Farmacotherapie bij multiple sclerose

Transcriptie

1 Farmacotherapie bij multiple sclerose prof. dr J.M. Minderhoud, prof. dr E. van der Does Nr (30) Pagina 1-6 Thema-artikel Inleiding Multiple sclerose (MS) is een chronische aandoening van het centrale zenuwstelsel. De meest gangbare hypothese over de oorzaak of oorzaken van MS is dat het een auto-immuunziekte is, waarbij het immuunsysteem zich richt tegen het eigen myeline. Hierdoor ontstaan haarden van demyelinisatie (plaques) in vooral de witte stof van de hersenen en het ruggemerg. Hoewel er ook regeneratie van myeline kan optreden, overheerst de afbraak en ontstaan er steeds meer littekens, doe onder meer met magnetic resonance imaging (MRI) zichtbaar zijn. Tevens zijn er aanwijzingen dat op de langere duur een verval van axonen een belangrijke rol bij MS gaat spelen. Hoe het verband ligt tussen de auto-immuunprocessen in het begin van de ziekte en de latere axonale beschadigingen is onduidelijk. Klinisch gezien veroorzaakt het immunologische proces bij MS de 'relapsingremitting'-(rr)fase in het begin van de ziekte en waarschijnlijk is de axonale beschadiging verantwoordelijk voor de geleidelijke progressie van de functionele beperkingen. Ten aanzien van de progressieve fase is de rol van het immunologische proces onduidelijk. Er zijn aanwijzingen dat bij MS een erfelijke factor een rol speelt. Bepaalde typen 'human leucocyte antigens'-(hla- )moleculen komen namelijk vaker voor in families met MS dan bij een gewone populatie. Indien de ene helft van een eeneiige tweeling MS heeft, bestaat een verhoogde kans dat de andere helft het ook krijgt. De prevalentie van MS is ongeveer 1 per personen en de verhouding vrouw : man is 1,6 : 1. De ziekte treedt het vaakst op in de leeftijdsgroep van jaar, met een sterke afname na het 60ste jaar. MS treedt bij voorkeur op in bepaalde delen van het centrale zenuwstelsel, met name in de witte stof rond het ventrikelsysteem. De meerderheid van de patiënten heeft karakteristieke beginsymptomen, namelijk parethesieën in de extremiteiten, krachtverlies in de ledematen, vermoeidheid, en passagère blindheid aan één oog. Afhankelijk van de lokalisatie en het beloop ontstaan na korte of langere tijd ernstiger stoornissen: motorische afwijkingen, zoals spasmen of peresen, hersenstam- en/of cerebellaire verschijnselen, zoals ataxie en tremoren, blaasstoornissen en seksuele problemen. Veel patiënten ondervinden daarnaast hinder van vermoeidheid. Neuropsychologische afwijkingen in de vorm van geheugenstoornissen komen wel veel voor, maar zijn meestal niet zo uitgesproken dat ze duidelijke klachten geven. Het verloop van MS is grillig en gevarieerd. Enig houvast bieden de drie vormen van beloop die men kan onderscheiden: 1. het relapsing-remitting-(rr)type (35%), dat wordt gekenmerkt door exacerbaties, gevolgd door een gehele of gedeeltelijke remissie. Het is een voorstadium van type 2. het relapsing-progressieve type (50%), waarbij naast exacerbaties een chronische progressie van de functionele beperkingen aanwezig is. Daarnaast bestaat er type 3. met een primair progressief beloop (ca. 15%), dat wordt gekenmerkt door chronische progressie. De ernst van MS varieert sterk van zeer goedaardig (ca. 10%), dat wil zeggen ook na vele tientallen jaren leidend tot een hinderlijke functionele beperking, tot kwaadaardig (ca. 5%), waarbij de gevolgen van MS binnen enkele jaren leiden tot overlijden. De grilligheid van het beloop van MS bemoeilijkt de interpretatie van de resultaten van de toegepaste interventies en maakt onderscheid tussen een verbetering door de therapie of door natuurlijk beloop ingewikkeld. Goed dubbelblind, placebogecontroleerd en vergelijkend onderzoek ontbreekt vaak. Veel behandelingen danken hun goede naam aan het zogenaamde effect bij jonge patiënten die nog maar kort MS hebben. Vooral bij deze patiënten kan het natuurlijk beloop met exacerbaties en remissies een nuttig effect suggereren van een tijdens de exacerbaties gegeven behandeling. Een extra probleem vormt de lastige definitie van een exacerbatie, ofwel 'relapse', namelijk 'any chronic deterioration lasting more than 24 hours, not related to concurrent illness'. Onder bepaalde condities, zoals infecties, stress en overbelasting, ondervinden MSpatiënten meer hinder van de reeds bestaande symptomen zonder dat eigenlijk kan worden gesproken van een exacerbatie. Zo n periode wordt vaak wel als exacerbatie gerapporteerd, hetgeen het beoordelen van het effect van interventies kan verstoren. Verder bestaat er slechts een matig verband tussen aantoonbare MRI-veranderingen en de klinische exacerbatie-frequentie of de 1 / 8

