SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN Olmesartan medoxomil Alembic 10 mg filmomhulde tabletten Olmesartan medoxomil Alembic 20 mg filmomhulde tabletten Olmesartan medoxomil Alembic 40 mg filmomhulde tabletten 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Olmesartan medoxomil Alembic 10 mg filmomhulde tabletten Olmesartan medoxomil Alembic 20 mg filmomhulde tabletten Olmesartan medoxomil Alembic 40 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Olmesartan medoxomil Alembic 10 mg: elke filmomhulde tablet bevat 10 mg olmesartan medoxomil Olmesartan medoxomil Alembic 20 mg: elke filmomhulde tablet bevat 20 mg olmesartan medoxomil Olmesartan medoxomil Alembic 40 mg: elke filmomhulde tablet bevat 40 mg olmesartan medoxomil Hulpstoffen met bekend effect: Elke 10 mg filmomhulde tablet bevat 74,550 mg lactosemonohydraat. Elke 20 mg filmomhulde tablet bevat 149,100 mg lactosemonohydraat. Elke 40 mg filmomhulde tablet bevat 298,200 mg lactosemonohydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Olmesartan medoxomil Alembic 10 mg filmomhulde tabletten zijn gele, filmomhulde, ronde, biconvexe tabletten (met een diameter van 6,20 mm tot 6,60 mm en een dikte van 3,10 mm) met de inscriptie '392' aan de ene zijde en 'L' aan de andere zijde. Olmesartan medoxomil Alembic 20 mg filmomhulde tabletten zijn gele, filmomhulde, ronde, biconvexe tabletten (met een diameter van 8,40 mm tot 8,80 mm en een dikte van 3,80 mm tot 4,60 mm) met de inscriptie '323' aan de ene zijde en 'L' aan de andere zijde. Olmesartan medoxomil Alembic 40 mg filmomhulde tabletten zijn gele, filmomhulde, ovale, biconvexe tabletten (met een lengte van 15,80 mm tot 16,20 mm, een breedte van 7,30 mm tot 7,70 mm, en een dikte van 4,80 mm tot 5,60 mm) met de inscriptie 'L324' aan de ene zijde en vlak aan de andere zijde 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1Therapeutische indicaties Behandeling van essentiële hypertensie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering:

2 Volwassenen De aanbevolen startdosis van olmesartan medoxomil is 10 mg eenmaal daags. Voor patiënten bij wie de bloeddruk onvoldoende onder controle is met deze dosis, kan de dosis van olmesartan medoxomil verhoogd worden tot 20 mg eenmaal daags als optimale dosis. Als het nodig is de bloeddruk nog verder te verlagen, kan de dosis olmesartan medoxomil verhoogd worden tot een maximum van 40 mg per dag of er kan een behandeling met hydrochloorthiazide worden toegevoegd. Het antihypertensieve effect van olmesartan medoxomil is binnen 2 weken na aanvang van de behandeling duidelijk aanwezig en is na ongeveer 8 weken maximaal. Hiermee moet rekening worden gehouden als men overweegt het doseringsschema van de patiënt te wijzigen. Ouderen (65 jaar en ouder) Doorgaans is geen aanpassing van de dosis nodig bij ouderen (zie hieronder voor de aanbevolen doseringen voor patiënten met nierinsufficiëntie). Als de dagelijkse dosis verhoogd wordt tot de maximale dosis van 40 mg, moet de bloeddruk nauwgezet gevolgd worden. Nierinsufficiëntie De maximale dosis bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ml/min) bedraagt 20 mg olmesartan medoxomil eenmaal daags, vanwege de beperkte ervaring met hogere doseringen bij deze groep patiënten. Het gebruik van olmesartan medoxomil bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 20 ml/min) wordt niet aanbevolen, aangezien er beperkte ervaring is bij deze groep patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.2). Leverinsufficiëntie Er is geen aanpassing van de doseringsaanbevelingen nodig bij patiënten met milde leverinsufficiëntie. Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie is de aanbevolen startdosis 10 mg olmesartan medoxomil eenmaal daags, en de maximale dosis van 20 mg eenmaal daags mag niet overschreden worden. Geadviseerd wordt de bloeddruk en nierfunctie nauwgezet te volgen van patiënten met een leverinsufficiëntie die reeds een diureticum en/of ander bloeddrukverlagend middel gebruiken. Omdat er geen ervaring is met olmesartan medoxomil bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, wordt het gebruik hiervan niet aanbevolen bij deze groep patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.2). Olmesartan medoxomil mag niet worden gebruikt bij patiënten met een galwegobstructie (zie rubriek 4.3). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van olmesartan medoxomil bij kinderen en jongeren tot18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening:

