BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL REGRANEX 0,01% gel 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING REGRANEX is een niet-steriel, conserveermiddelen bevattend product voor meervoudig gebruik, dat 100 μg becaplermin per gram gel bevat. Becaplermin is het recombinant humaan platelet derived growth factor-bb (rhpdgf-bb). Becaplermin wordt geproduceerd door insertie van het gen voor de B keten van humaan platelet derived growth factor in Saccharomyces cerevisiae gist. rhpdgf-bb is een dimeer-proteïne met een moleculair gewicht van ongeveer dalton. Voor hulpstoffen, zie FARMACEUTISCHE VORM Gel REGRANEX is een heldere kleurloze tot strokleurige conserveermiddelen bevattende gel. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties REGRANEX dient te worden gebruikt om, in combinatie met andere maatregelen voor goede wondverzorging, de granulatie te bevorderen en daardoor de genezing van diabetische, neuropathische, chronische ulcera kleiner dan of gelijk aan 5 cm², die de volledige dikte van de huid innemen. 4.2 Dosering en wijze van toediening REGRANEX dient altijd gecombineerd te worden met een goede wondverzorging. Dit omvat een initieel debridement (indien nodig om al het necrotische en/of geïnfecteerde weefsel te verwijderen) en bijkomend debridement. Verder dient er opgelet te worden dat er geen te grote druk op de wond komt. Wondgerelateerde infectie moet worden geïdentificeerd en behandeld met een geschikte antimicrobiële therapie voorafgaand aan het gebruik van REGRANEX. Voordat REGRANEX wordt gebruikt, moeten ermee samenhangende onderliggende aandoeningen zoals osteomyelitis en perifere arteriopathie worden uitgesloten of behandeld indien aanwezig. Osteomyelitis moet worden vastgesteld door röntgenonderzoek. Perifere arteriopathie moet worden uitgesloten door beoordeling van de voetpulsaties of een andere techniek. Indien het ulcus een verdacht uiterlijk heeft, dient een biopsie te worden afgenomen om maligniteiten uit te sluiten. REGRANEX dient eenmaal per dag met behulp van een schoon applicatiemiddel in een ononderbroken dunne laag op de gehele ulcereuze zone te worden aangebracht. De behandelde zone dient vervolgens bedekt te worden met een in zoutoplossing gedrenkt gaasverband dat zorgt voor een vochtig wondhelend milieu. REGRANEX mag niet gebruikt worden samen met een afsluitend verband. De totale gebruiksduur van REGRANEX mag voor elke individuele patiënt niet meer dan 20 weken bedragen. Wanneer tijdens de behandeling met REGRANEX de wondheling niet belangrijk is verbeterd na de eerste 10 weken continue therapie, moet de behandeling geherevalueerd worden. Ook moeten factoren met bekende compromitterende werking op de genezing (zoals osteomyelitis, ischemie, infectie) opnieuw bekeken worden. De therapie moet worden voortgezet tot maximaal 20 weken, zolang er bij periodieke evaluaties verbetering in de genezing wordt waargenomen. 2

3 REGRANEX is niet bestemd voor herhaald gebruik. Behandeling met REGRANEX moet worden geïnitieerd en opgevolgd door artsen (specialist of nietspecialist) die ervaring hebben met de behandeling van diabetische wonden. 4.3 Contra-indicaties REGRANEX mag niet worden gebruikt bij patiënten die: - overgevoelig zijn voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen van dit product; - bekende neoplasma(ta) hebben in of nabij de te behandelen zone(s). 4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik De veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Bij gebrek aan gegevens op dit vlak, dient REGRANEX bij patiënten met een bekende maligniteit met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt. REGRANEX mag niet worden gebruikt bij patiënten met ulcera die niet van primair neuropathische oorsprong zijn, zoals ulcera te wijten aan artheriopathie of andere factoren. REGRANEX mag niet worden gebruikt bij klinisch geïnfecteerde ulcera. De infectie moet worden behandeld vóór het gebruik van REGRANEX. Indien een wond geïnfecteerd raakt tijdens de REGRANEX-therapie, moet het gebruik van het product worden onderbroken totdat het infectieproces onder controle is. REGRANEX mag niet gebruikt worden bij ulcera met een oppervlak > 5 cm², of voor periodes langer dan 20 weken bij elke individuele patiënt. Er zijn onvoldoende gegevens om met zekerheid te zeggen dat het product veilig kan worden gebruikt voor periodes langer dan 20 weken (zie 5.1 Farmacologische eigenschappen). Werkzaamheid is niet vastgesteld voor ulcera met een oppervlak > 5 cm². 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het is niet bekend of REGRANEX interacties vertoont met andere lokaal te gebruiken geneesmiddelen die op de ulcereuze zone worden aangebracht. Het wordt daarom aanbevolen REGRANEX niet aan te brengen op de ulcereuze zone in combinatie met andere lokaal te gebruiken geneesmidelen. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen onderzoeken bij zwangere vrouwen uitgevoerd. Daarom mag REGRANEX niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen. Borstvoeding Er zijn geen gegevens omtrent de uitscheiding van becaplermin in de humane moedermelk. Daarom mag REGRANEX niet worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Niet van toepassing 3

4 4.8 Bijwerkingen De volgende bijwerkingen die niet duidelijk verband houden met de REGRANEX behandeling werden gerapporteerd in de gerandomiseerde klinische studies: infectie, huidulceratie, huidafwijkingen waaronder erytheem en pijn. Blaarvormige erupties en oedeem werden zelden gemeld. 4.9 Overdosering Aangezien de absorptie vanuit de behandelde zone niet significant is, zijn er geen ongewenste systemische effecten te verwachten. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: preparaat voor de behandeling van wonden en ulcera, ATC-code: D 03 REGRANEX bevat becaplermin, een recombinant humaan platelet derived growth factor-bb (rhpdgf-bb). Becaplermin wordt geproduceerd door insertie van het gen voor de B keten van humaan platelet derived growth factor in Saccharomyces cerevisiae gist. De biologische activiteit van becaplermin omvat het bevorderen van het herstel van de chemotaxis en de proliferatie van cellen die betrokken zijn bij wondheling. Het bevordert dus de groei van normaal weefsel voor genezing. In dierexperimentele modellen is het belangrijkste effect van becaplermin een toename van de vorming van granulatieweefsel. Uit de gecombineerde gegevens van 4 klinische studies uitgevoerd gedurende een behandelingsfase van 20 weken van ulcera met een oppervlak van kleiner dan of gelijk aan 5 cm², bleek dat 47% van de ulcera behandeld met becaplermin 100 μg/g gel volledig genezen was, in vergelijking met 35% van de ulcera behandeld met placebogel. De gerekruteerde patiënten in deze studies waren volwassen diabetici van 19 jaar of ouder die leden aan tenminste één diabetisch ulcus van stadium III of IV gedurende tenminste 8 weken. Omdat becaplermin een groeifactor is die de proliferatie van cellen stimuleert, moet het met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met maligniteiten. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Klinische absorptiestudies werden uitgevoerd bij patiënten met diabetische ulcera met een gemiddeld ulcusoppervlak van 10,5 cm² (range 2,3-43,5 cm²). Na het dagelijks topisch aanbrengen van REGRANEX gedurende 14 opeenvolgende dagen, is de systemische absorptie van becaplermin niet significant. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Becaplermin was niet mutageen in een reeks van in vitro en in vivo onderzoeken. Aangezien de absorptie vanuit de plaats van topische toediening bij de mens niet-significant is, zijn er geen studies uitgevoerd naar het carcinogeen vermogen en reproductietoxiciteit van REGRANEX. In het proces van wondheling induceert becaplermin celproliferatie. In klinische studies zijn er echter geen huidtumoren gemeld op de plaats van applicatie of in de directe omgeving daarvan. In een preklinische studie opgezet om de effecten van PDGF op blootgesteld botweefsel vast te stellen, vertoonden ratten die gedurende 13 dagen om de andere dag geïnjecteerd werden in de metatarsalia met 3 of 10 μg becaplermin per injectieplaats (een concentratie van 30 of 100 μg/ml per injectieplaats) histologische veranderingen die wijzen op versnelde botvernieuwing, bestaande uit periosteale hyperplasie en subperiosteale botresorptie en exostose. Het zachte weefsel naast de injectieplaats vertoonde fibroplasie gepaard gaand met mononucleaire celinfiltratie wat het vermogen aangeeft van PDGF om de groei van bindweefsel te stimuleren. 4

5 In ratten werden preklinische absorptiestudies uitgevoerd op wonden over de volledige dikte van de huid met een wondoppervlak van 1,4-1,6 cm². Zowel na een enkele dosis becaplermin als na meervoudige toedieningen gedurende 5 opeenvolgende dagen was de systemische absorptie bij dergelijke wonden niet-significant. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Natriumcarmellose (E 466), natriumchloride, natriumacetaat, ijsazijn (E 260), methylparahydroxybenzoaat (methylparabeen) (E 218), propylparahydroxybenzoaat (propylparabeen) (E 216), m-cresol, lysinehydrochloride en water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Er zijn geen gevallen van onverenigbaarheid bekend. 6.3 Houdbaarheid 1 jaar Gebruik binnen 6 weken na eerste opening. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Bewaar bij 2 C tot 8 C. Niet invriezen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking REGRANEX is beschikbaar in tubes van 15 g voor meervoudig gebruik met een polyethyleenlaag aan de binnenzijde. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van niet gebruikt product en afgeleide afvalstoffen (indien van toepassing) (Zie Dosering en wijze van toediening ). - Een tube REGRANEX mag maar voor een patiënt gebruikt worden. - Tijdens het gebruik dient voorzichtigheid in acht te worden genomen om microbiële verontreiniging en bederf te vermijden. - Men dient de handen grondig te wassen alvorens REGRANEX aan te brengen. - De tip van de tube mag niet in contact komen met de wond of enig ander oppervlak. - Het gebruik van een schoon applicatiemiddel wordt aanbevolen en contact met andere delen van het lichaam moet worden vermeden. - Vóór elke applicatie moet het ulcus voorzichtig gespoeld worden met een zoutoplossing of water om overgebleven gel te verwijderen. - De tube dient goed gesloten te worden na elk gebruik. - Nadat de behandeling is beëindigd, dient eventuele ongebruikte gel weggegooid te worden. 5

6 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse België 8. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 6

7 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE EN FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 7

8 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE EN FABRIKANT VAN HET BIOLOGISCH WERKZAME BESTANDDEEL Naam en adres van de fabrikant van het biologisch werkzame bestanddeel Chiron Corporation, Vacaville Manufacturing Facility, 2010 Cessna Drive, Vacaville, CA 95658, USA (Fermentatie en terugwinning). Chiron Corporation, Vacaville Manufacturing Facility, 4560 Horton Street, Emeryville, CA 94608, USA (Zuivering, concentratie en filtratie). Biologics License Application (goedkeuring) verleend op 16 december 1997 door de FDA. De fabriek van het actieve bestanddeel (Vacaville en Chiron manufacturing facilities, USA) werden onderworpen aan inspectie door een EU-inspectieteam van 2-6 maart 1998 met positief resultaat. Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Janssen-Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Vergunning voor de vervaardiging verleend op 27 maart 1996 door de Belgische Farmaceutische Inspectie. B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel. 8

9 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 9

10 A. ETIKETTERING 10

11 Tekst Doos REGRANEX 0,01% gel becaplermin 100 microgram/g gel tube voor meervoudig gebruik met 15 gram gel Bevat: becaplermin, natriumcarmellose (E 466), natriumchloride, natriumacetaat, ijsazijn (E 260), methylparahydroxybenzoaat (methylparabeen) (E 218), propylparahydroxybenzoaat (propylparabeen) (E 216), m-cresol, lysinehydrochloride en water voor injecties. alleen voor gebruik op de huid buiten het bereik en zicht van kinderen houden bewaren bij 2 C tot 8 C (in een koelkast) niet invriezen goed sluiten na elk gebruik lees de bijsluiter voor het gebruik gebruik binnen 6 weken na eerste opening datum van openen: exp. / partijnr. registratiehouder: JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse België EU/x/9x/00x/00x Geneesmiddel onderworpen aan medisch voorschrift 11

12 Tekst Tube REGRANEX 0,01% gel becaplermin 100 microgram/g gel 15 g Bevat: becaplermin, natriumcarmellose (E 466), natriumchloride, natriumacetaat, ijsazijn (E 260), methylparabeen (E 218), propylparabeen (E 216), m-cresol, lysinehydrochloride en water voor injecties. alleen voor cutaan gebruik buiten het bereik en zicht van kinderen houden bewaren bij 2 C tot 8 C (in een koelkast) niet invriezen goed sluiten na elk gebruik gebruik binnen 6 weken na eerste opening datum van openen: exp. / partijnr. EU/x/9x/00x/00x 12

13 B. BIJSLUITER 13

14 BIJSLUITER REGRANEX 0,01% gel (becaplermin) Lees deze bijsluiter aandachtig omdat er belangrijke informatie over uw geneesmiddel in staat. Als u iets niet begrijpt of als u aanvullende informatie of advies wenst, vraag dat dan aan uw arts of aan uw apotheker. Deze kan u meer vertellen. WAT IS REGRANEX? REGRANEX is een niet-steriele gel met conserveermiddelen. Het werkzame bestanddeel in REGRANEX is becaplermin. REGRANEX bevat 100 microgram becaplermin per gram. Andere bestanddelen: natriumcarmellose (E 466), natriumchloride, natriumacetaat, ijsazijn (E 260), methylparahydroxybenzoaat (methylparabeen) (E 218), propylparahydroxybenzoaat (propylparabeen) (E 216), m-cresol, lysinehydrochloride en water voor injecties. REGISTRATIEHOUDER JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse België FABRIKANT JANSSEN PHARMACEUTICA NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse België WAARVOOR IS REGRANEX? Becaplermin is een recombinante, menselijke uit bloedplaatjes afkomstige groeifactor (rhpdgf) die de groei van normaal weefsel helpt om zweren te laten genezen. REGRANEX is een heldere, kleurloze tot strokleurige geconserveerde gel en is beschikbaar in tubes van 15 g voor meervoudig gebruik. REGRANEX wordt samen met andere maatregelen voor goede wondverzorging gebruikt voor het bevorderen van de genezing van huidzweren met een oppervlak van 5 cm 2 of minder die ontstaan tengevolge van complicaties van suikerziekte en die een toereikende doorbloeding hebben. Door REGRANEX te gebruiken, stijgt de kans dat uw huid sneller en volledig zal genezen. VOORDAT U REGRANEX GEBRUIKT Wanneer mag u REGRANEX niet gebruiken? U mag REGRANEX niet gebruiken als u allergisch bent voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen van REGRANEX. U mag REGRANEX niet gebruiken als u een huidtumor hebt op of nabij de plaats van aanbrenging. 14

15 U mag REGRANEX niet gebruiken als uw zweer geïnfecteerd is. Als uw wond geïnfecteerd raakt tijdens het gebruik van REGRANEX, moet het gebruik van het product worden onderbroken totdat de infectie onder controle is. Als uw zweer groter is dan 5 cm 2, mag REGRANEX niet worden gebruikt. Welke speciale voorzorgen moet u nemen? - Speciale waarschuwing U dient uw arts te informeren als u aan een kwaadaardige aandoening lijdt. - Zwangerschap en borstvoeding REGRANEX mag niet worden gebruikt door vrouwen die in verwachting zijn of borstvoeding geven. - Kinderen en oudere personen REGRANEX werd niet onderzocht bij kinderen jonger dan 18 jaar. Er zijn geen speciale instructies nodig voor oudere patiënten. - Andere geneesmiddelen U mag geen andere geneesmiddelen op uw zweer aanbrengen als u REGRANEX gebruikt. Om de zweer te reinigen mogen alleen zoutoplossing of water worden gebruikt. - Deelname aan het verkeer en het bedienen van machines Niet van toepassing HOE MOET U REGRANEX GEBRUIKEN? Neem deze gebruiksaanwijzingen in acht, zodat u optimaal baat vindt bij REGRANEX. Voordat de behandeling met REGRANEX wordt begonnen, moet de zweer worden gereinigd. Om uw zweren sneller en zo volledig mogelijk te helpen genezen, is het zeer belangrijk dat u uw zweren ook goed verzorgt terwijl u REGRANEX gebruikt. Als u opmerkt dat uw zweer geïnfecteerd raakt (bijv. roodheid, zwelling, koorts, pijn, geur), dient u uw arts onmiddellijk te raadplegen voor een specifieke behandeling. U mag tijdens de behandeling geen druk uitoefenen op de zweer of erop lopen en u dient het advies van uw arts in verband met goede verzorging van de zweer samen met andere maatregelen die nodig kunnen zijn om de druk op de zweer te verlichten strikt op te volgen. Voordat u REGRANEX aanbrengt, dient u uw handen grondig te wassen. Vóór elke toepassing moet de zweer voorzichtig worden afgespoeld met zoutoplossing of water om de nog aanwezige gel te verwijderen. Breng REGRANEX met behulp van een schoon applicatiemiddel (b.v. een gaasje of een tongspatel) eenmaal per dag aan in een ononderbroken dunne laag op het hele zweeroppervlak. Contact met andere delen van het lichaam moet worden vermeden. De tip van de tube mag niet in contact komen met de zweer of met een ander oppervlak en men moet ervoor zorgen dat tijdens het gebruik andere vormen van mogelijke verontreiniging door micro-organismen of bederf worden vermeden. Als u REGRANEX heeft aangebracht, bedekt u de zweer met een in een zoutoplossing gedrenkt gaasverband. Het verband dient minstens eenmaal per dag te worden vervangen om de zweer vochtig te houden. REGRANEX mag slechts eenmaal per dag worden aangebracht, ook als u uw verband meerdere malen vervangt. REGRANEX mag niet worden gebruikt in combinatie met afsluitend verband. De totale behandeling met REGRANEX mag niet langer dan 20 weken bedragen. Neem contact op met uw arts, als er tijdens de behandeling met REGRANEX geen belangrijke vooruitgang in de genezing duidelijk wordt na de eerste 10 weken continue behandeling. Uw arts zal beslissen of de behandeling moet worden voortgezet. REGRANEX is niet bedoeld voor herhaald gebruik. 15

16 Dit geneesmiddel werd voor u voorgeschreven en mag niet worden doorgegeven aan andere personen. Ongebruikte gel moet worden weggegooid nadat de behandeling is voltooid. WANNEER U TEVEEL REGRANEX AANBRENGT Wanneer u per ongeluk te veel REGRANEX aanbrengt, is het onwaarschijnlijk dat dat kwaad kan. Tracht de gebruiksaanwijzingen echter altijd nauwkeurig op te volgen. WELKE BIJWERKINGEN KAN REGRANEX HEBBEN? De volgende aandoeningen, waarvan niet duidelijk is of ze verband houden met de behandeling met REGRANEX, zijn gemeld in klinisch onderzoek: infectie, het ontstaan van huidzweren en huidaandoeningen (waaronder roodheid en pijn). Blaren en zwelling werden zelden gemeld. Wanneer u zich onwel begint te voelen of een ongewenst effect waarneemt, aarzel dan niet om contact op te nemen met uw arts of uw apotheker. Dit geldt ook voor effecten die niet in deze bijsluiter worden genoemd, of als u niet zeker bent van het effect van dit product. HOE BEWAART U REGRANEX? Bewaar bij 2 C tot 8 C (in een koelkast). Niet invriezen. Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Na elk gebruik moet u de tube goed sluiten. Gebruik uw geneesmiddel niet meer na de vervaldatum (maand/jaar) die op de tube en het doosje wordt vermeld. Als de tube eenmaal geopend is, dient u de gel binnen 6 weken te gebruiken. Noteer de datum van eerste opening op het etiket van de tube. DATUM VAN LAATSTE HERZIENING AANVULLENDE INFORMATIE Voor aanvullende informatie over dit geneesmiddel kunt u contact opnemen met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder. 16

17 Belgique/België/Belgien JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Tel: (+32) Fax: (+32) Danmark JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 Postboks 149 DK-3460 Birkerød Tlf: (+45) Fax: (+45) Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr. 8 D Neuss Tel: (+49) Fax: (+49) ΕΛΛΑΔΑ JANSSEN-CILAG Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR Πεύκη Αθήνα Τηλ: (+301) Fax: (+301) Italia JANSSEN-CILAG SpA Via M.Buonarroti, 23 I Cologno Monzese MI Tel: Uffici di Milano (+39) 02/ Uffici di Roma (+39) 06/ Fax: (+39) Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Uitbreidingstraat 2 B-2600 Berchem Belgique/Belgien Tel: (+32) Fax: (+32) Nederland JANSSEN-CILAG B.V. Postbus NL-5000 LT Tilburg Tel: (+31) Fax: (+31) Österreich JANSSEN-CILAG Pharma Pfarrgasse 75 A-1232 Wien Tel: (+43) Fax: (+43) España JANSSEN-CILAG, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E Madrid Tel: (+34) Fax: (+34) France JANSSEN-CILAG S.A. 1, rue de Camille Desmoulins TSA F Issy Les Moulineaux Cedex 9 Tel: (+33) Fax: (+33) Ireland JANSSEN-CILAG Ltd. P.O. Box 79 Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ United Kingdom 17 Portugal JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, L.DA Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A/B- Queluz de Baixo P-2745 Barcarena Tel: (+351) Fax: (+351) Suomi/Finland JANSSEN-CILAG OY Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden Espoo/Esbo Puh: (+358) Fax: (+358) Sverige JANSSEN-CILAG AB Box 7073 S Sollentuna Tel: (+46) Fax: (+46)

18 Tel: (+44) Fax: (+44) United Kingdom JANSSEN-CILAG Ltd. P.O. Box 79 Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Tel: (+44) Fax: (+44)