COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN

Transcriptie

1 COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN Brussel, C(1999) 100 WORDT NIET GEPUBLICEERD BESCHIKKING VAN DE COMMISSIE van houdende wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel voor menselijk gebruik "TROVAN Trovafloxacine" Slechts de tekst in de Engelse taal is authentiek. I

2 BESCHIKKING VAN DE COMMISSIE van houdende wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel voor menselijk gebruik "TROVAN Trovafloxacine" Slechts de tekst in de Engelse taal is authentiek. DE COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN, Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap, Gelet op Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling 1, Gelet op Verordening (EG) nr. 542/95 2 van de Commissie van 10 maart 1995 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een vergunning om een geneesmiddel in de handel te brengen die binnen het toepassingsgebied van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad valt, inzonderheid op artikel 8(3), Gezien de aanvrag tot wijziging van de op 3 Juli 1998 bij beschikking van de Commissie afgegeven vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel "TROVAN Trovafloxacine", dat in het communautair geneesmiddelenregister is opgenomen onder nummers EU/1/98/059/001-12, die op 24 Juli 1998 krachtens artikel 6, lid 1, van voornoemde verordening van de Commissie is ingediend, Gezien het gunstig advies van het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling dat op 17 September 1998 door het Comité voor farmaceutische specialiteiten is uitgebracht, Overwegende dat het geneesmiddel "TROVAN Trovafloxacine" voldoet aan de eisen van de Richtlijnen 65/65/EEG 3, 75/318/EEG 4 en 75/319/EEG 5 van de Raad, laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 93/39/EEG 6 ; Overwegende dat de in deze beschikking vervatte maatregelen in overeenstemming zijn met het advies van het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, Overwegende dat Beschikking C(1998)1833 def. van 3 Juli 1998 tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel "TROVAN Trovafloxacine" derhalve dient te worden gewijzigd; PB nr. L 214 van , blz. 1. PB nr. L 55 van , blz. 15. PB nr. 22 van , blz. 369/65. PB nr. L 147 van , blz. 1. PB nr. L 147 van , blz. 13. PB nr. L 214 van , blz. 22. II

3 HEEFT DE VOLGENDE BESCHIKKING GEGEVEN: Artikel 1 Beschikking C(1998) 1833 def. wordt als volgt gewijzigd: a. Bijlage I (Samenvatting van de kenmerken van het produkt) wordt vervangen door bijlage 1 van deze beschikking. b. Bijlage IIIB (bijsluiter) wordt vervangen door bijlage 2 van deze beschikking. Artikel 2 Deze beschikking is gericht tot Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT 13 9NJ, United Kingdom. Gedaan te Brussel, Voor de Commissie Martin BANGEMANN Lid van de Commissie III

4

5 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

6 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL TROVAN 100 mg tabletten. Trovafloxacin (als mesilaat) 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat mg trovafloxacineemesilaat overeenkomend met 100 mg trovafloxacine. 3. FARMACEUTISCHE VORM Gefilmcoate tabletten. De tabletten van 100 mg zijn blauwe gefilmcoate, ronde tabletten. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Trovafloxacine is een synthetisch breedspectrum-antibioticum dat tot de groep der chinolonen behoort. Het is bestemd voor de behandeling van onderstaande infecties bij volwassenen: Pneumonie: buiten het ziekenhuis verkregen pneumonie en nosocomiale pneumonie (licht, matig en ernstig).1 NB. De effectiviteit bij patiënten met een zeer ernstige nosocomiale pneumonie en in het bijzonder bij infecties door minder gevoelige pathogenen bv. Pseudomonas aeruginosa, is niet vastgesteld. Zie ook punt 4.2. Acute exacerbaties van chronische bronchitis. Acute sinusitis. Gecompliceerde intra-abdominale infecties en acute infecties in het bekken. Salpingitis. Ongecompliceerde gonococcen urethritis en cervicitis. Door Chlamydia veroorzaakte cervicitis. Gecompliceerde infecties van de huid en weke delen. Officiële richtlijnen betreffende het juiste gebruik van antibiotica dient rekening gehouden te worden Dosering en wijze van toediening Bij volwassenen In de onderstaande tabel wordt gedetailleerde informatie verstrekt over de aanbevolen dosering voor de genoemde infecties. Indien de intraveneuze farmaceutische vorm is gebruikt als initiële behandeling kunnen de patiënten worden overgezet op een orale behandeling met een éénmaal daagse dosis van 200 mg als dit klinisch geïndiceerd is. 2

7 Infectie Buiten het ziekenhuis verkregen pneumonie 3 Dosis (eenmaal daags) en Toedieningsweg 200 mg oraal of IV gevolgd door 200 mg oraal voor licht tot matig ernstige infecties. Voor ernstige infecties kan een initiële dosis van 300 mg IV nodig zijn. 300 mg IV gevolgd door 200 mg oraal 200 mg oraal gedurende 5 dagen Nosocomiale pneumonie Acute exacerbaties van chronische bronchitis Acute sinusitis 200 mg oraal Gecompliceerde intra-abdominale 300 mg IV gevolgd door 200 mg oraal infecties en acute infecties in het bekken. Salpingitis 200 mg oraal Ongecompliceerde gonococcen urethritis 100 mg oraal gedurende 1 dag en cervicitis. Door Chlamydia veroorzaakte cervicitis 200 mg oraal gedurende 5 dagen Gecompliceerde infecties van de huid en 200 mg oraal of IV gevolgd door 200 mg weke delen oraal De duur van de behandeling bedraagt meestal 7-14 dagen afhankelijk van de ernst van de infectie, tenzij anders wordt aangegeven in de tabel hierboven. Voor infecties met minder gevoelige organismen zoals Pseudomonas aeruginosa kan combinatietherapie nodig zijn. Bij kinderen: Het gebruik van trovafloxacine bij kinderen en adolescenten in de groei wordt niet aanbevolen (zie punt 4.3). Zoals ook voor andere geneesmiddelen in deze klasse bekend is, is er bij toediening van hoge doseringen aan onvolgroeide dieren artropathie en chondrodysplasie waargenomen (zie punt 5.3). Bij ouderen: Een aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Verminderde nierfunctie: Een aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Verminderde leverfunctie: Bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh A) is geen aanpassing van de dosering of de behandelingsduur vereist. Bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh B) dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van een toename van de AUC door een verminderde eliminatie. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten met een sterk (Child-Pugh C) verminderde leverfunctie (zie punt 4.3). Toediening: TROVAN-tabletten zijn bestemd voor orale toediening. De tabletten kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen. Fijngemalen tabletten kunnen via een neussonde worden toegediend op voorwaarde dat ervoor wordt gezorgd dat de toediening in de maag geschiedt en niet in het duodenum (zie punt 5.2).