3 Om de therapietrouw te vergroten, wordt aanbevolen om Olmesartan medoxomil elke dag rond hetzelfde tijdstip in te nemen, met of zonder voedsel, bijvoorbeeld bij het ontbijt. De tablet dient met voldoende hoeveelheid vloeistof (bijv. een glas water) te worden doorgeslikt. Er moet niet op de tablet worden gekauwd. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6.). Galwegobstructie (zie rubriek 5.2). Gelijktijdig gebruik van Olmesartan medoxomil met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 (zie rubriek 4.5 en 5.1). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Vermindering van het intravasculaire volume: Symptomatische hypotensie, vooral na inname van de eerste dosis, kan voorkomen bij patiënten met een verminderd bloedvolume of een verlies van natrium als gevolg van een intensieve diuretische behandeling, zoutarme voeding, diarree of braken. Dergelijke omstandigheden moeten gecorrigeerd worden voordat olmesartan medoxomil wordt toegediend. Andere aandoeningen met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem: Bij patiënten bij wie de vasculaire tonus en de nierfunctie grotendeels afhankelijk zijn van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bijv. bij patiënten met ernstig congestief hartfalen of met een ernstige onderliggende nieraandoening, met inbegrip van nierarteriestenose), is de behandeling met andere geneesmiddelen die inwerken op dit systeem oorzaak geweest van gevallen van acute hypotensie, azotemie, oligurie of, zelden, acuut nierfalen. De mogelijkheid van dergelijke effecten bij gebruik van angiotensine IIreceptorantagonisten kan niet worden uitgesloten. Renovasculaire hypertensie: Patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een arteriestenose van een enkele functionele nier en die behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinealdosteronsysteem, hebben een grotere kans op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie. Nierinsufficiëntie en niertransplantatie: Als olmesartan medoxomil wordt gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie, wordt regelmatige controle van de serumconcentraties van kalium en creatinine aanbevolen. Het gebruik van olmesartan medoxomil bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 20 ml/min) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 5.2). Er is geen ervaring met toediening van olmesartan medoxomil bij patiënten met een recente

4 niertransplantatie of bij patiënten met nierinsufficiëntie in de terminale fase (d.w.z. met een creatinineklaring < 12 ml/min). Leverinsufficiëntie: Omdat er geen ervaring is met olmesartan medoxomil bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, wordt het gebruik hiervan niet aanbevolen bij deze groep patiënten (zie rubriek 4.2 voor doseringsaanbevelingen bij patiënten met een milde of matige leverinsufficiëntie). Hyperkaliëmie: Het gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden, kan hyperkaliëmie veroorzaken. Het risico, dat fataal kan zijn, is hoger bij ouderen, bij patiënten met nierinsufficiëntie, bij diabetici, bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met andere geneesmiddelen die de kaliumconcentratie kunnen verhogen en/of bij patiënten met bijkomende aandoeningen. Voordat gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensinealdosteronsysteem beïnvloeden wordt overwogen, moet de baten-risicoverhouding worden beoordeeld en moeten alternatieven worden overwogen. De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliëmie die moeten worden overwogen zijn: - Diabetes, nierinsufficiëntie, leeftijd (> 70 jaar) - Combinatie met een of meer andere geneesmiddelen die het renine-angiotensinealdosteronsysteem beïnvloeden en/of kaliumsupplementen. Sommige geneesmiddelen of geneesmiddelenklassen kunnen een hyperkaliëmie uitlokken: zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-inhibitoren, angiotensine II-receptorantagonisten, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (incl. selectieve COX-2 inhibitoren), heparine, immunosuppressiva zoals ciclosporine of tacrolimus, trimethoprim. - Bijkomende aandoeningen, in het bijzonder dehydratatie, acute cardiale decompensatie, metabole acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de nier (bijv. infectieziekten), cellyse (bijv. acute lidischemie, rabdomyolyse, uitgebreid trauma). Bij risicopatiënten wordt een zorgvuldige controle van de kaliumconcentratie aanbevolen (zie rubriek 4.5). Lithium: Net als bij andere angiotensine II-receptorantagonisten wordt de combinatie van lithium en olmesartan medoxomil niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Stenose van de aorta- of mitraliskleppen; obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: Net als met andere vasodilatoren moeten in het bijzonder patiënten met een stenose van de