2 prognose van de ziekte. Dit artikel richt zich op de mogelijkheden die de farmacotherapie de MS-patiënt te bieden heeft. In de momenteel gangbare behandelingen zijn de volgende categorieën te onderscheiden: I. Therapie gericht op de mogelijke pathogenese II. Symptomatische behandeling III. Algemene maatregelen? IV. Overige maatregelen? I. Therapie gericht op de mogelijke pathogenese Aangezien de uitlokkende factor tot het (vermeende) auto-immuunproces niet bekend is, richt de aandacht zich op het beïnvloeden van het immuunsysteem zelf. Dit betreft het moduleren en onderdrukken van de immuunreactie. Een aantal stoffen en behandelingswijzen zijn daartoe tevergeefs uitgeprobeerd of verkeren nog in het stadium van onderzoek. De immunosuppressiva azathioprine1 en ciclosporine2-5 de oncolytica cyclofosfamide6, cladribine7 8 en deoxyspergualine9 zijn alle onderzocht, maar hebben geen bruikbaar effect opgeleverd. Het betreft zowel onderzoek bij MS van het RR-typë als bij MS van het primair progressieve of relapsing-progressieve type. Nog in het stadium van onderzoek verkeren: plasmawisselingen, totale lymfklierbestraling,11 12 de behandeling met T-cel-reactieve13 en tegen CD 4 +gerichte14 monoclonale antilichamen en de R-cel-vaccinatie.15 De volgende middelen lijken wel enig effect te hebben bij MS van het RR-type. ACTH en corticosteroïden oefenen een werking uit bij MS, maar hoe precies is nog onduidelijk. Er zijn effecten gevonden op de bloed-hersenbarrière (BHB), zoals een vermindering van de capillaire dilatatie, van hersenoedeem en van de migratie van leukocyten naar het hersenweefsel. Ook op onderdelen van het immunologische proces zijn effecten aangetoond, zoals een vermindering van circulerende monocytaire cellen, en een afgenomen produktie door macrofagen van tumor-necrose-factor (TNF) en interleukine-1 (IL-1), alsmede een verminderde produktie door T-cellen van IL-2. Het effect op de BHB is indirect aantoonbaar via MRI met behulp van het contrastmiddel gadolinium. Dit contrast hoopt zich na intraveneuze toediening op in de actieve plaques in de hersenen van MS-patiënten. ACTH,prednison en methylprednisolon verhinderen deze ophoping op een snelle wijze, maar het effect is tijdelijk Hieruit zou kunnen blijken dat corticosteroïden de BHB sluiten waardoor de migratie van immunopotente, myeline beschadigde cellen naar de hersenen wordt afgeremd en het vasogeen oedeem wordt verminderd. Methylprednisolon blijkt bovendien intrathecaal in hoge doseringen een verminderde immunolglobulinesynthese in het hersenweefsel te veroorzaken.20 Het gevolg is dat men door ACTH, prednison, methylprednisolon sneller herstelt van een exacerbatie dan bij een spontaan beloop, maar deze middelen hebben geen invloed op de progressie van MS. Neuritis optica vormt bij ongeveer de helft van de patiënten het eerste symptoom van MS Bij een gedeelte van hen leidt de pulserende, intraveneuze toediening van methylprednisolon in een vroeg stadium van de ziekte gedurende twee jaar tot het uitstel van de ontwikkeling van MS. Van een groep van 389 patiënten met neuritis optica die niet bekend waren met MS kreeg éénderde gedurende drie dagen methylprednisolon 4dd 250mg i.v., gevolgd door 11 dagen oraal prednison 1 mg/kg lich.gewicht. Een ander gedeelte kreeg gedurende 14 dagen oraal prednison 1 mg/kg lich.gewicht, en het laatste derde gedeelte gedurende 14 dagen een placebo. In de twee jaar na deze kuur werd de diagnose MS gesteld bij respectievelijk 7,5%, 14% en 16,7%. Het uitsteleffect was het grootst bij degenen met multiple focale afwijkingen op de MRI-scan.25 De ernst en daarmee de directe gevolgen van een recidief zijn voornamelijk bepalend of men zal behandelen en hoe (ambulant/opname, oraal/intraveneus). Bij een, meest gebruikte, kuur van methylprednisolon 500 mg/dag i.v gedurende vijf dagen treden meestal geen van de bekende, glucocorticoïde bijwerkingen op, zoals bloeddrukverhoging, glucosurie en gewichtstoename. De ervaring leert dat men twee van deze kuren per jaar goed verdraagt. Bij een hogere dosering neemt het risico van bijwerkingen toe, terwijl bij een lagere dosering de kans op een goed effect afneemt. Daags na de kuur kunnen hoofdpijn en een algeheel onwelbevinden optreden, waarschijnlijk als gevolg van een licht hersenoedeem. Met behulp van een 2 / 8