8 4.3. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor alatrofloxacine/trovafloxacine of andere chinolonen of verwante verbindingen. Patiënten met ernstig verminderde leverfunctie. Zwangerschap en borstvoeding (zie ook punt 4.6). Toepassing bij kinderen tot het einde van de groeifase. Een anamnese van peesaandoeningen in verband met een fluorchinolon. Patiënten met een glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Evenals bij andere chinolonen is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van trovafloxacine bij patiënten met bekende of vermoede psychiatrische aandoeningen of aandoeningen van het CZS zoals epilepsie of andere factoren die tot psychiatrische aandoeningen respectievelijk insulten predisponeren. In klinisch onderzoek was duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd (meestal mild van aard, voorbijgaand en verdwijnend bij voortgezette toediening) de meest frequent waargenomen bijwerking. Deze bijwerkingen werden vaker gerapporteerd bij vrouwen. Patiënten dienen aangaande de mogelijkheid van deze bijwerkingen geïnformeerd te worden en dienen te weten hoe zij op dit geneesmiddel reageren voordat ze gaan autorijden of machines gaan bedienen (zie punt 4.7). Als bij andere chinolonen dient de patiënt langdurige blootstelling aan sterk zonlicht of ultraviolette straling tijdens de behandeling met trovafloxacine te vermijden. Tendinitis en/of peesrupturen (in het bijzonder van de Achillespees) komt voor bij chinolonenantibiotica. Dergelijke reacties zijn in het bijzonder waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten die met corticosteroïden behandeld worden. Bij de eerste tekenen van pijn of ontsteking dienen de patiënten de trovafloxacinebehandeling te staken en de getroffen ledemaat te laten rusten. Indien de symptomen de Achillespees betreffen dienen maatregelen genomen te worden teneinde te verzekeren dat een ruptuur van beide pezen wordt voorkomen (bijv. beide pezen worden ondersteund met een adequate steun of hielstuk) Zoals bij andere breedspectrum-antibiotica, zijn zeldzame gevallen van pseudomembraneuze colitis gerapporteerd bij patiënten die met trovafloxacine behandeld werden. Daarom is het van belang, deze diagnose in overweging te nemen bij patiënten die zich met diarree presenteren volgend op de toediening van alle antibiotica. Trovafloxacine is niet onderzocht bij patiënten met een granulocytopenie, dit gegeven dient in aanmerking genomen te worden indien toepassing bij dergelijke patiënten overwogen wordt. De veiligheid van trovafloxacine is alleen vastgesteld voor de aanbevolen doseringsregiems. Langdurige toepassing of toepassing in hogere dan de aanbevolen doses kan gepaard gaan met een toename van bijwerkingen. In een vergelijkende studie waarin trovafloxacine gedurende 28 dagen werd toegediend werd een hogere incidentie van leverenzymverhogingen gezien bij trovafloxacine. Deze afwijkingen verdwenen grotendeels gedurende de 10 weekse follow-up, nadat het geneesmiddel gestaakt werd. 4

9 Lever falen en pancreatitis zijn zeer zelden gerapporteerd. Patiënten die symptomen krijgen van hepatitis en/of pancreatitis dienen de behandeling onmiddellijk te staken en dienen terzake geobserveerd te worden. Allergische reacties, waaronder anafylaxie, zijn zeer zelden met trovafloxacine gerapporteerd. In het geval van een allergische reactie dient de behandeling met trovafloxacine onmiddellijk gestaakt te worden en dienen adequate ondersteunende maatregelen genomen te worden Zie punt 4.8) Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De afwezigheid van significante interacties is aangetoond met: theofylline, warfarine, digoxine, omeprazol, cimetidine en ciclosporine. Voedsel heeft geen effect op de absorptie van trovafloxacine. De onderstaande geneesmiddelen kunnen de absorptie van trovafloxacine beïnvloeden: Antacida: Gelijktijdige orale toediening van trovafloxacine en antacida, met name producten die aluminium en magnesium bevatten, vermindert de absorptie van trovafloxacine. Een interval van tenminste vier uur dient in acht te worden genomen. Sucralfaat: Gelijktijdige orale toediening van trovafloxacine en sucralfaat vermindert de absorptie van trovafloxacine. Een interval van tenminste twee uur dient in acht te worden genomen. IJzerzoutenbevattende preparaten: Gelijktijdige orale toediening van trovafloxacine en ijzerzouten vermindert de absorptie van trovafloxacine (bijv. door chelatie). IJzerzouten dienen tenminste twee uur na trovafloxacine te worden ingenomen. Morfine: Gelijktijdige toediening van morfine en trovafloxacine leidt tot een vermindering van de biobeschikbaarheid van trovafloxacine. Trovafloxacine had geen effect op de farmacokinetiek van morfine of zijn metaboliet. Patiënten die morfine of andere opiaten gebruiken, dienen tenminste 2 uur te wachten voordat ze trovafloxacine gebruiken Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Trovafloxacine is gecontraïndiceerd gedurende de zwangerschap (zie punt 4.3). Trovafloxacine wordt in de moedermelk uitgescheiden en toediening aan vrouwen die borstvoeding geven is gecontraïndiceerd. De veiligheid van trovafloxacine gedurende de zwangerschap bij de mens is niet geëvalueerd. Foetotoxiciteit (bijv. verhoogde mortaliteit en verminderd lichaamsgewicht) is aangetoond in dierproeven. Misvormingen van het axiale skelet van de nakomelingen bestaande uit vergroeiingen en agenesis van enkele ribben en wervels zijn gezien in dierproeven. Van andere chinolonen is gemeld dat zij het axiale skelet beïnvloeden (zie punt 5.3) Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Trovafloxacine kan bijwerkingen veroorzaken zoals duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd (meestal mild en voorbijgaand van aard en verdwijnend bij voortgezette toediening). In klinisch onderzoek werden deze bijwerkingen vaker gezien bij vrouwelijke patiënten. Patiënten dienen aangaande de mogelijkheid van deze bijwerkingen geïnformeerd te worden en dienen te weten hoe zij op dit geneesmiddel reageren voordat ze gaan autorijden of machines gaan bedienen. 5