5 aorta- of mitraliskleppen of met een obstructieve hypertrofische cardiomyopathie nauwgezet gevolgd worden. Primair aldosteronisme: Patiënten met primair aldosteronisme reageren doorgaans niet op antihypertensiva die werken door inhibitie van het renine-angiotensinesysteem. Daarom wordt het gebruik van olmesartan medoxomil bij deze patiënten niet aanbevolen. Spruw-achtige enteropathie: Zeer zelden komt bij patiënten die olmesartan gebruiken een ernstige vorm van chronische diarree met substantieel gewichtsverlies voor, waarbij de klachten enkele maanden tot jaren na het opstarten van de therapie beginnen, mogelijk veroorzaakt door een gelokaliseerde uitgestelde overgevoeligheidsreactie. Intestinale biopsieën van patiënten toonden vaak een villusatrofie aan. Indien een patiënt deze symptomen ontwikkelt tijdens een behandeling met olmesartan, sluit dan andere etiologieën uit. Overweeg het stopzetten van olmesartan medoxomil in gevallen waarin geen andere etiologie is geïdentificeerd. In gevallen waarin de symptomen verdwijnen en spruw-achtige enteropathie door een biopsie bevestigd wordt, mag de behandeling met olmesartan medoxomil niet heropgestart worden. Etnische verschillen: Net als bij alle andere angiotensine II-antagonisten is het bloeddrukverlagend effect van olmesartan medoxomil bij zwarte patiënten minder groot dan bij andere patiënten, mogelijk vanwege de grotere prevalentie van lage reninewaarden bij zwarte patiënten met hypertensie. Zwangerschap: Tijdens de zwangerschap mag een behandeling met een angiotensine II-antagonist niet opgestart worden. Patiënten die plannen om zwanger te worden moeten overgezet worden op een alternatieve antihypertensieve behandeling met een bewezen veiligheidsprofiel bij zwangerschap, tenzij voortzetting van de behandeling met een angiotensine II-antagonist essentieel wordt geacht. Wanneer een zwangerschap vastgesteld wordt, moet de behandeling met de angiotensine II-antagonist onmiddellijk gestaakt worden en, indien nodig, zal met een andere therapie gestart worden (zie rubriek 4.3 en 4.6). Overig: Zoals bij elk antihypertensief middel kan een overmatige verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een ischemische hartinsufficiëntie of een cerebrovasculaire ischemische aandoening oorzaak zijn van een myocardinfarct of beroerte. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5 en 5.1).

6 Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig ingenomen te worden door patiënten met diabetische nefropathie. Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactoseintolerantie, de Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoeken naar interacties zijn uitsluitend bij volwassenen uitgevoerd. Effect van andere geneesmiddelen op olmesartan medoxomil: Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: Op basis van de ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen met een effect op het renine-angiotensine-systeem, kan het gelijktijdige gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers met kalium of andere geneesmiddelen die de serumconcentratie van kalium kunnen verhogen (bijv. heparine) tot een toename van de kaliumconcentratie in het bloed leiden (zie rubriek 4.4). Dergelijk gelijktijdig gebruik wordt daarom niet aanbevolen. Andere antihypertensiva: Het antihypertensieve effect van olmesartan medoxomil kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva. Niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's): NSAID s (met inbegrip van acetylsalicylzuur in doses > 3 g/dag en COX-2-inhibitoren) en angiotensine II-receptorantagonisten kunnen in synergie de glomerulaire filtratie verminderen. Bij gelijktijdig gebruik van NSAID's en angiotensine II-antagonisten kan acuut nierfalen optreden. Bij aanvang van de behandeling wordt monitoring van de nierfunctie en een regelmatige hydratatie van de patiënt aanbevolen. Overigens kan een gelijktijdige behandeling het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten verminderen, wat tot een partieel verlies van werkzaamheid leidt. Galzuurbindend middel colesevelam: Gelijktijdige toediening van het galzuurbindende middel colesevelam hydrochloride vermindert de systemische blootstelling en piekplasmaconcentratie van olmesartan en vermindert de t1/2. De geneesmiddeleninteractie daalde wanneer olmesartan medoxomil ten minste 4 uur eerder dan colesevelam hydrochloride werd toegediend. Overwogen moet worden om olmesartan medoxomil ten minste 4 uur eerder dan colesevelam hydrochloride toe te dienen (zie rubriek 5.2). Andere geneesmiddelen:

7 Na een behandeling met een antacidum (aluminium magnesiumhydroxide) werd een lichte vermindering van de biologische beschikbaarheid van olmesartan medoxomil waargenomen. Gelijktijdige toediening van warfarine of digoxine had geen effect op de farmacokinetiek van olmesartan. De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renineangiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) door het gecombineerde gebruik van ACEremmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotenise, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1). Effect van olmesartan medoxomil op andere geneesmiddelen: Lithium: Een reversibele toename van de serumconcentratie van lithium en van de toxiciteit van lithium werd gemeld bij gelijktijdige toediening van lithium en angiotensine-converterendenzymremmers alsook bij angiotensine II-antagonisten. Daarom wordt het gebruik van olmesartan medoxomil in combinatie met lithium niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gecombineerd gebruik noodzakelijk blijkt, wordt aanbevolen de serumconcentratie van lithium nauwlettend te volgen. Andere geneesmiddelen: Geneesmiddelen die in specifieke klinische studies bij gezonde vrijwilligers zijn onderzocht, omvatten warfarine, digoxine, een antacidum (magnesium aluminiumhydroxide), hydrochloorthiazide en pravastatine. Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen en met name olmesartan medoxomil had geen significant effect op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van warfarine, noch op de farmacokinetek van digoxine. Olmesartan medoxomil had geen klinisch relevant inhiberend effect op in vitro humane cytochroom P450-enzymen 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4, en had weinig of geen inducerend effect op cytochroom P450-activiteit bij ratten. Daarom werden geen in vivo interactiestudies met gekende inhibitoren en inductoren van cytochroom P450- enzymen uitgevoerd, en er worden geen klinisch relevante interacties verwacht tussen olmesartan en geneesmiddelen gemetaboliseerd door de bovengenoemde cytochroom P450-enzymen. 4.6 Vruchtbaarheid. zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap (zie rubriek 4.3): Het gebruik van angiotensine II-antagonisten wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine IIantagonisten wordt gecontra-indiceerd tijdens het het 2e en 3e trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).

8 Er is geen sluitend epidemiologisch bewijs voor een risico op teratogeniciteit na blootstelling aan een ACE-inhibitor gedurende het eerste trimester van de zwangerschap; toch is een lichte verhoging van dit risico niet uit te sluiten. Zolang er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens beschikbaar zijn over het risico met angiotensine IIantagonisten, kunnen voor deze geneesmiddelenklasse soortgelijke risico s bestaan. Patiënten die plannen om zwanger te worden, moeten overgezet worden op een alternatieve antihypertensieve behandeling met een bewezen veiligheidsprofiel bij zwangerschap, tenzij voortzetting van de behandeling met een angiotensine II-receptorantagonist essentieel is. Wanneer een zwangerschap vastgesteld wordt, moet de behandeling met de angiotensine II-antagonist onmiddellijk gestaakt worden en, indien nodig, zal met een andere therapie gestart worden. Het is bekend dat blootstelling aan een therapie met een angiotensine II-antagonist gedurende het tweede en derde trimester, humane fetotoxiciteit (verminderde nierwerking, oligohydramnie, vertraagde ossificatie van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan veroorzaken. (Zie ook 5.3) Een ultrasoon onderzoek van de nierfunctie en de schedel wordt aanbevolen als er blootstelling is geweest aan een angiotensine II-antagonist vanaf het tweede trimester van de zwangerschap. Kinderen van moeders die een angiotensine II-antagonist hebben ingenomen, moeten nauwgezet gevolgd worden voor hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Borstvoeding Olmesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten, maar het is niet bekend of dit ook het geval is voor de menselijke moedermelk. Bij gebrek aan informatie over het gebruik van Olmesartan medoxomil tijdens de borstvoeding, wordt Olmesartan medoxomil niet aanbevolen en gaat de voorkeur uit naar alternatieve behandelingen met een beter bewezen veiligheidsprofiel tijdens de borstvoeding, zeker wanneer het een pas geboren of te vroeg geboren kind betreft. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Olmesartan medoxomil heeft een kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die een antihypertensieve therapie volgen, kunnen zich soms duizelig of vermoeid voelen waardoor hun reactievermogen afneemt. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest gemelde bijwerkingen tijdens een behandeling met Olmesartan medoxomil zijn: hoofdpijn (7,7%), griepachtige symptomen (4,0%) en duizeligheid (3,7%). In placebogecontroleerde onderzoeken met monotherapie was duizeligheid de enige bijwerking die ondubbelzinnig gerelateerd was aan de behandeling (een incidentie van 2,5% bij olmesartan medoxomil en 0,9% bij placebo). De incidentie was ook enigszins verhoogd in de olmesartan medoxomil-groep vergeleken met de placebogroep voor hypertriglyceridemie (2,0 % vs. 1,1 %) alsook voor verhoogd