3 'afstap', zoals prednisolon 60 mg oraal op de zesde dag is dit te voorkomen. In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bleek de orale toediening van methylprednisolon 500 mg/dag gedurende vijf dagen even effectief te zijn als de intraveneuze.26 Interferonen zijn een groep van natuurlijk voorkomende glycoproteïnen (cytokines) die worden geactiveerd bij infecties, maligniteiten en stoornissen in de immuunregulatie. Er zijn drie groepen:?-,?- en?-interferon. Interferon alfa en beta, die behoren tot type 1, hebben overeenkomsten in afkomst, bouw en werking. Ze worden geproduceerd door leukocyten en fibroblasten. De aanmaak van interferon? (type II) vindt plaats door geactiveerde T-lymfocyten. Dit laatste type heeft in vergelijkende onderzoeken een bewezen ongunstig effect bij MS. Er zijn aanwijzingen uit een placebogecontroleerd proefonderzoek dat interferon alfa bij MS een positief effect heeft, maar dat bijwerkingen veel vaker voorkomen dan bij interferon beta. Daarom richt het onderzoek zich nu op interferon beta, waarvan verschillende typen bekend zijn: interferon?-1a en?-1b. De belangrijkste bevindingen van de onderzoeken met interferonen, die bij deze indicatie (nog) niet zijn geregistreerd, zullen hier worden besproken. Interferon? blijkt in vitro de functie van CD 8 +-suppressorcellen te stimuleren waardoor de activiteit van immuunprocessen vermindert. Verder onderdrukt het de T-cel-activiteit waardoor de endogene produktie van het voor MS schadelijke interferon? afneemt. In vivo onderdrukt interferon?-1b de HLA-expressie en de antigeenprestatie aan T-cellen maar ook de activiteit van de T-cel zelf. Voorts wordt de endogene bijnierschorshormoonproduktie gestimuleerd. Dit lijken alle gunstige effecten, maar wat precies de belangrijkste rol speelt bij de totstandkoming van het klinische effect is nog niet bekend. Interferon?-1b is onlangs in Europees verband geregistreerd. In vele landen, zoals het onze, overweegt men de vergoeding ervan aan bepaalde regels te binden. Al in 1981 werd het effect van intrathecaal toegediend interferon?-1b beschreven bij MS-patiënten met het RR-type. Later bleek uit een onderzoek dat subcutane toediening een langdurige onderdrukking van de exacerbatie bewerkstelligde. In een langdurend onderzoek dienden 372 patiënten met MS van het RR-type zichzelf om de andere dag subcutaan 1,6 of 8 MIU interferon?-1b of placebo toe. Na twee jaar hadden de patiënten met een hoge dosis interferon per jaar gemiddeld 0,85 exacerbaties gekregen, zij met de lage dosis 1,04 en zij met placebo 1,18. Deze effecten van de beide doseringen verschilden significant van placebo. Het verschil tussen de hoge en lage dosis was eveneens significant, hetgeen een relatie tussen dosis en effect suggereert. Vanaf het derde tot en met het vijfde jaar wezen de verschillen tussen de drie groepen nog steeds in dezelfde richting, maar ze waren niet meer significant.32 Opvallend waren de uitkomsten van het MRI-onderzoek. Na twee jaar waren de abnormale plekken in cerebro in de placebogroep gemiddeld met 20% toegenomen, terwijl in de hoge-dosisgroep geen toename van enige betekenis kon worden geconstateerd, een significant verschil. Teleurstellend was het uitblijven van enig effect op de functionele beperkingen, zodat geen sprake was van een echte, klinische relevante verbetering van de ziekte.32 De subcutane behandeling in dit onderzoek werd meestal goed verdragen, hoewel er met de dosis samenhangende bijwerkingen waren die ook in de loop der tijd niet geheel verdwenen. Behalve reacties op de injectieplaats, traden griepachtige symptomen op met koorts, koude rillingen, spierpijn en transpireren. Voorts was er sprake van menstruatiestoornissen, hartkloppingen en kortademigheid. Bovendien werden in de behandelde groep één suïcide en vier pogingen daartoe gerapporteerd, tegenover geen enkele in de placebogroep. Bij proefdieren is een schadelijke werking tijdens zwangerschap aangetoond, bij de mens ontbreken onvoldoende gegevens. Interferon?