10 4.8. Bijwerkingen In klinische studies met meervoudige toediening werden de volgende bijwerkingen met een mogelijk, waarschijnlijk of onbekend verband met trovafloxacine gemeld: ZENUWSTELSEL: Duizeligheid (of een licht gevoel in het hoofd), hoofdpijn, paresthesieën, tremor en vertigo. GASTRO-INTESTINAAL: Misselijkheid, diarree en braken, buikpijn, obstipatie, dyspepsie, flatulentie en gastritis en in zeldzame gevallen pseudomembraneuze colitis. ALGEMEEN: Asthenie, vermoeidheid en blozen. BEWEGINGSAPPARAAT: Tendinitis. PSYCHIATRISCH: Anorexie, zenuwachtigheid, slapeloosheid, slaperigheid, verwardheid. OVERGEVOELIGHEID en HUID: Erytheem, pruritus, urticaria, fotosensitiviteit. ZINTUIGEN: Oogpijn, fotofobie, visus-stoornissen, smaak-stoornissen. LABORATORIUMAFWIJKINGEN: Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie onder en waarschuwingen onder punt 4.4.). Post marketing ervaringen: Gedurende de post marketing periode zijn de volgende bijwerkingen welke niet in de bovenstaande lijst voorkomen gemeld: OVERGEVOELIGHEID EN HUID Zeer zelden: Anafylaxis, Stevens-Johnson Syndrome. HEPATOBILIAIR Zeer zelden: Hepatitis, lever falen (waaronder acute lever necrosis) TRACTUS DIGESTIVUS Zeer zelden: Pancreatitis 4.9. Overdosering De beschikbare informatie over overdoseringen is beperkt. Eénmalige doses van maximaal 1000 mg zijn toegediend aan gezonde vrijwilligers zonder significante bijwerkingen. Maagspoeling kan nuttig zijn kort na een orale toediening. Trovafloxacine wordt niet efficiënt verwijderd door middel van dialyse. De patiënt dient zorgvuldig te worden bewaakt en symptomatisch en ondersteunend te worden behandeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmaco-therapeutische categorie: antibacterieel middel: fluorochinolonen. ATC-code: J01M A Werkingsmechanisme: Trovafloxacine bezit in vitro activiteit en klinische werkzaamheid tegen een groot aantal Gram-negatieve en Gram-positieve organismen, aërobe, anaërobe en atypische 6

11 organismen, in concentraties die worden bereikt in serum bij toediening van de aanbevolen doses. De werking is het resultaat van interferentie met het enzym DNA-gyrase, een essentieel enzym dat betrokken is bij de replicatie, transcriptie en reparatie van bacterieel DNA en met topoisomerase IV, een enzym waarvan bekend is dat het de scheiding van het bacteriële chromosoom beïnvloedt. De minimum bactericide concentratie (MBC) komt doorgaans overeen met de minimum remmende concentratie (MRC) en de MBC:MRC ratio is meestal niet hoger dan 2. In vitro studies hebben additieve effecten aangetoond wanneer trovafloxacine gecombineerd wordt met andere antimicrobiële middelen zoals bèta-lactamantibiotica, aminoglycosiden, clindamycine, vancomycine of metronidazol. Synergisme met bètalactamantibiotica (ceftazidime, ampicilline/sulbactam of imipenem), gentamicine of amikacine is slechts bij enkele stammen van enterokokken en Pseudomonas aeruginosa en Stenotrophomonas maltophilia gerapporteerd. Effect op de darmflora bij de mens: In een farmacodynamische studie in gezonde vrijwilligers veroorzaakte de toediening van meervoudige doses trovafloxacine (200 mg per dag) gedurende 10 dagen geen klinisch significant effect op de darmflora. Echter, peudomembraneuze colitis is in zeldzame gevallen gemeld bij patiënten die met therapeutische doseringen van trovafloxacine behandeld werden. Gevoeligheid: De volgende voorlopige MRC-breekpunten worden voorgesteld voor het onderscheid tussen gevoelig en intermediair gevoelig en tussen intermediair gevoelig en resistent: S 1 mg/l, R > 2 mg/l De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in de tijd variëren voor bepaalde soorten en lokale informatie betreffende resistentie is gewenst, in het bijzonder als ernstige infecties behandeld worden. Deze informatie verschaft slechts bij benadering een richtlijn betreffende de waarschijnlijkheid dat een micro-organisme gevoelig zal zijn voor trovafloxacine. In die gevallen waarvan bekend is dat het resistentiepatroon voor een bepaalde species varieert in de Europese Unie wordt dit onderstaand aangegeven. 7

12 Categorie met Europese range van verworven resistentie, waarvan bekend is dat deze varieert. Gevoelig Gram-positieve aëroben: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* 15-40% Enterococcus faecium 15-40% Staphylococcus aureus* - methicilline gevoelig Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Gram-negatieve aëroben: Acinetobacter calcoaceticus subs. Anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* 0-20% Escherichia coli* 0-20% Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* 0-15% Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 10-65% Anaëroben: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium species* 8

13 Categorie met Europese range van verworven resistentie, waarvan bekend is dat deze varieert. Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necroforum Peptococcus niger Peptococcus species Peptostreptococcus species* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes Andere micro-organismen: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Intermediair (in vitro matige gevoeligheid) Gram-positieve aëroben: Staphylococcus epidermidis* inclusief methicilline-resistente Gram-negatieve aëroben: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* 10-40% Anaëroben: Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistent Gram-positieve aëroben: Methicilline-resistente aureus Staphylococcus Gram-negatieve aëroben: Acinetobacter baumanii Alcaligenes xylosoxidans spp. Denitrificans Burkholderia cepacia Andere micro-organismen: Mycobacterium tuberculosis 9