9 creatinefosfokinase (1,3 % vs. 0,7 %). Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm: In onderstaande tabel staan de bijwerkingen van Olmesartan medoxomil die zijn waargenomen tijdens de klinische onderzoeken en de veiligheidsonderzoeken na registratie, en de bijwerkingen die spontaan zijn gemeld. De volgende terminologie werd gebruikt om de frequentie van de bijwerkingen weer te geven: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/ tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). MedDRA Bijwerkingen Frequentie Systeem/Orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaandoeningen Trombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Anafylactische reactie Hypertriglyceridemie Hyperurikemie Hyperkaliëmie Zelden Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hoofdpijn Draaiduizeligheid (vertigo) Hartaandoeningen Angina pectoris Bloedvataandoeningen Hypotensie Zelden Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Bronchitis Faryngitis Hoest Rinitis Maagdarmstelselaandoeningen Gastro-enteritis Diarree Abdominale pijn Misselijkheid Dyspepsie Braken

10 Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Spruw-achtige enteropathie (zie rubriek 4.4) Exantheem Allergische dermatitis Urticaria Huiduitslag Pruritus Angio-oedeem Artritis Rugpijn Skeletpijn Myalgie Spierspasme Hematurie Urineweginfectie Acuut nierfalen Nierinsufficiëntie Pijn Pijn op de borst Perifeer oedeem Griepachtige symptomen Vermoeidheid Gezichtsoedeem Asthenie Malaise Lethargie Zeer zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Zelden Onderzoeken Leverenzymen verhoogd Bloedureum verhoogd Bloedcreatinefosfokinase verhoogd Bloedcreatinine verhoogd Zelden Enkele gevallen van rabdomyolyse werden gemeld bij een tijdelijk gebruik van een angiotensine II-receptorblokker. Aanvullende informatie over speciale patiëntengroepen

11 Bij ouderen is de frequentie van hypotensie iets gestegen van zelden naar soms. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via - Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: Overdosering Er is slechts beperkte informatie beschikbaar met betrekking tot overdosering bij mensen. Het meest waarschijnlijke effect van overdosering is hypotensie. In geval van overdosering moet de patiënt nauwgezet bewaakt worden en moet de behandeling symptomatisch en ondersteunend zijn. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de eliminatie van olmesartan via dialyse. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine II-antagonisten, ATC-code: C09C A 08. Werkingsmechanisme / farmacodynamische effecten Olmesartan medoxomil is een krachtige, oraal werkzame, selectieve angiotensine IIreceptor (type AT1)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle activiteiten van angiotensine II gemedieerd door de receptor AT1, ongeacht de oorsprong of de syntheseroute van angiotensine II. Het selectieve antagonisme van de angiotensine II (AT1)-receptoren leidt tot een toename van de plasmaconcentraties van renine en van de concentraties van angiotensine I en II in het bloed, en tot een daling van de plasmaconcentratie van aldosteron. Angiotensine II is het belangrijkste vasoactieve hormoon van het renine-angiotensinealdosteronsysteem en speelt een significante rol in de pathofysiologie van hypertensie via de receptoren van het type I (AT1). Klinische werkzaamheid en veiligheid Bij hypertensie leidt olmesartan medoxomil tot een dosisafhankelijke, langdurige daling van de arteriële bloeddruk. Er is geen aanwijzing voor hypotensie als gevolg van de eerste inname van olmesartan medoxomil, voor tachyfylaxie tijdens een behandeling van lange duur, of voor reactionele hypertensie na stopzetting van de behandeling. Eenmaal daagse dosering van olmesartan medoxomil leidt tot een effectieve en geleidelijke daling van de bloeddruk over 24 uur. Eenmaal daagse dosering leidde tot een vergelijkbare daling van de bloeddruk als tweemaal daagse dosering bij dezelfde totale dagelijkse dosis.