-1a is onderzocht bij 301 MS-patiënten met een RR-type dat nog niet tot grote invaliditeit had geleid. De helft van hen kreeg 6 MIU interferon?-1a i.m. eenmaal per week en de andere helft placebo. Het onderzoek had een vermindering van de functionele beperkingen als primaire uitkomstmaat. De klinische situatie in de behandelde groep leek langzamer achteruit te gaan en ook het aantal recidieven nam af. Er werd 50% minder actieve laesies met MRI vastgesteld, maar de gemiddelde oppervlakte van de laesies bleef gelijk, in tegenstelling tot de resultaten bij interferon?-1b. Ook hier traden als bijwerkingen griepachtige symptomen en een minimale irritatie op de injectieplaats op.33 Copolymeer-1 is een heel andere stof dan interferon. Het is een synthetische copolymeer van vier aminozuren. De stof onderdrukt bij proefdieren een experimentele allergische encefalomyelitis, opgewekt door het subcutaan toedienen van basisch myeline-eiwit, dat bij de mens onderdeel uitmaakt van de myelineschede. De stof blokkeert ook de T-cel-reacties op basisch myeline-eiwit. Bij gebruik van copolymeer-1 treden weinig of geen bijwerkingen op. Het middel is niet geregistreerd voor toepassing bij MS. 3 / 8

4 Er zijn twee onderzoeken gedaan bij MS-patiënten met het RR-type34 35 en één bij chronisch progressieve patiënten.36 Bij de RR-groep was er na twee jaar sprake van een significant lagere recidieffrequentie, maar geen van de onderzoeken toonde een significant effect aan op de functionele beperkingen. Resultaten over een periode van langer dan twee jaar ontbreken. Blijkens in-vitro-onderzoek werken interferonen en copolymeer-1 via verschillende immunologische mechanismen, zodat onderzocht zou kunnen worden of het mogelijk nuttig is om ze te gecombineerd toe te dienen. II. Symptomatische behandeling Spasticiteit? komt in één of andere vorm bij meer dan 80% van de MS-patiënten voor. Wanneer dit de adductoren van de bovenbenen betreft, treedt, naast een verstoring van loopfunctie, vaak pijn op en kan dit moeilijkheden veroorzaken met de mictie, met een eventueel blaascatherisatie, en met de seksuele activiteit. Bij spasmen van flexoren of exensoren in het algemeen treedt vaak pijn op. Naast niet-medicamenteuze maatregelen worden de volgende geneesmiddelen toegepast. Baclofen (5-100 mg/dag) en tizanidine (6-24mg/dag) remmen op spinaal niveau de reflexoverdracht. Bij ernstige spasticiteit kan baclofen intrathecaal via een onderhuidse pomp worden toegediend. Het gaat dan om pijnlijke spasmen die de verzorging van een paraplegische patiënt belemmeren. Naast nier- en leverfunctiestoornissen, die ook bij orale toediening kunnen optreden, is somnolentie een belangrijke bijwerking.? Indien het resultaat met baclofen of tizanidine onvoldoende is, kan men ook dantroleen toepassen dat een directe relaxerende werking op de dwarsgestreepte spieren heeft. Tot de bijwerkingen behoren aan de dosis gebonden, soms fatale, leverfunctiestoornissen, zodat controle hierop nodig is en een dosis van 400 mg/dag niet dient te worden overschreden. Bij reflectoire spierverkramping met pijn, maar ook bij ernstige spasticiteit, kan men diazepam tot enkele tientallen mg/dag geven. Een nadeel vormt het optreden van sufheid en slaperigheid. In het algemeen is het, naast aanvullende maatregelen, een kwestie van uitproberen. Bij onvoldoende effect staan specialistische technieken ter beschikking waarop hier verder niet wordt ingegaan. Blaasfunctiestoornissen? komen in enig stadium bij ongeveer 90% van de patiënten met MS voor. Deze kunnen interfereren met sociale, beroepsmatige en seksuele activiteiten. Bovendien kunnen ze onbehandeld de morbiditeit en mortaliteit verhogen. De symptomen zijn onder te verdelen in irritatieve, obstructieve of betrekking hebbend op urine-incontinentie. Tot de eerste categorie behoren: imperatieve drang, pollakisurie en nycturie. Obstructieve symptomen zijn: hesitatie, een slappe of onderbroken straal, nadruppelen, en urinetentie met eventueel een overloopblaas. Bij urine-incontinentie bestaat een onvermogen om de urine op te houden en dit gaat vaak gepaard met aandrang voor mictie. Het is van belang om vast te stellen met welke stoornissen) men precies te maken heeft en vooral ook of er een residu is, voordat een eventuele behandeling wordt gestart. Bij een overactieve blaasspier en een daardoor gestoorde opslagfunctie kan men de anticholinergica propantheline (3-4 dd 15 mg), oxybutynine (3 dd 2,5-5 mg), flavoxaat (3dd 200 mg), en oxyfencyclimine (3dd 10 mg) toepassen. Deze middelen kunnen anticholinerge bijwerkingen geven, zoals een droge mond, palpitaties, intra-oculaire drukverhoging en urinetentie. Bij ouderen kunnen cognitieve stoornissen, verwardheid en opwinding optreden. Er zijn aanwijzingen dat vasopressine gunstig werkt bij enuresis nocturna. De intravesicale toediening van stoffen bij blaasspasmen, zoals capsaïcine enoxybutynine, verkeert nog in een experimenteel stadium. Bij een ledigingsstoornis is catherisatie aangewezen, die door de patiënt zelf kan worden uitgevoerd. Bij een gecombineerde dysfunctie, die bij ongeveer 30% van de patiënten met mictiestoornissen voorkomt, zijn anticholinergica en intermitterende catheterisatie noodzakelijk. De ervaring bij MS is dat medicamenteuze therapie slechts kortdurend in voldoende mate werkt. Daarna is intermitterende catherisatie (3-6x/dag) een goede oplossing voor de mictieproblemen. De klachten kunnen worden uitgelokt door een urineweginfectie die dan ook altijd eerst dient te worden vastgesteld en behandeld. Obstipatie ontstaat door een verminderde motiliteit van de darm en komt bij ongeveer een kwart van de MS-patiënten voor. Borrelen, winderigheid en een opgezette buik zijn het gevolg. Men moet oppassen voor fecale impactie en paradoxe diarree. Naast leefregels, waaronder dieetmaatregelen en bewegen voor zover dat kan, kan men bij obstipatie kiezen uit oraal toegediende weekmakers en glijmiddelen, volumevergrotende preparaten, osmotische laxantia en contact(prikkel)laxantia. 4 / 8

5 Daarnaast bestaat de mogelijkheid om rectaal glij- en prikkelmiddelen en klysma s toe te dienen. Bij herhaald gebruik van zetpillen met prikkelende stoffen kan darmirritatie optreden. Bij spasmen van de bekkenbodemspieren kunnen spasmolytica een gunstig effect op de defecatie hebben. Diarree en het onvermogen om de ontlasting op te houden komt bij ongeveer 5% van de MS-patiënten voor. Door sensibiliteitstoornissen wordt de patiënt de darmvulling niet of te laat gewaar. Verder komen spasmen van de externe anale sfincterspier voor, waardoor de anale reflex niet kan worden onderdrukt. Denk ook aan paradoxe diarree! Men kan gebruik maken van volumevergroters (bv psylliumvezels) of motiliteitsremmers, zoals loperamide (1-6 dd 2 mg). Anderzijds is bij MS de sluitspier van de darm aan vergelijkbare stoornissen onderhevig als de sluitspieren van de blaas. Obstipatie, een pijnlijke aandrang tot defecteren, en incontinentie voor faeces kunnen worden behandeld met dezelfde geneesmiddelen die ook voor de mictiestoornissen zijn aanbevolen. Seksuele stoornissen komen bij ongeveer driekwart van de patiënten voor. Het is belangrijk dat de (huis)arts aanbiedt om hierover te spreken omdat de patiënt er in het algemeen wel mee tobben, maar niet uit zichzelf erover praten. Seksuele stoornissen kunnen enerzijds direct als gevolg van de ziekte optreden omdat de genitale functies zijn aangetast, zodat onder meer orgasme-, erectie-, en lubricatiestoornissen optreden. Daarnaast speelt vaak de verminderde sensibiliteit een directe rol. Ook andere symptomen kunnen het vrijen belemmeren: verlamming of spasmen van ledematen, coördinatiestoornissen, moeheid en incontinentie. De sensibiliteit van de geslachtsorganen kan ook in die zin gestoord zijn dat een overgevoelige clitoris het gevolg is. Anderzijds kan het beleven van de ziekte gepaard gaan met een negatief zelfbeeld (angst, depressie) en daardoor seksuele stoornissen oproepen. In het algemeen lijden vooral mannen aan erectiestoornissen en vrouwen aan een verminderd libido en anorgasmie. Geneesmiddelen die de seksualiteit ongunstig kunnen beïnvloeden, dienen zo mogelijk te worden gestaakt (Gebu 1994; 28: 53-56). Bij pijnlijke overgevoeligheid van de clitoris wordt carbamazepine of fenytoïne toegepast. Bij erectieproblemen kunnen intracaverneuze injecties met papaverine, al dan niet gecombineerd met fentolamine, van nut zijn. Vaak is specialistische hulp (bv. gynaecoloog, seksuoloog, uroloog) wenselijk om de nog aanwezige functie te behouden.37 Epilepsie komt bij patiënten met MS iets vaker voor dan gemiddeld. De therapie verschilt niet van die met mensen zonder MS en blijft hier onbesproken. Opgemerkt dient te worden dat sommige anti-epileptica bijdragen tot een vermindering van de spasticiteit en als zodanig de loopfunctie kunnen beïnvloeden in zowel gunstige als ongunstige zin. Duizeligheid die niet het gevolg zijn van houdingsveranderingen zou goed door MS zelf kunnen worden veroorzaakt. Deze dient men te behandelen door rust voor te schrijven, eventueel ondersteund door bijvoorbeeld cinnarizine. Paroxismen zijn korte aanvallen van uiteenlopenden aard en ernst, variërend in duur van enkele seconden tot een paar minuten. Zij kunnen bijvoorbeeld optreden als trigeminus-neuralgie, spraakstoornis, ataxie, spierkrampen, jeuk en dubbelzien. Ernstiger is vallen. Doorgaans zijn deze verschijnselen, behalve jeuk en pijn, redelijk te behandelen met carbamazepine. Bij onvoldoende effect of contraindicaties kan men, afhankelijk van de indicatie, fenytoïne, tricyclische antidepressiva en laaggedoseerde antipsychotica toepassen. Bij dwanglachen of -huilen kan amitriptyline in een lage dosering worden toegepast. Vermoeidheid komt bij patiënten met MS veel voor. Het is òf chronisch aanwezig òf in de vorm van abnormale vermoeibaarheid. Het heeft niet alleen te maken met het stadium van de ziekte of de ernst, maar is op zichzelf staand symptoom. Het kan ook worden veroorzaakt door een depressie die bij MS nogal eens voorkomt. Men bedenken moeheid in het algemeen niet zichtbaar is, maar dat een MS-patiënt er wel door geïnvalideerd kan zijn en tot niets in staat. Enige tijd een dagboek bijhouden geeft inzicht in de mogelijkheden om inspanning en rust anders in te delen. Men zij bedacht op een hoge omgevings- en lichaamstemperatuur (koorts). Een gunstig effect wordt bij ± 60% van de patiënten verkregen met het niet-geregistreerde 4-aminopyridine (3dd 7mg). Bij de helft van hen worden de mogelijkheden van toepassing verminderd door het optreden van duizeligheid en misselijkheid. III. Algemene maatregelen Er is een grote variatie van klachten en verschijnselen die van dag tot dag wisselend kunnen worden ervaren. De algemene 5 / 8

6 gesteldheid, de temperatuur, de vochtigheid, psychische en lichamelijke stress, en inspanning kunnen hierop van invloed zijn, met name op de vermoeidheidsverschijnselen. MS-patiënten zijn gevoelig voor veel uitwendige omstandigheden. Gezien deze gevoeligheid moet men proberen profylactische maatregelen te nemen: rustperioden inlassen, letten op anemie en infecties en deze snel behandelen. Het is belangrijk om psychische stress tegen te gaan en soms is een tijdelijke beperking van het werk en een versterkende voeding nodig. IV. Overige maatregelen Het is bekend dat patiënten met MS van alles proberen, ook alternatieve geneeswijzen.38 Veel gebruikt worden bepaalde diëten, koudtherapie, acupunctuur, homeopathie, en teunisbloemolie. Er zijn echter geen goede vergelijkende onderzoeken bekend. Conclusie en samenvatting ACTH, corticosteroïden, interferon? en copolymeer-1 zijn stoffen waarvan een zekere werking is aangetoond bij multiple sclerose (MS). Exacerbaties kunnen het beste worden behandeld met de intraveneuze toepassing van metylprednisolon 500 mg/dag gedurende vijf dagen, terwijl ook de orale toepassing perspectief lijkt te bieden. De enige twee middelen om exacerbaties te voorkomen zonder al te veel bijwerkingen te veroorzaken zijn momenteel interferon?-1b en het niet-geregistreerde copolymeer-1. Hoewel het uiteindelijk gaat om de klinische verbetering of stabilisatie en het effect van beide middelen hierop nog niet duidelijk is, kan men zich voorstellen dat de onderzoeksresultaten met interferon? en copolymeer-1 toch nogal wat beweging hebben veroorzaakt in de wereld va de MS-patiënten. Er mag enige reden zijn tot optimisme, maar voorzichtigheid is geboden. Weinig is bekend over het effect op de meer invalide patiënt. Een aantal onderzoeken waarbij het effect op de functionele beperkingen als primair eindpunt wordt onderzocht. Het gaat tenslotte om het voorkómen van beperkingen en invalitiet. Ook is nog niet bekend of het begin van het progressieve stadium door deze stoffen wordt uit- of afgesteld. Men moet bedenken dat er bijwerkingen optreden, waarvan nog niet bekend is hoe ernstig deze op de lange duur zijn. De stoffen zijn beperkt verkrijgbaar en zeer duur. Voor de symptomatische behandeling staan diverse geneesmiddelen ter beschikking. Stofnaam Merknaam amitriptyline merkloos, div. fabr., Sarotex, tryptizol azathioprine merkloos, div. fabr., Imuran (mitis) baclofen merkloos, div. fabr., Lioresal carbamazepine merkloos, div. fabr., Carbymal, Tegrotol ciclosporine Sandimmune cinnarizine merkloos, div. fabr., Cinnipirine cyclofosfamide Cyclobastine, Endoxan dantroleen Dantrium diazepam merkloos, div. fabr., Diazemuls, Diazepam inj.vlst. FNA, Stesolid, Valium flavoxaat Urispas interferon alfa Intron A, Referon-A interferon ipsylon Immukine 6 / 8

7 loperamide merkloos, div. fabr., Diacure, Diarem, Imodium methylprednisolon (Depo-)Medrol, Methypresol, Solu-Medro oxybutynine Dridase oxyfencyclimine Daricon papaverine merkloos, div. fabr., Papaverine inj. vlst. FNA papaverine/fentolamine Androskat prednison merkloos, div. fabr. propantheline Pro-Banthine tizanidine Sirdalud Literatuurreferenties 1. Yudkin PL, Ellison GW, Ghezzi A, Goodkin DE, Hughes RA, McPherson K et al. Overview of azathioprine treatment in multiple sclerosis. Lancet 1991; 338: ? 2. The multiple sclerosis Study Ghroup. Efficacy and toxicity of cyclosporine in chronic progressive multiple sclerosis: a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial. Ann Neurol 1990; 27: Kappos L, Patzold U, Dommasch D, Poser S, Haas J, Krauseneck P et al. Cyclosporine versus azathioprine in the longterm treatment of multiple sclerosis - results of the German multicenter study. Ann Neurol 1988; 23: Rudge P, Koetsier JC, Mertin J, Mispelblom-Beyer JO, Walbeek HK van, Clifford-Jones R et al. Randomised double blind controlled trial of cyclosporin in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: Koopmans RA, Li DK, Zhao GJ. MRI assessment of cyclosporine therapy in MS in a multi-centrr trial (abstract).neurology 1992; 42 (suppl): The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. Lancet 1991; 337: Sipe JC, Romine JS, Koziol JA, McMillan R, Zyroff J, Beutler E et al. Cladribine in treatment of chronic progressive multiple Sclerosis. Lancet 1994; 344: Beutler E, Koziol JA, McMIllan R, Sipe JC, Romine JS, Carrera CJ et al.marrow suppression produced by repeated doses of cladribine. Acta Haematol 1994; 91: Kappos L, Radu EW, Bernasconi L, Brunnschweiler H, Hartung HP, Haas J et al. Treatment of multiple Sclerosis with 15 +/- deoxyspergualin. Design of a controlled study with close MRI-monitoring. Schweiz Arch Neurol Psychiatr 1993; 144: Rodriguez M, Karnes WE, Bartleson JD, Pineda AA. Plasmapheresis in acute episodes of fulminant CNS inflammatory demyelination. Neurology 1993; 43: Cook SD, Devereux C, Troiano R, Hafstein MP, Zito G, Hernandez E et al. Effect of total lymphoid irradiation in chronic progressive multiple sclerosis. Lancet 1986; 1: Wiles CM, Omar L, Swan AV, Sawle G, Frankel J, Grunewald R et al. Total lymphoid irradiation in multiple sclerosis. Jneurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: Weinshenker BG, Bass B, Karlik S, Ebers GC, Rice GP. An open trial of OKT3 in patients with multiple sclerosis. Neurology 1991; 41: Lindsey JW, Hodgkinson S, Mehta R, Siegel RC, Mitchell DJ, Lim M et al. Phase I clinical trial of chimeric monoclonal anti- CD4 antibody in multiple sclerosis. Neurology 1994; 44: Hafler DA, Cohen I, Benjamin DS, Weiner HL. T cell vaccination in multiple sclerosis: a preliminary report. Clin Immunol Immunopathol 1992; 62: Barkhof F, Hommes Or, Scheltens P, Valk J. Quantitative MRI changes in gadolinium-dpta enchncement after high-dose 7 / 8

8 intravenous methylprednisolone in multiple sclerosis. Neurology 1991; 41: Burnham JA, Wright RR, Dreisbach J, Murray RS. The effect of high-dose steroids on MRI gadolinium enchancement in acute demyelinating lesions. Neurology 1991; 41: Miller DH, Thompson AJ, Morrissey SP, MacManus DG, Moore SG, Kendall BE et al. High dose steroids in acute relapses of multiple sclerosis: MRI evidence for a possible mechanism of therapeutic effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: Smith ME, Stone LA, Albert PS, Frank JA, Martin R, Armstrong M et al. Clinical worsening in multiple sclerosis is associated with increased frequency and area of gadopentetate dimeglumine-enhancing magnetic resonance imaging lesions. Ann Neurol 1993; 33: Frequin STFM. High-dose intravenous methylprednisolone treatment in multiple sclerosis. A clinical study? [ proefschrift ] Nijmegen: Katholieke Universiteit, Myers LW. Treatment of multiple sclerosis with ACTH and corticosteroids. In: Treatment of multiple sclerosis: Trial design, results, and future perspectives. Rudick RA, Goodkin DE, eds. New York: Springer Verlag 1992; Rose AS, Kuzma JW, Kurtzke JF et al. Co-operative study in the evaluation of therapy in multiple sclerosis: ACTH vs placebo: final report. Neurology 1970; 20(suppl): Durelli L, Cocito D, Riccio A, Barile C, Bergamasco B, Baggio GF et al. High-dose intravenous methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis: clinical-immunologic correlations. Neurology 1986; 36: Milligan NM, Newcombe R, Compston DA. A double-blind controlled trial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis: I. Clinical effects. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50: Beck RW, Cleary PA, Trobe JD, Kaufman DI, Kupersmith MJ, Paty DW et al. The effect of corticosteroids for acute optic neuritis on the subsequent development of multiple sclerosis. New Engl J Med 1993; 329: Alam SM, Kyriakides T, Lawden M, Newman PK. Methylprednisolone in multiple sclerosis: a comparison of oral with intravenous therapy at equivalent high dose. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: Panitch HS, Hirch RL, Haley AS, Johnson KP. Exacerbations of multiple sclerosis in patients treated with gamma interferon. Lancet 1987; 1: Durelli L, Bongioanni MR, Cavallo R, Ferrero B, Ferri R, Ferrio MF et al. Chronic systemic high-dose recombinant interferon alfa-2a reduces exacerbation rate, MRI signs of disease activity, and lymphocyte interferon gamma production in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1994; 445: Jacobs L, O Malley J, Freeman A, et al. Intrathecal interferon reduces exacerbations of multiple sclerosis. Science 1981; 214: Knobler RL, Greenstein JI, Johnson KP, Lublin FD, Panitch HS, Conway K et al. Systemic recombinant human interferonbeta treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: pilot study analysis and six-year follow-up. J Interferon Res 1993; 13: The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta -1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995; 45: Biogen s interferon-beta-1a reduces progression of disability in multiple sclerosis. First European presentation of phase III trial results. Clinical Courier 1994; 12: Bornstein MB, Miller A; Slagle S, Weitzman M, Crystal H, Drexler E et al. A pilot of Cop 1 in exacerbating.remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 1987; 317: Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebocontrolled trial. Neurology 1995; 45: Bornstein MB, Miller A, Slagle S, Weitzman M, Drexler E, Keilson M et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991; 41: Slob AK, Vink CW, Moors JPC, Everaerd W (red.). Seksuologie voor de arts. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, Ploeg HM van der, Molenaar MJ, Tiggelen CMW van. Gebruik van alternatieve behandelwijzen door patiënten met multiple sclerose. Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 138: ? Copyright 2018 Gebu. Alle rechten voorbehouden. 8 / 8