14 Categorie met Europese range van verworven resistentie, waarvan bekend is dat deze varieert. Mycobacterium avium complex * Klinische effectiviteit is aangetoond voor gevoelige isolaten in de geregistreerde klinische indicaties. Resistentie: In vitro studies tonen aan dat de resistentie voor trovafloxacine zich langzaam ontwikkelt volgens het mechanisme van de "multiple-step"-mutatie. Resistentie voor trovafloxacine in vitro treedt op met een algemene frequentie van 1x10-7 tot 1x10-9. Het werkingsmechanisme verschilt van andere klassen van antibiotica zoals penicillines, cefalosporines, aminoglycosiden, macroliden en tetracyclines. Er bestaat geen kruisresistentie tussen trovafloxacine en deze middelen. Kruisresistentie onder chinolonen ten opzichte van Gram-negatieve organismen is waarschijnlijk. Enkele Gram-positieve en anaërobe micro-organismen die resistent zijn voor andere chinolonen kunnen gevoelig zijn voor trovafloxacine. In het geval van Gramnegatieve micro-organismen is kruis-resistentie met andere chinolonen waarschijnlijk. Zoals bij alle antibiotische behandelingen dient bij de empirische selectie van de antibiotische therapie aandacht te worden besteed aan epidemiologische gegevens betreffende het resistentiepatroon van de mogelijke pathogenen Farmacokinetische gegevens Absorptie Trovafloxacine wordt na orale toediening goed uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid ligt rond de 88%. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De serumconcentraties nemen evenredig met de dosis toe en de eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 11 uur. Maximale serumconcentraties na orale toediening worden na 1 tot 2 uur bereikt. Steady-stateconcentraties worden bereikt met de derde dagdosering. Na meervoudige orale toediening, werden vergelijkbare AUC s gezien bij mannen en vrouwen, onafhankelijk van het gewicht. Terwijl er bij vrouwen een hogere C max (tot 21%) werd gezien na meervoudige doses na correctie voor het gewicht, was er geen statistisch significant verschil bij mannen. In contrast hiermee was de C max na enkelvoudige doses over het algemeen hoger (tot 41%) bij vrouwen. De biologische beschikbaarheid van trovafloxacine, toegediend als fijngemalen tabletten via een nasogastrische sonde in de maag, was identiek aan die van per os toegediende tabletten. Gelijktijdige toediening van enterale voedingsoplossingen had geen uitwerking op de absorptie van trovafloxacine. Wanneer trovafloxacine als fijngemalen tablet in de twaalfvingerige darm werd toegediend, nam de biologische beschikbaarheid met 31 % af in vergelijking met fijngemalen tabletten die in de maag werden toegediend. Verband tussen de plasmaconcentratie en dosering van trovafloxacine: 10

15 Dosis (mg) Toedieningsweg Piekconcentratie (eenmalige dosis) 11 Piekconcentratie (meermalige dosis) Minimale concentratie (24 uur) (mg/l) (mg/l) (mg/l) 100 Oraal 1,0 1,1 0,2 200 Oraal 2,1 3,1 0,5 200 i.v. 2,7 3,1 0,6 300 i.v. 3,6 4,4 0,8 Distributie Trovafloxacine wordt wijd over het lichaam verdeeld. Een snelle distributie van trovafloxacine in weefsels leidt tot hogere concentraties in de meeste doelweefsels dan in plasma of serum. De verhouding tussen de weefsel- en de serumconcentraties varieerde van ca. 0,5 tot 1 in darm-, en uterusweefsel; in huid, botten en nieren lag deze verhouding tussen 1 en 2. De concentraties in de lever waren ongeveer 5 keer hoger dan de in het serum waargenomen concentraties. Studies met betrekking tot de penetratie in het longweefsel hebben aangetoond dat de verhouding van de weefsel- tot de serumconcentraties groter dan 2 was en de accumulatie in bronchoalveolaire macrofagen gaf concentraties die ongeveer het 20-voudige van de in het serum waargenomen concentraties bedroegen. De verhouding van de concentratie in lichaamsvloeistoffen tot die in het serum bedroeg 0,25 voor liquor cerebrospinalis, 0,4 voor peritoneaal vloeistof, 1,8 voor vaginaal secreet en 14,9 voor gal. De plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 76%. Metabolisme Trovafloxacine wordt door conjugatie in de lever gemetaboliseerd. 2,5% van de dosis wordt in het serum teruggevonden in de vorm van de microbiologisch actieve N- acetylmetaboliet. Eliminatie Geabsorbeerde trovafloxacine wordt voornamelijk in de gal en voor een kleiner deel in de urine uitgescheiden. Circa 50% van een dosis wordt onveranderd uitgescheiden (43% met de feces en 6% met de urine) waarbij nog eens 13% in de urine wordt teruggevonden in de vorm van het esterglucuronide en 9% in de feces als de N- acetylmetaboliet. Andere minder belangrijke metabolieten (diacide, sulfaat, hydroxycarboxylzuur) zijn zowel in de urine als in de feces gevonden. Na meervoudige orale doses van 100 mg varieerden de gemiddelde urineconcentraties van trovafloxacine van 4,4 mg/l gedurende het 0-2 uur interval tot 2,1 mg/l gedurende uur interval. Bij patiënten met een licht tot matige vermindering van de leverfunctie, is de AUCwaarde toegenomen in vergelijking met die bij gezonde vrijwilligers. Bij patiënten met matig ernstige vermindering van de leverfunctie neemt de AUC na meervoudige toediening van trovafloxacine met ongeveer 50% toe; de piekconcentratie wordt echter niet beïnvloed. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van trovafloxacine wordt niet beïnvloed door een lichte tot matige nierfunctiestoornis. De trovafloxacineeconcentraties in serum worden niet significant gewijzigd bij individuen met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 20 ml/min). Bij patiënten onder hemodialyse waren de maximum plasmaconcentraties lager, maar de AUC was vergelijkbaar met die bij gezonde vrijwilligers.

16 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Onderzoek met acute en herhaalde dosis: Waarnemingen uit preklinisch onderzoek waren geassocieerd met klasse-effecten van de chinolonen zoals arthropathie, testikel-degeneratie, CZS-effecten en skeletmisvormingen bij foetussen. Voorts werd anaemie gezien bij ratten. Onderzoek naar de voortplantingsfunctie: Bij studies met de orale vorm van trovafloxacine in doses tot 75 mg/kg bij ratten en 45 mg/kg bij konijnen werden geen teratogene effecten waargenomen. Bij studies met de intraveneus toegediende prodrug werd een veel hogere foetale blootstelling bereikt, bij ratten en konijnen die intraveneuze doses van 20 en 50 mg/kg/dag kregen toegediend, werden skeletmisvormingen waargenomen. Deze bevindingen komen overeen met de bekende effecten van chinolonen op de skeletontwikkeling (zie punt 4.6). Foetotoxiciteit (bijv. toegenomen mortaliteit en verminderd lichaamsgewicht) werd gezien in een pre- en post-nataal ontwikkelingsonderzoek. Mutageniteit: Er zijn vier mutageniteitsstudies in vitro en één in vivo verricht met zowel trovafloxacine als alatrofloxacine. De resultaten van deze studies leverden geen aanwijzingen op voor een mogelijke mutageniteit. Carcinogeniciteit: Er zijn geen studies verricht bij dieren om het carcinogene potentieel van trovafloxacine of alatrofloxacine te bepalen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose; croscarmellosenatrium; magnesiumstearaat. De filmcoating bevat: Hypromellose; hydroxypropylcellulose; titaandioxide (E171); Macrogol- en indigotine (E132)-bevattende aluminiumlak Gevallen van onverenigbaarheid Geen bekend. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 12

17 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Bewaren beneden 30 C. Bewaar de tabletten, beschermd tegen vocht, in de originele verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Aluminium-folie doordrukstrips in doosjes bevattende 1, 7, 30 en 100 tabletten. HDPE flacons van 30 en 100 tabletten Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van niet gebruikt produkt en afgeleide afvalstoffen (indien van toepassing) Niet van toepassing. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER EU/1/98/059/ DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 03 juli DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 13

18 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL TROVAN 200 mg tabletten. Trovafloxacin (als mesilaat) 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat mg trovafloxacineemesilaat overeenkomend met 200 mg trovafloxacine. 3. FARMACEUTISCHE VORM Gefilmcoate tabletten. De tabletten van 200 mg zijn blauwe omhulde, iets ovale tabletten. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Trovafloxacine is een synthetisch breedspectrum-antibioticum dat tot de groep der chinolonen behoort. Het is bestemd voor de behandeling van onderstaande infecties bij volwassenen: Pneumonie: buiten het ziekenhuis verkregen pneumonie en nosocomiale pneumonie (licht, matig en ernstig). NB. De effectiviteit bij patiënten met een zeer ernstige nosocomiale pneumonie en in het bijzonder bij infecties door minder gevoelige pathogenen bv. Pseudomonas aeruginosa, is niet vastgesteld. Zie ook punt 4.2. Acute exacerbaties van chronische bronchitis. Acute sinusitis. Gecompliceerde intra-abdominale infecties en acute infecties in het bekken. Salpingitis. Ongecompliceerde gonococcen urethritis en cervicitis. Door Chlamydia veroorzaakte cervicitis. Gecompliceerde infecties van de huid en weke delen. Officiële richtlijnen betreffende het juiste gebruik van antibiotica dient rekening gehouden te worden. 4.2 Dosering en wijze van toediening Bij volwassenen In de onderstaande tabel wordt gedetailleerde informatie verstrekt over de aanbevolen dosering voor de genoemde infecties. Indien de intraveneuze farmaceutische vorm is gebruikt als initiële behandeling kunnen de patiënten worden overgezet op een orale behandeling met een éénmaal daagse dosis van 200 mg als dit klinisch geïndiceerd is. 14

19 Infectie Buiten het ziekenhuis verkregen pneumonie 15 Dosis (eenmaal daags) en Toedieningsweg 200 mg oraal of IV gevolgd door 200 mg oraal voor licht tot matig ernstige infecties. Voor ernstige infecties kan een initiële dosis van 300 mg IV nodig zijn. 300 mg IV gevolgd door 200 mg oraal 200 mg oraal gedurende 5 dagen Nosocomiale pneumonie Acute exacerbaties van chronische bronchitis Acute sinusitis 200 mg oraal Gecompliceerde intra-abdominale 300 mg IV gevolgd door 200 mg oraal infecties en acute infecties in het bekken. Salpingitis 200 mg oraal Ongecompliceerde gonococcen urethritis 100 mg oraal gedurende 1 dag en cervicitis. Door Chlamydia veroorzaakte cervicitis 200 mg oraal gedurende 5 dagen Gecompliceerde infecties van de huid en 200 mg oraal of IV gevolgd door 200 mg weke delen oraal De duur van de behandeling bedraagt meestal 7-14 dagen afhankelijk van de ernst van de infectie, tenzij anders wordt aangegeven in de tabel hierboven. Voor infecties met minder gevoelige organismen zoals Pseudomonas aeruginosa kan combinatietherapie nodig zijn. Bij kinderen: Het gebruik van trovafloxacine bij kinderen en adolescenten in de groei wordt niet aanbevolen (zie punt 4.3). Zoals ook voor andere geneesmiddelen in deze klasse bekend is, is er bij toediening van hoge doseringen aan onvolgroeide dieren artropathie en chondrodysplasie waargenomen (zie punt 5.3). Bij ouderen: Een aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Verminderde nierfunctie: Een aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Verminderde leverfunctie: Bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh A) is geen aanpassing van de dosering of de behandelingsduur vereist. Bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh B) dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van een toename van de AUC door een verminderde eliminatie. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten met een sterk (Child-Pugh C) verminderde leverfunctie (zie punt 4.3). Toediening: TROVAN-tabletten zijn bestemd voor orale toediening. De tabletten kunnen zowel met als zonder voedsel worden ingenomen. Fijngemalen tabletten kunnen via een neussonde worden toegediend op voorwaarde dat ervoor wordt gezorgd dat de toediening in de maag geschiedt en niet in het duodenum (zie punt 5.2).