12 Bij langdurige behandeling verkrijgt men 8 weken na het instellen van de behandeling een maximale daling van de bloeddruk, maar al na 2 weken behandeling kan een merkbaar effect op de daling van de bloeddruk worden waargenomen. Bij combinatie met hydrochloorthiazide is er een additief effect op de daling van de bloeddruk en de gelijktijdige toediening wordt goed verdragen. Het effect van olmesartan op de mortaliteit en de morbiditeit is nog niet bekend. In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET - ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht. ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eindorgaanschade. VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie. In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine IIreceptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, en bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gemeld dan in de placebogroep. De Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP)- studie bij 4447 patiënten met diabetes type 2, normoalbuminurie en ten minste één additionele cardiovasculaire risicofactor, onderzocht of een behandeling met olmesartan het ontstaan van microalbuminurie kon vertragen. Gedurende de mediane follow-upperiode van 3,2 jaar kregen de patiënten ofwel olmesartan of placebo toegevoegd aan andere antihypertensiva, behalve ACE-inhibitoren of ARB s. Wat betreft het primaire eindpunt toonde de studie een significante vermindering van het risico aan voor het ontstaan van microalbuminurie ten voordele van olmesartan. Na correctie voor de BD-verschillen was deze vermindering echter niet langer statistisch significant. 8,2% (178 op 2160) van de patiënten in de olmesartan-groep en 9,8% (210 op 2139) in de placebogroep ontwikkelden microalbuminurie.

13 Wat de secundaire eindpunten betreft, kwamen cardiovasculaire aandoeningen voor bij 96 patiënten (4,3%) met olmesartan en 94 patiënten (4,2%) met placebo. De incidentie van de cardiovasculaire mortaliteit was hoger met olmesartan in vergelijking met de placebobehandeling (15 patiënten (0,7%) vs. 3 patiënten (0,1%)), ondanks vergelijkbare ratio's voor niet-fatale beroerte (14 patiënten (0,6%) vs. 8 patiënten (0,4%)), niet-fataal myocardinfarct (17 patiënten (0,8%) vs. 26 patiënten (1,2%)) en niet-cardiovasculaire mortaliteit (11 patiënten (0,5%) vs. 12 patiënten (0,5%)). De algemene mortaliteit met olmesartan was numeriek verhoogd (26 patiënten (1,2%) vs. 15 patiënten (0,7%)), wat vooral het gevolg was van het hogere aantal fatale cardiovasculaire aandoeningen. De Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) onderzocht het effect van olmesartan op de renale en cardiovasculaire uitkomsten bij 577 gerandomiseerde Japanse en Chinese diabetes type 2-patiënten met manifeste nefropathie. Gedurende een mediane follow-up van 3,1 jaar kregen de patiënten ofwel olmesartan of placebo toegevoegd aan andere antihypertensiva, inclusief ACEinhibitoren. Het primaire meervoudige eindpunt (tijd tot de eerste verdubbeling van het serumcreatinine, eind-stadium renale aandoening, overlijden door alle oorzaken) kwam voor bij 116 patiënten in de olmesartan-groep (41,1%) en 129 patiënten in de placebogroep (45,4%) (HR 0,97 (95% BI 0,75 tot 1,24); p=0,791). Het secundaire meervoudige cardiovasculaire eindpunt kwam voor bij 40 met olmesartan behandelde patiënten (14,2%) en 53 met placebo behandelde patiënten (18,7%). Dit meervoudige cardiovasculaire eindpunt omvatte cardiovasculair overlijden bij respectievelijk 10 (3,5%) patiënten die olmesartan kregen versus 3 (1,1%) patiënten die een placebo kregen, algemene mortaliteit 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), niet-fatale beroerte 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) en niet-fataal myocardinfarct 3 (1,1%) versus 7 (2,5%). 5.2 Farmacokinetische gegevens Absorptie en distributie Olmesartan medoxomil is een prodrug. Het wordt snel omgezet in de farmacologisch actieve metaboliet, olmesartan, door esterases in het slijmvlies van de darm en in het portale bloed tijdens absorptie uit het maag-darmkanaal. In plasma of excreta is nooit intact olmesartan medoxomil of delen van olmesartan met intacte zijketens aangetroffen. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van olmesartan in tabletvorm was 25,6%. De gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) van olmesartan wordt ongeveer na 2 uur na een orale toediening van olmesartan medoxomil bereikt en de toename van de plasmaconcentratie van olmesartan is ongeveer lineair met de verhoging van eenmalige orale doses tot ongeveer 80mg. Voeding heeft slechts een minimaal effect op de biologische beschikbaarheid van olmesartan medoxomil, en daarom kan het met of zonder voeding worden ingenomen. Er werd geen enkel klinisch relevant geslachtsgerelateerd verschil waargenomen in de farmacokinetiek van olmesartan.

