de geboorte al geel ziet) of snel daalt (onder fototherapie). Dan zou de TcB namelijk achter kunnen lopen op het TSB. Met deze beperking in gedachten, mag gesteld worden dat het resultaat van de transcutane meting op dit moment vergelijkbaar is met het TSB. De correlatie tussen TcB en TSB van de meest gebruikte huidige modellen, namelijk de JM-103 R (Dräger) en BiliChek R (Philips Respironics), is goed. Toch is er in Nederland nog maar weinig ervaring opgedaan met deze methodiek. In ons ziekenhuis werd in 2005 een eerste pilotstudy verricht bij 70 kinderen naar de bruikbaarheid van de bilirubinemeter in de dagelijkse praktijk. Ook wij vonden toen een goede correlatie tussen het TcB en TSB. Bij analyse van 19 kinderen die behandeling nodig hadden (omdat het gelijktijdig bepaalde TSB boven de FT-grens lag), bleek dat bij deze groep de TcB varieerde van 27 onder tot 121 mol/l boven de FT-grens. Bij 5/19 was de TcB lager dan de FT-grens en de slechtste waarde bedroeg FT-27 mol/l; deze vijf kinderen hadden echter wel behandeling nodig. Bij de andere 14 kinderen zat de TcB al boven de FT-grens en was achteraf gezien dus terecht labcontrole aangevraagd. Huidige studie Omdat geen kinderen gemist mogen worden die behandeling nodig hebben, werd besloten om een grotere studie op te zetten op onze neonatologieafdeling (met ruim 300 opnames per jaar). Hierbij werd een TSB aangevraagd als de TcB minder bedroeg dan 50 mol/l onder de voor dat kind geldende FT-grens. We wilden vooral weten of deze ruimere bandbreedte veilig was en hoe vaak een bloedprik op deze manier vermeden wordt. Kinderen <24 uur na de geboorte of onder fototherapie werden geëxcludeerd. TcB werd bepaald met behulp van de JM-103 bilirubinemeter en de TSB door middel van directe spectrofotometrie met de Unistat Bilirubinemeter. In een periode van ruim 3.5 jaar (van t/m ) werd 826 maal een TcB in triplo verricht op het voorhoofd bij 556 verschillende gele baby s. Van al deze kinderen was 48% prematuur geboren en had 92% een blanke huidskleur. De gemiddelde TcB bedroeg ± 48.4 mol/l, m.a.w. 68% van alle bepalingen wordt gevonden in de range mol/l (fig.6). Juist binnen dit bereik is de bilimeter maximaal gevoelig. Toch is voor de kinderarts niet zozeer de precieze bilirubinewaarde van belang, maar wèl of daarmee de FT-grens benaderd of overschreden wordt. Met behulp van een in eigen beheer ontwikkeld computerprogramma wordt voor ieder kind, na invoer van de benodigde gegevens, de FT-grens berekend en volgt direkt een advies om al dan niet een TSB te laten bepalen. In ons ziekenhuis is de gehele procedure in veilige handen bij de neonatologieverpleegkundigen. Bij 225/826 metingen (27.2%) bleek de TcB 50 mol/l of minder onder de FT-grens te liggen, zodat bij deze kinderen een TSB werd nabepaald (fig.7). Het mediane tijdverschil tussen de twee bepalingen bedroeg 1:27 uur en 80% van alle TSB werd <4 uur na TcB verricht. De correlatie tussen TSB en TcB bleek goed (fig.8). De gebruikte meter lijkt de bilirubinewaarde bij hogere concentraties te onderschatten met een omslagpunt van TSB=198 mol/l. korver transcutane bilirubine 6