20 4.3. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor alatrofloxacine/trovafloxacine of andere chinolonen of verwante verbindingen. Patiënten met ernstig verminderde leverfunctie. Zwangerschap en borstvoeding (zie ook punt 4.6). Toepassing bij kinderen tot het einde van de groeifase. Een anamnese van peesaandoeningen in verband met een fluorchinolon. Patiënten met een glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Evenals bij andere chinolonen is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van trovafloxacine bij patiënten met bekende of vermoede psychiatrische aandoeningen of aandoeningen van het CZS zoals epilepsie of andere factoren die tot psychiatrische aandoeningen respectievelijk insulten predisponeren. In klinisch onderzoek was duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd (meestal mild van aard, voorbijgaand en verdwijnend bij voortgezette toediening) de meest frequent waargenomen bijwerking. Deze bijwerkingen werden vaker gerapporteerd bij vrouwen. Patiënten dienen aangaande de mogelijkheid van deze bijwerkingen geïnformeerd te worden en dienen te weten hoe zij op dit geneesmiddel reageren voordat ze gaan autorijden of machines gaan bedienen (zie punt 4.7). Als bij andere chinolonen dient de patiënt langdurige blootstelling aan sterk zonlicht of ultraviolette straling tijdens de behandeling met trovafloxacine te vermijden. Tendinitis en/of peesrupturen (in het bijzonder van de Achillespees) komt voor bij chinolonenantibiotica. Dergelijke reacties zijn in het bijzonder waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten die met corticosteroïden behandeld worden. Bij de eerste tekenen van pijn of ontsteking dienen de patiënten de trovafloxacinebehandeling te staken en de getroffen ledemaat te laten rusten. Indien de symptomen de Achillespees betreffen dienen maatregelen genomen te worden teneinde te verzekeren dat een ruptuur van beide pezen wordt voorkomen (bijv. beide pezen worden ondersteund met een adequate steun of hielstuk) Zoals bij andere breedspectrum-antibiotica, zijn zeldzame gevallen van pseudomembraneuze colitis gerapporteerd bij patiënten die met trovafloxacine behandeld werden. Daarom is het van belang, deze diagnose in overweging te nemen bij patiënten die zich met diarree presenteren volgend op de toediening van alle antibiotica. Trovafloxacine is niet onderzocht bij patiënten met een granulocytopenie, dit gegeven dient in aanmerking genomen te worden indien toepassing bij dergelijke patiënten overwogen wordt. De veiligheid van trovafloxacine is alleen vastgesteld voor de aanbevolen doseringsregiems. Langdurige toepassing of toepassing in hogere dan de aanbevolen doses kan gepaard gaan met een toename van bijwerkingen. In een vergelijkende studie waarin trovafloxacine gedurende 28 dagen werd toegediend werd een hogere incidentie van leverenzymverhogingen gezien bij trovafloxacine. Deze afwijkingen verdwenen grotendeels gedurende de 10 weekse follow-up, nadat het geneesmiddel gestaakt werd. 16

21 Lever falen en pancreatitis zijn zeer zelden gerapporteerd. Patiënten die symptomen krijgen van hepatitis en/of pancreatitis dienen de behandeling onmiddellijk te staken en dienen terzake geobserveerd te worden Allergische reacties, waaronder anafylaxie, zijn zeer zelden met trovafloxacine gerapporteerd. In het geval van een allergische reactie dient de behandeling met trovafloxacine onmiddellijk gestaakt te worden en dienen adequate ondersteunende maatregelen genomen te worden (zie punt 4.8) Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De afwezigheid van significante interacties is aangetoond met: theofylline, warfarine, digoxine, omeprazol, cimetidine en ciclosporine. Voedsel heeft geen effect op de absorptie van trovafloxacine. De onderstaande geneesmiddelen kunnen de absorptie van trovafloxacine beïnvloeden: Antacida: Gelijktijdige orale toediening van trovafloxacine en antacida, met name producten die aluminium en magnesium bevatten, vermindert de absorptie van trovafloxacine. Een interval van tenminste vier uur dient in acht te worden genomen. Sucralfaat: Gelijktijdige orale toediening van trovafloxacine en sucralfaat vermindert de absorptie van trovafloxacine. Een interval van tenminste twee uur dient in acht te worden genomen. IJzerzoutenbevattende preparaten: Gelijktijdige orale toediening van trovafloxacine en ijzerzouten vermindert de absorptie van trovafloxacine (bijv. door chelatie). IJzerzouten dienen tenminste twee uur na trovafloxacine te worden ingenomen. Morfine: Gelijktijdige toediening van morfine en trovafloxacine leidt tot een vermindering van de biobeschikbaarheid van trovafloxacine. Trovafloxacine had geen effect op de farmacokinetiek van morfine of zijn metaboliet. Patiënten die morfine of andere opiaten gebruiken, dienen tenminste 2 uur te wachten voordat ze trovafloxacine gebruiken Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Trovafloxacine is gecontraïndiceerd gedurende de zwangerschap (zie punt 4.3). Trovafloxacine wordt in de moedermelk uitgescheiden en toediening aan vrouwen die borstvoeding geven is gecontraïndiceerd. De veiligheid van trovafloxacin gedurende de zwangerschap bij de mens is niet geëvalueerd. Foetotoxiciteit (bijv. verhoogde mortaliteit en verminderd lichaamsgewicht) is aangetoond in dierproeven. Misvormingen van het axiale skelet van de nakomelingen bestaande uit vergroeiingen en agenesis van enkele ribben en wervels zijn gezien in dierproeven. Van andere chinolonen is gemeld dat zij het axiale skelet beïnvloeden (zie punt 5.3) Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Trovafloxacine kan bijwerkingen veroorzaken zoals duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd (meestal mild en voorbijgaand van aard en verdwijnend bij voortgezette toediening). In klinisch onderzoek werden deze bijwerkingen vaker gezien bij vrouwelijke patiënten. Patiënten dienen aangaande de mogelijkheid van deze bijwerkingen geïnformeerd te worden en dienen te weten hoe zij op dit geneesmiddel reageren voordat ze gaan autorijden of machines gaan bedienen. 17

22 4.8. Bijwerkingen In klinische studies met meervoudige toediening werden de volgende bijwerkingen met een mogelijk, waarschijnlijk of onbekend verband met trovafloxacine gemeld: ZENUWSTELSEL: Duizeligheid (of een licht gevoel in het hoofd), hoofdpijn, paresthesieën, tremor en vertigo. GASTRO-INTESTINAAL: Misselijkheid, diarree en braken, buikpijn, obstipatie, dyspepsie, flatulentie en gastritis en in zeldzame gevallen pseudomembraneuze colitis. ALGEMEEN: Asthenie, vermoeidheid en blozen. BEWEGINGSAPPARAAT: Tendinitis. PSYCHIATRISCH: Anorexie, zenuwachtigheid, slapeloosheid, slaperigheid, verwardheid. OVERGEVOELIGHEID en HUID: Erytheem, pruritus, urticaria, fotosensitiviteit. ZINTUIGEN: Oogpijn, fotofobie, visus-stoornissen, smaak-stoornissen. LABORATORIUMAFWIJKINGEN: Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen (zie waarschuwingen onder punt 4.4.). Post marketing ervaringen: Gedurende de post marketing periode zijn de volgende bijwerkingen welke niet in de bovenstaande lijst voorkomen gemeld: OVERGEVOELIGHEID EN HUID Zeer zelden: Anafylaxis, Stevens-Johnson Syndrome. HEPATOBILIAIR Zeer zelden: Hepatitis, lever falen (waaronder acute lever necrosis) TRACTUS DIGESTIVUS Zeer zelden: Pancreatitis 4.9. Overdosering De beschikbare informatie over overdoseringen is beperkt. Eénmalige doses van maximaal 1000 mg zijn toegediend aan gezonde vrijwilligers zonder significante bijwerkingen. Maagspoeling kan nuttig zijn kort na een orale toediening. Trovafloxacine wordt niet efficiënt verwijderd door middel van dialyse. De patiënt dient zorgvuldig te worden bewaakt en symptomatisch en ondersteunend te worden behandeld. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmaco-therapeutische categorie: antibacterieel middel: fluorochinolonen. ATC-code: J01M A Werkingsmechanisme: Trovafloxacine bezit in vitro activiteit en klinische werkzaamheid tegen een groot aantal Gram-negatieve en Gram-positieve organismen, aërobe, anaërobe en atypische 18

23 organismen, in concentraties die worden bereikt in serum bij toediening van de aanbevolen doses. De werking is het resultaat van interferentie met het enzym DNA-gyrase, een essentieel enzym dat betrokken is bij de replicatie, transcriptie en reparatie van bacterieel DNA en met topoisomerase IV, een enzym waarvan bekend is dat het de scheiding van het bacteriële chromosoom beïnvloedt. De minimum bactericide concentratie (MBC) komt doorgaans overeen met de minimum remmende concentratie (MRC) en de MBC:MRC ratio is meestal niet hoger dan 2. In vitro studies hebben additieve effecten aangetoond wanneer trovafloxacine gecombineerd wordt met andere antimicrobiële middelen zoals bèta-lactamantibiotica, aminoglycosiden, clindamycine, vancomycine of metronidazol. Synergisme met bètalactamantibiotica (ceftazidime, ampicilline/sulbactam of imipenem), gentamicine of amikacine is slechts bij enkele stammen van enterokokken en Pseudomonas aeruginosa en Stenotrophomonas maltophilia gerapporteerd. Effect op de darmflora bij de mens: In een farmacodynamische studie in gezonde vrijwilligers veroorzaakte de toediening van meervoudige doses trovafloxacine (200 mg per dag) gedurende 10 dagen geen klinisch significant effect op de darmflora. Echter, peudomembraneuze colitis is in zeldzame gevallen gemeld bij patiënten die met therapeutische doseringen van trovafloxacine behandeld werden. Gevoeligheid: De volgende voorlopige MRC-breekpunten worden voorgesteld voor het onderscheid tussen gevoelig en intermediair gevoelig en tussen intermediair gevoelig en resistent: S 1 mg/l, R > 2 mg/l De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in de tijd variëren voor bepaalde soorten en lokale informatie betreffende resistentie is gewenst, in het bijzonder als ernstige infecties behandeld worden. Deze informatie verschaft slechts bij benadering een richtlijn betreffende de waarschijnlijkheid dat een micro-organisme gevoelig zal zijn voor trovafloxacine. In die gevallen waarvan bekend is dat het resistentiepatroon voor een bepaalde species varieert in de Europese Unie wordt dit onderstaand aangegeven. 19

24 Categorie met Europese range van verworven resistentie, waarvan bekend is dat deze varieert. Gevoelig Gram-positieve aëroben: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* 15-40% Enterococcus faecium 15-40% Staphylococcus aureus* - methicilline gevoelig Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Gram-negatieve aëroben: Acinetobacter calcoaceticus subs. Anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* 0-20% Escherichia coli* 0-20% Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* 0-15% Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 10-65% Anaëroben: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium species* 20

25 Categorie met Europese range van verworven resistentie, waarvan bekend is dat deze varieert. Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necroforum Peptococcus niger Peptococcus species Peptostreptococcus species* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes Andere micro-organismen: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Intermediair (in vitro matige gevoeligheid) Gram-positieve aëroben: Staphylococcus epidermidis* inclusief methicilline-resistente Gram-negatieve aëroben: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* 10-40% Anaëroben: Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistent Gram-positieve aëroben: Methicilline-resistente Staphylococcus aureus Gram-negatieve aëroben: Acinetobacter baumanii Alcaligenes xylosoxidans spp. denitrificans Burkholderia cepacia Andere micro-organismen: Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium complex 21

26 * Klinische effectiviteit is aangetoond voor gevoelige isolaten in de geregistreerde klinische indicaties. Resistentie: In vitro studies tonen aan dat de resistentie voor trovafloxacine zich langzaam ontwikkelt volgens het mechanisme van de "multiple-step"-mutatie. Resistentie voor trovafloxacine in vitro treedt op met een algemene frequentie van 1x10-7 tot 1x10-9. Het werkingsmechanisme verschilt van andere klassen van antibiotica zoals penicillines, cefalosporines, aminoglycosiden, macroliden en tetracyclines. Er bestaat geen kruisresistentie tussen trovafloxacine en deze middelen. Kruisresistentie onder chinolonen ten opzichte van Gram-negatieve organismen is waarschijnlijk. Enkele Gram-positieve en anaërobe micro-organismen die resistent zijn voor andere chinolonen kunnen gevoelig zijn voor trovafloxacine. In het geval van Gramnegatieve micro-organismen is kruis-resistentie met andere chinolonen waarschijnlijk. Zoals bij alle antibiotische behandelingen dient bij de empirische selectie van de antibiotische therapie aandacht te worden besteed aan epidemiologische gegevens betreffende het resistentiepatroon van de mogelijke pathogenen Farmacokinetische gegevens Absorptie Trovafloxacine wordt na orale toediening goed uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid ligt rond de 88%. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De serumconcentraties nemen evenredig met de dosis toe en de eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 11 uur. Maximale serumconcentraties na orale toediening worden na 1 tot 2 uur bereikt. Steady-stateconcentraties worden bereikt met de derde dagdosering. Na meervoudige orale toediening, werden vergelijkbare AUC s gezien bij mannen en vrouwen, onafhankelijk van het gewicht. Terwijl er bij vrouwen een hogere C max (tot 21%) werd gezien na meervoudige doses na correctie voor het gewicht, was er geen statistisch significant verschil bij mannen. In contrast hiermee was de C max na enkelvoudige doses over het algemeen hoger (tot 41%) bij vrouwen. De biologische beschikbaarheid van trovafloxacine, toegediend als fijngemalen tabletten via een nasogastrische sonde in de maag, was identiek aan die van per os toegediende tabletten. Gelijktijdige toediening van enterale voedingsoplossingen had geen uitwerking op de absorptie van trovafloxacine. Wanneer trovafloxacine als fijngemalen tablet in de twaalfvingerige darm werd toegediend, nam de biologische beschikbaarheid met 31 % af in vergelijking met fijngemalen tabletten die in de maag werden toegediend. Verband tussen de plasmaconcentratie en dosering van trovafloxacine: Dosis (mg) Toedieningsweg Piekconcentratie (eenmalige dosis) Piekconcentratie (meermalige dosis) Minimale (24 uur) concentratie (mg/l) (mg/l) (mg/l) 100 oraal 1,0 1,1 0,2 200 oraal 2,1 3,1 0,5 200 i.v. 2,7 3,1 0,6 22

27 Dosis (mg) Toedieningsweg Piekconcentratie (eenmalige dosis) Piekconcentratie (meermalige dosis) Minimale (24 uur) concentratie (mg/l) (mg/l) (mg/l) 300 i.v. 3,6 4,4 0,8 Distributie Trovafloxacine wordt wijd over het lichaam verdeeld. Een snelle distributie van trovafloxacine in weefsels leidt tot hogere concentraties in de meeste doelweefsels dan in plasma of serum. De verhouding tussen de weefsel- en de serumconcentraties varieerde van ca. 0,5 tot 1 in darm-, en uterusweefsel; in huid, botten en nieren lag deze verhouding tussen 1 en 2. De concentraties in de lever waren ongeveer 5 keer hoger dan de in het serum waargenomen concentraties. Studies met betrekking tot de penetratie in het longweefsel hebben aangetoond dat de verhouding van de weefsel- tot de serumconcentraties groter dan 2 was en de accumulatie in bronchoalveolaire macrofagen gaf concentraties die ongeveer het 20-voudige van de in het serum waargenomen concentraties bedroegen. De verhouding van de concentratie in lichaamsvloeistoffen tot die in het serum bedroeg 0,25 voor liquor cerebrospinalis, 0,4 voor peritoneaal vloeistof, 1,8 voor vaginaal secreet en 14,9 voor gal. De plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 76%. Metabolisme Trovafloxacine wordt door conjugatie in de lever gemetaboliseerd. 2,5% van de dosis wordt in het serum teruggevonden in de vorm van de microbiologisch actieve N- acetylmetaboliet. Eliminatie Geabsorbeerde trovafloxacine wordt voornamelijk in de gal en voor een kleiner deel in de urine uitgescheiden. Circa 50% van een dosis wordt onveranderd uitgescheiden (43% met de feces en 6% met de urine) waarbij nog eens 13% in de urine wordt teruggevonden in de vorm van het esterglucuronide en 9% in de feces als de N- acetylmetaboliet. Andere minder belangrijke metabolieten (diacide, sulfaat, hydroxycarboxylzuur) zijn zowel in de urine als in de feces gevonden. Na meervoudige orale doses van 100 mg varieerden de gemiddelde urineconcentraties van trovafloxacine van 4,4 mg/l gedurende het 0-2 uur interval tot 2,1 mg/l gedurende uur interval. Bij patiënten met een licht tot matige vermindering van de leverfunctie, is de AUCwaarde toegenomen in vergelijking met die bij gezonde vrijwilligers. Bij patiënten met matig ernstige vermindering van de leverfunctie neemt de AUC na meervoudige toediening van trovafloxacine met ongeveer 50% toe; de piekconcentratie wordt echter niet beïnvloed. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van trovafloxacine wordt niet beïnvloed door een lichte tot matige nierfunctiestoornis. De trovafloxacineeconcentraties in serum worden niet significant gewijzigd bij individuen met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 20 ml/min). Bij patiënten onder hemodialyse waren de maximum plasmaconcentraties lager, maar de AUC was vergelijkbaar met die bij gezonde vrijwilligers. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Onderzoek met acute en herhaalde dosis: 23