14 Olmesartan is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwit (99,7%), maar het potentieel voor klinisch significante interacties ten gevolge van verdringing uit de eiwitbinding tussen olmesartan en andere, gelijktijdig toegediende werkzame stoffen die ook sterk aan eiwit zijn gebonden, is gering (zoals blijkt uit het ontbreken van een klinisch significante interactie tussen olmesartan medoxomil en warfarine). De binding van olmesartan aan bloedcellen is verwaarloosbaar. Het gemiddelde distributievolume na intraveneuze toediening is laag (16-29 l). Biotransformatie en eliminatie De totale plasmaklaring was typisch 1,3 l/u (CV, 19%) en verliep relatief langzaam in vergelijking met de bloedstroom door de lever (ca. 90 l/u). Na orale toediening van een enkele dosis met 14C gelabelde olmesartan medoxomil werd 10-16% van het toegediende radioactieve materiaal met de urine uitgescheiden (het grootste deel binnen 24 uur na toediening), en het overige radioactieve materiaal werd met de feces uitgescheiden. Op basis van de systemische beschikbaarheid van 25,6% kan worden berekend dat geabsorbeerde olmesartan zowel via de nieren (ca. 40%) als via de lever en de galwegen (ca. 60%) wordt uitgescheiden. Al het verzamelde radioactieve materiaal werd geïdentificeerd als olmesartan. Er werden geen andere significante metabolieten aangetroffen. De enterohepatische recycling van olmesartan is minimaal. Omdat een groot deel van de olmesartan wordt uitgescheiden via de galwegen, is het gebruik van dit middel bij patiënten met een galwegobstructie gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). De terminale eliminatie-halfwaardetijd van olmesartan ligt tussen de 10 en 15 uur na toediening van multipele orale dosering. Na de eerste paar doses werd een steady state bereikt en na 14 dagen van herhaalde toediening was geen verdere accumulatie aantoonbaar. De renale klaring bedroeg ongeveer 0,5-0,7 l/u en is onafhankelijk van de dosis. Farmacokinetiek bij speciale populaties Ouderen (65 jaar en ouder): Bij patiënten met hypertensie steeg de AUC met ca. 35% bij oudere mensen (65-75 jaar) en met ca. 44% bij zeer oude mensen ( 75 jaar) vergeleken met de jongere leeftijdsgroep. Dit kan in ieder geval voor een deel te maken hebben met een gemiddelde afname van de nierfunctie bij deze groep patiënten. Verminderde nierfunctie: Bij patiënten met een verminderde nierfunctie nam de AUC tijdens de steady state toe met respectievelijk 62%, 82% en 179% bij patiënten met lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornissen, in vergelijking met gezonde controlepersonen (zie rubriek 4.2, 4.4). Leverfunctiestoornis: Na orale toediening van een enkele dosis olmesartan zijn de AUC-waarden bij patiënten met lichte tot matige leverfunctiestoornissen respectievelijk 6% en 65% hoger dan bij vergelijkbare gezonde controlepersonen. De ongebonden olmesartanfractie bedraagt 2 uur na toedienen aan gezonde personen, aan patiënten met lichte leverfunctiestoornissen en aan