7 In 56/225 gevallen bedroeg de TSB meer dan de FT-grenswaarde (24.9%), zodat gestart werd met fototherapie (fig.9). In de onderzoeksperiode van meer dan drie jaar was metingnummer 222 de minst accurate en potentieel meest riskante transcutane meting (TcB=104, TSB=159, FTgrens=149 mol/l), omdat TcB 45 mol/l onder de FT-grens lag, maar behandeling toch nodig bleek te zijn. Het andere uiterste van het spectrum kwam voor bij metingnummer 710: TcB=294, TSB=244, FT-grens=249 mol/l. Hier gaf de bilimeter een waarde boven de FT-grens aan, terwijl TSB daar (net) onder bleek te liggen en behandeling dus niet geïndiceerd was. Als er geen kinderen gemist mogen worden die FT nodig hebben, dan is de laatste situatie minder belangrijk omdat er toch al bloed wordt gecontroleerd. Het verschil in bilirubineconcentratie tussen beide methodieken bedroeg -77 tot +74 mol/l (gemiddeld -0.1 mol/l), maar, zoals eerder gesteld, is de absolute bilirubinewaarde minder belangrijk dan het verschil met de FT-grens. Op basis van deze 225 bepalingen menen we dat een afkapgrens TcB van 50 mol/l onder FTgrens een veilige bandbreedte biedt, waarbij in ons onderzoek tot nu toe geen kinderen gemist zijn die behandeling nodig hebben. Bij een afkapwaarde vanaf 46 mol/l bedraagt de sensitiviteit voor het vaststellen van behandelnoodzaak 100%: alle kinderen werden gevonden die FT nodig hadden. Ook de negatief voorspellende waarde is dan maximaal: alle kinderen met een TcB meer dan 45 mol/l onder FT-grens hadden geen behandeling nodig (tabel 1). Bij afkapwaarden die minder dan 46 mol/l onder de FT-grens liggen, gaat de sensitiviteit omlaag: er worden nu weliswaar minder kinderen geprikt (fig.10), maar daardoor worden wel kinderen gemist die behandeling nodig hebben (fig.11). Als andere afkapwaarden FT-TcB worden gebruikt veranderen deze percentages (tabel 2). Samengevat bleek dat bij 6.8% van alle verrichte TcB (56/826) FT noodzakelijk was op onze afdeling neonatologie. In 73% van de gevallen werd bloedafname voorkomen en bij de wel geprikte kinderen moest 25% uiteindelijk starten met behandeling. Na onze positieve ervaringen op de couveuseafdeling, worden sinds ruim een jaar alle kinderen op de kraamafdeling, die ouder zijn dan 24 uur, gescreend op hyperbilirubinemie met behulp van TcB. De kinderen die hier opgenomen liggen zijn in principe gezond en de meeste van hen zijn niet icterisch. Screening gebeurt op indicatie, maar ook op het moment van ontslag naar huis. Het resultaat van de TcB en de fototherapiegrenswaarden voor de eerste vijf levensdagen worden op schrift meegegeven aan de ouders. Tijdens de afgelopen vijftien maanden werd 826 maal een TcB verricht bij 658 verschillende kinderen. Op jaarbasis zijn dat 666 transcutane metingen, ruim drie maal zoveel als op de afdeling neonatologie. De gemiddelde TcB bedroeg ± 57.0 mol/l, m.a.w. 68% van alle bepalingen ligt tussen mol/l. Bij 58/826 metingen (7.0%) werd een TSB nabepaald omdat de FTgrens 50 mol/l benaderd was. Zeven keer was FT noodzakelijk (12.1%). De correlatie tussen TSB en TcB bleek opnieuw goed (lineaire regressie TcB = 0.74*TSB , r=0.88, n=58). De minst accurate meting tot nu toe was nummer 462: TcB=246, TSB=279, FT-grens=265 mol/l, waarbij TcB 19 mol/l onder de FT-grens lag, maar behandeling toch noodzakelijk bleek te zijn. De gebruikte meter op deze afdeling overschat bij lagere en onderschat bij hogere bilirubineconcentraties met een omslagpunt van TSB=256 mol/l. Samengevat werd op de afdeling verloskunde in 7% van de gevallen een TSB aangevraagd na screening met de bilimeter. In deze groep moest vervolgens 12% starten met behandeling. Beschouwing Geelzucht van de pasgeborene komt vaak voor en controle van de bilirubinespiegel is dan nodig. Een venapunctie of hielprik is belastend voor kind (en ouders), in tegenstelling tot TcB. De huidige meters zijn betrouwbaar en geven een goede schatting van TSB, waarbij lagere bilirubineconcentraties worden overschat en de hogere concentraties onderschat. In Nederland wordt echter nog maar weinig gebruik gemaakt van deze methodiek; het enige gepubliceerde onderzoek dateert uit In een periode van >3 jaar werd in de groep van kinderen die FT nodig hadden nooit een TcB gevonden die >45 mol/l onder de FT-grens lag (range 45 tot +47). De gehanteerde FT-TcB afkapwaarde van 50 mol/l is dus inderdaad veilig en is nu ook opgenomen korver transcutane bilirubine 7

8 in de nieuwe landelijke richtlijn hyperbilirubinemie bij pasgeborenen. Deze keuze gaat wel ten koste van de specificiteit: 169/225 kinderen die geprikt werden hadden toch geen FT nodig. Dit moet dan wel in het perspectief bezien worden van een al behaalde reductie in labaanvragen van 826 naar 225. Op onze afdeling neonatologie zien wij gemiddeld 228 gele kinderen per jaar, waarvan er nog maar 62 geprikt worden op geelzucht. Op een afdeling verloskunde liggen deze getallen nog gunstiger. TcB kan niet <24 uur post partum of onder FT en de eerste 24 uur daarna gebruikt worden. In situaties waarbij het TSB snel stijgt of daalt vormt het huid depot bilirubine namelijk geen goede afspiegeling van het TSB. Ook bij verdenking op hemolyse is het daarom beter om serumcontroles te doen. TSB blijft de gouden standaard voor de bepaling van de noodzaak tot FT en TcB kan de serumbepaling niet vervangen. Een bilirubinemeter is een screeningsdevice, dat in onze ogen slechts aangeeft of aanvullend laboratoriumonderzoek wel of niet noodzakelijk is. Bij twijfel wordt altijd een TSB verricht. Transcutane bilirubinemeting is een interessante ontwikkeling, waarvan het belang op korte termijn verder zal toenemen. Ook in de nieuwe landelijke richtlijn hyperbilirubinemie, die geaccordeerd werd door kinderartsen, gynaecologen, verloskundigen en klinisch chemici, worden de mogelijkheden van TcB besproken. Deze richtlijn hanteert strengere, dus lagere interventiegrenzen voor de start met FT. Er wordt gepleit voor een toegenomen bewustzijn met betrekking tot de risico s van hyperbilirubinemie en ook worden intensieve(re) controles geadviseerd. TcB kan dan een welkome aanvulling zijn voor afdelingen neonatologie en verloskunde in het kader van patiëntvriendelijkheid en prikkelarme verpleging. Er bestaat geen barrière meer om bij ieder geel kind even een TcB te doen. Omdat verpleegkundigen in ons ziekenhuis hierbij ook een computerprogramma gebruiken, waarmee direkt een advies gegeven wordt om al dan niet TSB aan te vragen (en waarmee ook informatie- en overdrachtsformulieren geprint kunnen worden), verloopt de gehele procedure bijzonder efficiënt. Ook voor verloskundigen kan het gebruik van de bilirubinemeter in de thuissituatie aantrekkelijk zijn. Wanneer geelzucht bij een (verder gezonde, a terme) pasgeborene op dit moment thuis wordt vastgesteld, dient een TSB verricht te worden. Dat betekent nogal eens dat vader met kind naar het regionale laboratorium rijdt en daar bloed laat prikken. De uitslag, die natuurlijk niet direkt beschikbaar is, wordt doorgebeld naar de verloskundige. Na het interpreteren van de waarde wordt al dan niet de kinderarts verwittigd. Hiermee gaat soms kostbare tijd verloren. Met de bilirubinemeter volstaat een enkele, snelle en pijnloze bepaling om de noodzaak tot verwijzing naar een kinderarts direkt vast te stellen. En dat komt de logistiek en behandeling van gele pasgeborenen ten goede. Conclusie De transcutane bilirubinemeter is een betrouwbaar meetinstrument dat een schatting doet van de serumbilirubineconcentratie door analyse van een lichtreflectiesignaal op de huid. De methode is snel, pijnloos en ook eenvoudig thuis uit te voeren. Omdat ernstige geelzucht bij pasgeborenen weer vaker voorkomt en tot ernstige complicaties kan leiden, zullen controles vaker moeten worden uitgevoerd. De bilirubinemeter is geschikt als screeningsdevice, waarmee bepaald kan worden of een aanvullende TSB-bepaling moet worden verricht. Uit ons onderzoek op de afdeling neonatologie is gebleken, dat bij een TcB-grenswaarde van 50 mol/l onder de FT-grens er geen kinderen gemist zullen worden die behandeling nodig hebben en dat bij 73% van de opgenomen gele pasgeborenen een bloedprik vermeden wordt. De methode biedt ook mogelijkheden voor de snelle herkenning van gele kinderen thuis die voor behandeling verwezen moeten worden. korver transcutane bilirubine 8

9 KADER Laboratoriumbepalingen van bilirubine In het bloed komen vier verschillende bilirubinefracties voor: -bilirubine: niet-geconjugeerd bilirubine (wateronoplosbaar en reversibel gebonden aan albumine) -bilirubine: bilirubine monoglucuronide -bilirubine: bilirubine diglucuronide -bilirubine: het aan albumine gebonden geconjugeerde bilirubine In de traditionele diazomethode (Jendrassik, 1938) wordt een direct reagerend en indirect reagerend bilirubine onderscheiden. Het direct reagerende bilirubine (dus zonder toevoeging van een accelerator aan het diazoreagens) omvat zowel de, als -fracties. Met toevoeging van een accelerator wordt al het bilirubine gemeten. Het indirect berekende bilirubine, namelijk totaal bilirubine minus het direct reagerende bilirubine, vormt dan het -bilirubine. Bij de Vitros-methode wordt gebruik gemaakt van twee verschillende slides: - een Total Bilirubin slide: deze meet via de traditionele diazomethode alle vier de bilirubinevormen, dus zowel het ongeconjugeerde als geconjugeerde bilirubine; - een BuBc slide: deze meet zowel -bilirubine (Bu, unconjugated) als het totaal van - en - bilirubine (Bc, conjugated). Het neonataal bilirubine is de som van Bu en Bc, waarbij de -fractie dus niet meegenomen wordt. Voor de pasgeborene is dat niet erg. Voor de beoordeling van pasgeborenen in de eerste levensweek moet gebruik worden gemaakt van het totaal bilirubinegehalte. Voor de diagnostiek en behandeling van neonatale hyperbilirubinemie mogen de termen Bu+Bc of neonataal bilirubine opgevat worden als totaal bilirubine. korver transcutane bilirubine 9

10 KADER Transcutane bepaling van bilirubine met de JM-103 De JM-103 meet de geelheid van subcutaan weefsel door het verschil in optische densiteit te meten voor licht in het blauwe (450 nm) en groene gebied (550 nm). De probe wordt hierbij zachtjes tegen het voorhoofd gedrukt, hetgeen een flits van de xenonlamp genereert. Het licht, gereflecteerd in de oppervlakkige lagen van de huid (dermis en epidermis) wordt via het short optical path naar de sensor geleid; de reflectie vanuit de diepere huidlagen bereikt de sensor via het long optical path. Door het verschil in beide signalen te berekenen wordt de invloed van een dunnere (premature) of donkerder huid geminimaliseerd. Zo kan het verschil in optische densiteit voor de twee golflengtegebieden berekend worden voor alleen de subcutis. Deze vertoont een lineaire correlatie met het serumbilirubinegehalte. De berekende waarde wordt digitaal in het leesvenster weergegeven. korver transcutane bilirubine 10

11 TABELLEN EN FIGUREN Figuur 1. Bilirubinemetabolisme. Figuur 2. Fototherapie. korver transcutane bilirubine 11

12 Figuur 3. Elektromagnetisch spectrum. Figuur 4. Interventiegrenzen voor het starten van fototherapie en wisseltransfusie bij kinderen geboren na een zwangerschapsduur >35 weken, afhankelijk van leeftijd in uren post partum en risicogroep (Nederlandse richtlijn hyperbilirubinemie pasgeborenen). korver transcutane bilirubine 12

13 Figuur 5. De JM-103 transcutane bilirubinemeter. Figuur 6. Transcutaan verkregen bilirubinewaarden gedurende de onderzoeksperiode. Tevens weergegeven de gemiddelde waarde (rode lijn) en gemiddelde ± 1 s.d. (blauwe lijnen) (n=826). korver transcutane bilirubine 13

14 Figuur 7. Transcutane bilirubinewaarden in relatie tot de fototherapiegrens. De rode lijn geeft de grenswaarde aan, waarboven een serumbilirubine wordt nabepaald (n=225). Figuur 8. Relatie tussen serumbilirubineconcentratie TSB en gemiddelde frontale transcutane bilirubinewaarde TcB; n=225, r=0.83. korver transcutane bilirubine 14

15 Figuur 9. Transcutane bilirubinemetingen met een waarde 50 mol/l onder de fototherapie-grens gedurende het onderzoek. Open symbolen: geen fototherapie noodzakelijk op basis van de serumbilirubinewaarde (n=169); gesloten symbolen: fototherapie noodzakelijk (n=56). Figuur 10. Percentage van de onderzoeksgroep, waarbij aanvullend laboratoriumonderzoek noodzakelijk is, afhankelijk van de afkapwaarde FT-TcB in mol/l. korver transcutane bilirubine 15

16 Figuur 11. Sensitiviteit van de transcutane bilirubinemeting met betrekking tot het vaststellen van de noodzaak tot fototherapie in relatie tot de gehanteerde afkapwaarde FT-TcB. Gouden standaard voor behandelnoodzaak: totaal serumbilirubine concentratie fototherapiegrens. korver transcutane bilirubine 16

17 Tabel 1. Indicatie voor het starten van fototherapie op basis van transcutane bilirubinometrie bij een afkapwaarde van 46 mol/l onder de actuele fototherapiegrens. TSB FT TSB < FT totaal TcB >FT TcB FT totaal Weergegeven is het aantal kinderen met een serumbilirubineconcentratie boven of onder de actuele fototherapiegrens en een transcutaan gemeten bilirubinewaarde boven of onder de afkapwaarde van 46 mol/l onder de actuele fototherapiegrens. Gouden standaard voor de start van fototherapie: serumbilirubineconcentratie. Sensitiviteit: 1.00 (56/56); specificiteit: 0.08 (14/169); positief voorspellende waarde: 0.27 (56/211); negatief voorspellende waarde: 1.00 (14/14). FT: fototherapiegrens. TSB: serumbilirubineconcentratie. TcB: gemiddelde van transcutaan frontaal gemeten bilirubinewaarde in triplo. Tabel 2. Sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde, negatief voorspellende waarde en percentage noodzakelijk aanvullend labonderzoek bij diverse afkappunten ( mol/l) voor transcutane bilirubinemeting met betrekking tot de noodzaak van starten met fototherapie. (FT-TcB) sensit specific pos.v.w. neg.v.w. lab (%) nb 27.2 Weergegeven: afkapwaarde in mol/l onder de actuele fototherapiegrens van de transcutane bilirubinemeting. Gouden standaard is noodzaak van fototherapie op basis van het serumbilirubinegehalte. Tevens weergegeven noodzaak tot het aanvragen van aanvullend bloedonderzoek als percentage van het aantal transcutane metingen. nb = niet te bepalen. korver transcutane bilirubine 17