15 patiënten met matige leverfunctiestoornissen respectievelijk 0,26%, 0,34% en 0,41%. Na herhaalde toediening aan patiënten met matige leverfunctiestoornissen was de gemiddelde AUC van olmesartan ongeveer 65% hoger dan bij vergelijkbare gezonde controlepersonen. De gemiddelde Cmax-waarden van gezonde personen en olmesartanpatiënten met leverfunctiestoornissen waren vergelijkbaar. Olmesartan medoxomil is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2, 4.4). Geneesmiddeleninteracties Galzuurbindend middel colesevelam: Gelijktijdige toediening van 40 mg olmesartan medoxomil en 3750 mg colesevelam hydrochloride bij gezonde personen leidde tot 28% reductie van de C max en 39% reductie van de AUC van olmesartan. Minder effect, resp. 4% en 15% reductie van de C max en de AUC, werd waargenomen wanneer olmesartan medoxomil 4 uur eerder dan colesevelam hydrochloride werd toegediend. De eliminatiehalfwaardetijd van olmesartan werd gereduceerd met 50 52%, ongeacht of dit tegelijkertijd of 4 uur eerder dan colesevelam hydrochloride werd toegediend (zie rubriek 4.5). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In chronische toxiciteitstudies bij ratten en honden werd vastgesteld dat de effecten van olmesartan medoxomil vergelijkbaar zijn met die van andere AT1-receptorantagonisten en van ACE-inhibitoren: stijging van de plasmaconcentraties van ureum (BUN) en van creatinine (wegens de functionele veranderingen in de nieren als gevolg van de blokkering van de AT1-receptoren); vermindering van het gewicht van het hart; daling van de parameters van de cellen van de rode lijn (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet); histologische aanwijzingen van een aantasting van de nieren (regenererende letsels van het nierepitheel, verdikking van de basale membraan, dilatatie van de tubuli). Deze ongewenste effecten, die een gevolg zijn van het farmacologische effect van olmesartan medoxomil, hebben zich ook voorgedaan in preklinische studies met andere AT1-receptorantagonisten en ACE-inhibitoren en kunnen verminderd worden door een gelijktijdige orale toediening van natriumchloride. In beide diersoorten werd een toename van de plasmarenine-activiteit en een hypertrofie/hyperplasie van de juxtaglomerulaire cellen van de nier waargenomen. Deze veranderingen, die een kenmerkend effect van de klasse van ACE-inhibitoren en van andere AT1-receptorantagonisten zijn, zouden klinisch niet relevant zijn. Net als andere AT1-receptorantagonisten, induceert olmesartan medoxomil een toename van de incidentie van chromosomale breuken in celculturen in vitro. In de verschillende in vivo-studies met zeer hoge orale doses tot mg/kg olmesartan-medoxomil, werd geen enkel significant effect waargenomen. De resultaten van het geheel van de genotoxiciteitstudies suggereren dat olmesartan bij klinisch gebruik weinig neiging tot genotoxische effecten vertoont. Olmesartan medoxomil was niet carcinogeen, noch bij ratten in een studie van 2 jaar, noch bij muizen waar het onderzocht werd in twee carcinogeniciteitsstudies van 6 maanden met gebruik van transgene diermodellen. In voortplantingsstudies bij ratten had olmesartan medoxomil geen invloed op de vruchtbaarheid en er was geen aanwijzing van een teratogeen effect. Net als bij andere

16 angiotensine II-antagonisten leidde de blootstelling aan olmesartan medoxomil tot een vermindering van de levensduur van de nakomelingen en werd bij de moederdieren een dilatatie van het nierbekken waargenomen aan het einde van de zwangerschap en tijdens de lactatieperiode. Net als andere antihypertensiva bleek olmesartan medoxomil tijdens de dracht meer toxisch te zijn bij konijnen dan bij ratten, maar er was geen aanwijzing van een foetotoxisch effect. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern Lactosemonohydraat Microkristallijne cellulose Laaggesubstitueerde hydroxypropylcellulose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearaat Tabletkern: Opadrygeel 03F82788 Samenstelling van omhulling: Hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), polyethyleenglycol (E1521), geel ijzeroxide (E172) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 30 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking De tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen van onbedrukt aluminiumfolie en onbedrukt koudgevormd blisterfolie Blisterverpakking van 10 en 14 tabletten per strip. Verpakkingsgrootten: 14, 20, 28, 30, 56, 84, 90 & 98 tabletten in doos Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Niet van toepassing. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd Palazzo PietroStiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436,

17 Malta 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Olmesartan medoxomil Alembic 10 mg filmomhulde tabletten RVG Olmesartan medoxomil Alembic 20 mg filmomhulde tabletten RVG Olmesartan medoxomil Alembic 40 mg filmomhulde tabletten RVG DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Eerste verlening van de vergunning: 19 november DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST