Medische tests (beoordeling stand van de wetenschap en praktijk)

Transcriptie

1 Rapport Medische tests (beoordeling stand van de wetenschap en praktijk) Op 20 januari 2011 vastgesteld door het CVZ en vervolgens uitgebracht aan de Minister van VWS Publicatienummer 293 Uitgave College voor zorgverzekeringen Postbus AH Diemen Fax (020) Internet zaaknummer Afdeling Auteurs Doorkiesnummer Tel. (020) ZORG-ZA J.T.M. Derksen, gynaecoloog, mr. P.C. Staal en dr. G. Ligtenberg

2

3 Inhoud: pag. Samenvatting 1 1. Inleiding 3 2. Wettelijk kader 3 2.a. De te verzekeren prestaties 3 2.b. Open en gesloten systeem 5 3. Toetsing in de praktijk aan wettelijk kader 5 3.a. Werkwijze beoordeling stand wetenschap en praktijk 5 3.b. Werkwijze beoordeling plegen te bieden 6 3.c. Toetsingspraktijk CVZ 9 4. Medische tests 9 4.a. Verhouding tot wettelijk kader 9 4.b. Aanleiding ontwikkeling werkwijze stand wetenschap en praktijk medische tests Beoordeling stand wetenschap en praktijk medische tests 11 5.a. EBM en medische tests 13 5.b. Klinisch nut is uitgangspunt 13 5.c. Fasering bij beoordeling medische tests 15 5.d. Klinisch nut van medische tests 18 5.e. Bepalen van klinisch nut f. Werkwijze beoordeling klinisch nut 21 5.g. Uitwerking constructie van vergelijkend analyseraam 25 5.h. Onderbouwing aanvraag 25 5.i. Raadpleging externe deskundigen Tranparantie en draagvlak Bijlage(n) Verslag werkconferentie over werkwijze voor de beoordeling van medische tests d.d. 9 november 2010 ten kantore van het CVZ

4

5 Samenvatting Kernpunt Zvw Beoordelingskader Medische tests Uitgangspunten werkwijze Een kernpunt uit de Zorgverzekeringswet is dat de stand van de wetenschap en praktijk mede bepalend is voor de beantwoording van de vraag of zorg onder de verzekeringsdekking valt. Alleen zorg die effectief is, kan onderdeel uitmaken van het basispakket. Het CVZ heeft in 2007 in het rapport De stand van de wetenschap en praktijk aangegeven welke werkwijze het toepast om te bepalen of zorg voldoet aan genoemd criterium. De in dat rapport beschreven uitgangspunten gaan in beginsel ook op voor medische tests. Het CVZ geeft echter in het voorliggende rapport meer expliciet een uitwerking van het toetsingskader voor medische tests. Dit is enerzijds noodzakelijk omdat de methodologie voor de evaluatie van tests wetenschappelijk volop in ontwikkeling is en het CVZ hierbij wil aansluiten. Anderzijds heeft dit rapport ook als doel het veld op de hoogte te stellen van de uitgangspunten en methodes welke het CVZ bij de beoordeling van medische tests hanteert. Met de term medische tests bedoelen wij alle interventies die worden gebruikt voor diagnose, prognose, voorspelling of vervolg/beloop van ziekte bij een persoon. Bij de beoordeling van medische tests gaat het wat het CVZ betreft om de effecten van het toepassen van tests op de gezondheid van degenen die de test ondergaan. Het CVZ is van mening dat een test niet enkel beoordeeld moet worden op zijn vermogen een fraaie afbeelding of correcte diagnose te verkrijgen. Natuurlijk is wel van groot belang dat een test betrouwbaar is, maar het CVZ baseert een uiteindelijk positief oordeel over een test met name op aantoonbaar positieve gevolgen voor de aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten bij degenen die getest worden. Over het algemeen wordt na een test een vervolgtraject ingezet op geleide van de testuitslag. Bij de evaluatie van een test beoordeelt het CVZ dit hele traject - de test-plus-behandeling-strategie - op effectiviteit, ook wel omschreven als klinisch nut. Op basis van vergelijkend onderzoek tussen de gebruikelijke ( oude ) en de voorgestelde ( nieuwe ) test-plus-behandeling-strategie kan het klinisch nut worden bepaald. Dergelijk rechtstreeks bewijs ontbreekt echter vaak. In dat geval gaat het CVZ door middel van de constructie van een vergelijkend analyseraam na of niet rechtstreeks bewijs behulpzaam kan zijn voor beantwoording van de vraag naar het klinisch nut.

6 Verdere ontwikkeling werkwijze Het CVZ past de in dit rapport beschreven werkwijze toe. Mogelijk is, dat op basis van ervaringen hiermee of op basis van wetenschappelijke ontwikkelingen de geschetste werkwijze op termijn (op onderdelen) aanpassing/verfijning behoeft.

7 1. Inleiding Kernpunt Zvw Beoordelingskader Definiëring Beperkte ervaring Externe expertise Een kernpunt uit de Zorgverzekeringswet is dat de stand van de wetenschap en praktijk mede bepalend is voor de beantwoording van de vraag of zorg onder de verzekeringsdekking valt. Het komt erop neer dat alleen zorg die als effectief wordt beschouwd onderdeel kan uitmaken van het te verzekeren basispakket. Het CVZ heeft een beoordelingskader ontwikkeld aan de hand waarvan het kan vaststellen of zorg voldoet aan het criterium de stand van de wetenschap en praktijk. Dit kader is opgenomen in het in 2007 aan de minister van VWS uitgebrachte rapport: Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk. 1 De in dat rapport beschreven werkwijze, die uitgaat van de principes van evidence based medicine (EBM), is van toepassing op alle vormen van zorg. Ook bij de beoordeling van medische tests gaat het CVZ in beginsel uit van de uitgangspunten zoals die in dit rapport beschreven zijn. Met medische tests bedoelen wij alle interventies die worden gebruikt voor diagnose, prognose, voorspelling of vervolg/beloop van ziekte bij een persoon. Deze kunnen kun dus van uiteenlopende aard zijn; van vragenlijsten of chirurgische exploraties tot en met geavanceerde beeldvorming. Het CVZ heeft tot op heden beperkt ervaring met de beoordeling van medische tests. De nadruk heeft in de afgelopen jaren vooral gelegen op de beoordeling van therapeutische interventies en geneesmiddelen. De gestage uitbreiding van het aantal (kostbare) medische tests en de daaraan gekoppelde vraag in hoeverre deze onderdeel uitmaken van het verzekeringspakket, vormen voor het CVZ aanleiding om de toetsing van nieuwe en mogelijk ook van bestaande tests aan het criterium de stand van de wetenschap en praktijk nader vorm te geven en expliciet uit te werken. Deze nadere uitwerking is ook noodzakelijk, omdat de methodologie voor beoordeling van tests wetenschappelijk nog volop in ontwikkeling is en het CVZ hierbij wil aansluiten. Hiertoe heeft prof. dr. P.M.M. Bossuyt op verzoek van het CVZ een verkenning gedaan van de beschikbare wetenschappelijke literatuur en van de manier waarop andere organisaties aanbevelingen voor tests ontwikkelen binnen het EBM kader. De resultaten van deze verkenning zijn door hem weergegeven in het rapport Evidence-Based medical testing. 2 1 CVZ. Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk. Diemen, Rapportnr Beschikbaar via 2 Bossuyt PMM. Evidence-Based medical testing. Amsterdam, Beschikbaar via 1

8 Doel voorliggende rapport Totstandkoming Ervaring opdoen in de praktijk Wetenschappelijke vragen over de methodologie Opbouw rapport Dit rapport bevat een uitwerking van de wijze van beoordeling van medische tests op basis van de EBM gedachte. Hoe wil het CVZ op systematische wijze het beschikbare wetenschappelijke bewijs voor tests selecteren en op gestructureerde wijze wegen? De in dit rapport gepresenteerde werkwijze sluit aan bij de bevindingen uit het rapport Evidence-Based medical testing. 2 Een conceptversie van het rapport is besproken met een aantal externe deskundigen. Een samenvatting van deze bespreking is opgenomen in de bijlage. Het conceptrapport is ook aan de orde geweest in de Adviescommissie Pakket en de Duidingscommissie Pakket van het CVZ. Zowel de externe deskundigen als de genoemde commissies onderschrijven de uitgangspunten in het rapport. Het CVZ past de in dit rapport beschreven benaderingswijze voor medische tests toe in de praktijk. Niet uitgesloten is dat de werkwijze op termijn (enige) verfijning behoeft. Of daar aanleiding voor is zal het CVZ te gelegener tijd - als de nodige ervaring met de toepassing van de werkwijze is opgedaan - bezien. Van belang is te vermelden dat de methodologie voor de evaluatie van teststrategieën nog volop in ontwikkeling is. 2, 3 Deze is ook internationaal onderwerp van onderzoek. Het CVZ is zich ervan bewust dat de wetenschappelijke inzichten op dit terrein zich verder verdiepen en kunnen veranderen. In voorkomende gevallen zal het CVZ beoordelingen van tests voorleggen aan externe methodologisch deskundigen. Dit naast de gebruikelijke inhoudelijke consultatie bij de betrokken professionals. Het rapport is als volgt opgebouwd. Hoofdstuk 2 bevat een korte weergave van het relevante wettelijk kader. De hoofdstukken 3 en 4 gaan in op de toetsing in de praktijk aan dit wettelijke kader. In hoofdstuk 5 volgt een beschrijving van de werkwijze voor de beoordeling van medische tests. Hoofdstuk 6 sluit het rapport af en gaat kort in op het belang van transparantie en draagvlak. 3 Ludwig Bolzmann Institut

9 2. Wettelijk kader Opsomming in Zvw Uitwerking in Bzv en Rzv Stand wetenschap en praktijk 2.a. De te verzekeren prestaties Opsomming en uitwerking Artikel 10 van de Zvw bevat een opsomming van de te verzekeren risico s. Het betreft een globale typering van de prestaties waarop een zorgverzekering recht moet bieden. 4 Het gaat om de volgende te verzekeren risico s, te weten de behoefte aan: a. geneeskundige zorg; b. mondzorg; c. farmaceutische zorg; d. hulpmiddelenzorg; e. verpleging; f. verzorging; g. verblijf; h. vervoer. In het Besluit zorgverzekering (Bzv) en de Regeling zorgverzekering (Rzv) zijn de inhoud en omvang van de in artikel 10 Zvw genoemde zorgvormen nader geregeld. De uitwerking van de zorgvormen varieert per zorgvorm. Sommige zorgvormen heeft de regelgever in meer algemene termen beschreven (generiek). Dit geldt onder meer voor geneeskundige zorg. Voor het omschrijven van die zorg heeft de regelgeving gebruik gemaakt van de formulering plegen te bieden. Zo is bijvoorbeeld bepaald dat geneeskundige zorg zorg omvat zoals onder meer huisartsen, medisch specialisten, klinisch psychologen en verloskundigen die plegen te bieden (artikel 2.4, lid 1, Bzv). Andere zorgvormen zijn meer in detail geregeld (specifiek) en soms is zelfs sprake van een limitatieve opsomming. Dit laatste geldt bijvoorbeeld voor extramurale farmaceutische zorg. Voor alle zorgvormen geldt dat de inhoud en omvang van de zorg mede worden bepaald door de stand van de wetenschap en praktijk. Dit is geregeld in artikel 2.1, tweede lid, van het Bzv. 5 Op deze norm gaan wij hierna verder in. Open systeem 2.b. Open en gesloten systeem Verzekeringsprestaties die grotendeels generiek zijn omschreven leveren doorgaans een open systeem van te 4 Zorgverzekeraars zijn op grond van de Zvw (zie artikel 11) verplicht om de te verzekeren prestaties in de zorgverzekeringen die zij op de markt brengen, op te nemen en te vertalen naar verzekerde prestaties (de verzekeringsdekking van de verzekeringsovereenkomst). 5 De norm de stand van de wetenschap en praktijk is niet van toepassing op zittend ziekenvervoer. Zie voor een verdere toelichting hoofdstuk 3 van eerder genoemd rapport: CVZ. Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk. Diemen, Rapportnr Beschikbaar via 3

10 verzekeren prestaties op. Er vindt als het ware automatische in- en uitstroom plaats. Voor medisch-specialistische zorg kennen we bijvoorbeeld een generieke omschrijving. Zorg die medisch specialisten plegen te bieden en die voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk valt onder de verzekeringsdekking. Innovatieve zorg die (op een gegeven moment) aan die voorwaarden gaat voldoen (onder die generieke noemer valt), gaat als vanzelf tot de te verzekeren prestaties behoren. Voorafgaande toetsing en aanpassing van regelgeving zijn daarvoor niet nodig. Zorg die op enig moment als obsoleet moet worden beschouwd en geen toepassing meer vindt in de medisch-specialistische praktijk, verdwijnt uit het te verzekeren pakket. De gekozen wettelijke formulering zorgt er als het ware voor dat er altijd een actueel, de laatste ontwikkelingen volgend, verzekeringspakket bestaat. Gesloten systeem Vergaande specifieke (gedetailleerde) omschrijvingen (zoals positieve lijsten) vormen een gesloten systeem van te verzekeren prestaties. Er vindt in dat geval geen automatische in en uitstroom plaats. Een wijziging in het te verzekeren pakket kan alleen door middel van wijziging van regelgeving worden gerealiseerd. Bij een gesloten systeem van te verzekeren prestaties zal daarom niet altijd sprake zijn van een actueel verzekeringspakket. 4

11 3. Toetsing in de praktijk aan wettelijk kader Norm voor alle zorgvormen Algemene werkwijze 3.a. Werkwijze beoordeling stand wetenschap en praktijk Voor alle zorgvormen geldt dat de inhoud en omvang mede worden bepaald door de stand van de wetenschap en praktijk (zie artikel 2.1, tweede lid, Bzv). 5 Met andere woorden: alleen de zorg die voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk die als effectief kan worden beschouwd valt onder de verzekeringsdekking. Het CVZ heeft zijn werkwijze ter bepaling van wat tot de stand van de wetenschap en praktijk gerekend dient te worden, beschreven in het rapport Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk. 1 Het CVZ volgt in zijn werkwijze de principes van evidence based medicine (EBM). De EBM-methode richt zich op het zorgvuldig, expliciet en oordeelkundig gebruik van het huidige beste bewijsmateriaal. Verder is het algemene uitgangspunt van het CVZ dat er voor een positieve beslissing over het criterium de stand van de wetenschap en praktijk medisch-wetenschappelijke gegevens met een zo hoog mogelijke bewijskracht voorhanden moeten zijn. Van dit vereiste kan het CVZ beargumenteerd afwijken. Plegen te bieden Invulling begrip 3.b. Werkwijze beoordeling plegen te bieden In paragraaf 2.b. merkten wij op dat voor de meer generiek omschreven zorgvormen de regelgever gebruik heeft gemaakt van de formulering plegen te bieden. Zo is bijvoorbeeld bepaald dat geneeskundige zorg zorg omvat zoals onder meer huisartsen, medisch specialisten, klinisch psychologen en verloskundigen die plegen te bieden (artikel 2.4, lid 1, Bzv). Het CVZ heeft in zijn rapport Betekenis en beoordeling criterium plegen te bieden 6 uiteengezet hoe bepaald kan worden of aan dit criterium is voldaan. In het kort komt het erop neer dat zorg die pleegt te worden geboden zorg betreft die de beroepsgroep van de in de regelgeving genoemde zorgverlener rekent tot het aanvaarde arsenaal van zorg en die geleverd wordt op een wijze die de betreffende beroepsgroep als professioneel juist beschouwt. In de regel kan aan de hand van richtlijnen en standaarden van de beroepsgroep worden vastgesteld of sprake is van zorg die de beroepsgroep pleegt te bieden. Genoemde documenten kunnen ook dienen om na te gaan of/wanneer sprake is van zorgverlening op 6 CVZ. Betekenis en beoordeling criterium plegen te bieden. Diemen, Rapportnr Beschikbaar via 5

12 professioneel juiste wijze. Zorg die valt onder het criterium plegen te bieden moet, om tot het basispakket te kunnen horen, (onder andere) ook voldoen aan het criterium de stand van de wetenschap en praktijk. Niet altijd voorafgaande toetsing Toetsing door CVZ Beleid CVZ 3.c. Toetsingspraktijk CVZ Toetsing van zorg behoort de zorg tot de te verzekeren prestaties? vindt niet altijd plaats voorafgaande aan introductie van de zorg in de praktijk. Zoals we hiervoor vermeldden, geldt voor zorgvormen die in meer algemene, generieke termen zijn beschreven (waarvoor een open systeem geldt), dat zorg automatisch instroomt in het verzekerde pakket als voldaan is aan de omschrijving. Dat dit laatste het geval is wordt veelal stilzwijgend aangenomen resp. is geen punt van aandacht. De zorg wordt toegepast bij patiënten en, indien er een betaaltitel (een tarief) is die gebruikt kan worden, worden de kosten van de zorg gedeclareerd bij en betaald door de zorgverzekeraars ten laste van de basisverzekering. Dit is uiteraard geen probleem als het gaat om zorg die voldoet aan de wettelijke criteria en daadwerkelijk behoort tot de te verzekeren prestaties. Uitgangspunt in het open systeem is het vertrouwen dat ook professionals alleen zorg zullen willen bieden die effectief, doelmatig en veilig is. Toch toetst het CVZ geregeld op verzoek of op eigen initiatief - of de (innovatieve) zorg (eigenlijk wel) tot het te verzekeren basispakket behoort. De aanleiding hiervoor kan verschillend zijn. Nieuwe, (dure) interventies, waarvoor een nieuw tarief zal moeten worden vastgesteld en die een groot beslag op de totale kosten binnen de zorg (zullen) leggen, stromen veelal niet ongemerkt het verzekerde pakket in. Ook ten aanzien van zorg die aan veel (groepen) patiënten wordt verleend (grote volumina) en zorg die mogelijk als onveilig moet worden aangemerkt, kan de vraag rijzen of het wel om te verzekeren zorg gaat en of betaling van die zorg ten laste van de basisverzekering door zorgverzekeraars wel terecht is. Daarnaast kunnen bijvoorbeeld ook wetenschappelijke publicaties voor het CVZ aanleiding vormen om bepaalde zorg nader te toetsen. Het beleid van het CVZ is er onder meer op gericht om: ongewenste instroom van zorg in het te verzekeren pakket (omdat voldaan is aan de generieke omschrijvingen van te verzekeren prestaties) zo veel mogelijk te onderkennen, zodat de minister van VWS geadviseerd kan worden om de ingestroomde zorg door wijziging van regelgeving uit te zonderen van het te verzekeren basispakket. Ongewenste instroom in het pakket is instroom in strijd met de door 6

13 het CVZ gehanteerde pakketprincipes. Zo zou bijvoorbeeld een ongunstige kosteneffectiviteitsratio voor het CVZ aanleiding kunnen zijn om de minister van VWS te adviseren de in het pakket ingestroomde zorg, expliciet uit te zonderen van de verzekeringsdekking; vergoeding van zorg ten laste van de zorgverzekeringen, waarvan twijfelachtig is of er wel sprake is van te verzekeren zorg, zo veel mogelijk te voorkomen, door duidelijkheid te geven over de vraag of het gelet op de wettelijke voorwaarden - om verzekerde zorg gaat of niet. Risicogericht pakketbeheer Om dit beleid adequaat te kunnen voeren moet het CVZ de ontwikkelingen in de medische praktijk actief volgen en met name focussen op gebieden die het gevaar van ongewenste aanwas en onterechte vergoeding in zich hebben. In de komende tijd werkt het CVZ dit beleid, dat wel aangeduid wordt als risicogericht pakketbeheer, verder uit. Voor een verdere toelichting op het punt risicogericht pakketbeheer verwijzen wij naar de Pakketagenda en de rapporten Pakketbeheer in de praktijk deel 1 en CVZ. Pakketagenda Beschikbaar via CVZ. Pakketbeheer in de praktijk. Diemen, Rapportnr. 245 en Pakketbeheer in de praktijk 2. Diemen, Rapportnr Beschikbaar via 7

14 8

15 4. Medische tests Medische tests en Zvw AWBZ 4.a. Verhouding tot wettelijk kader In de medische praktijk wordt voor het vaststellen van een diagnose, prognose, voorspelling of verloop van ziekte met behulp van medische tests onderzoek gedaan bij patiënten. Deze tests, die kunnen variëren van vragenlijsten tot geavanceerde beeldvorming of combinaties hiervan, maken onderdeel uit van de zorgverlening aan patiënten. Zij maken ook deel uit van het te verzekeren basispakket van de Zvw, althans indien zij vallen onder een voor het basispakket geldende omschrijving. Wat dit laatste betreft, veel medische tests zullen vallen onder de noemer geneeskundige zorg dan wel hulpmiddelenzorg (zie paragrafen 2.a. en 3.b.). Indien de tests dan bovendien voldoen aan het vereiste de stand van de wetenschap en praktijk, behoren zij tot de te verzekeren prestaties van de Zvw. Het kader dat in de voorafgaande paragrafen is geschetst betreft de Zvw. In het op die wet steunende Bzv is de stand van de wetenschap en praktijk expliciet als vereiste opgenomen. Voor de in de AWBZ geregelde verzekering is dat niet het geval, maar desalniettemin wordt ervan uitgegaan dat ook voor die wet geldt dat alleen aanspraak op zorg bestaat als deze effectief is. Het hierna volgende toetsingskader is dan in beginsel ook van toepassing op beoordelingen in het kader van de AWBZ. Noodzaak ontwikkelen werkwijze 4.b. Aanleiding ontwikkeling werkwijze stand wetenschap en praktijk medische tests Zoals we in de inleiding al opmerkten, heeft het CVZ nog beperkte ervaring met de toetsing van medische tests aan het criterium de stand van de wetenschap en praktijk. Realiteit is wel dat nieuwe technologische ontwikkelingen voortdurend en toenemend tot de toepassing van nieuwe tests bij de behandeling van patiënten leiden. Tests zijn echter niet automatisch zinvol of veilig en behoren ook niet altijd thuis in de basisverzekering. Het is daarom vanuit het oogpunt van risicogericht pakketbeheer van belang dat het CVZ aandacht heeft voor de beoordeling van nieuwe en bestaande medische tests. Het opstellen van een op de beoordeling van medische tests toegespitste en actuele werkwijze draagt daaraan bij. In het volgende hoofdstuk gaan we in op de werkwijze voor de beoordeling van medische tests. 9

16 10

17 5. Beoordeling stand wetenschap en praktijk medische tests Nadruk op accuratesse in verleden Discussie over focus op accuratesse Fineberg Effect op gezondheid 5.a. EBM en medische tests Binnen het concept van EBM heeft als het om het bepalen van de waarde van medische tests gaat geruime tijd de nadruk gelegen op het bepalen van de accuratesse van de test. Kort gesteld gaat het dan om de vraag of de test ook werkelijk datgene meet wat de test geacht wordt te meten. Daarbij kan onderscheid worden gemaakt tussen de analytische accuratesse en de diagnostische accuratesse. 8 In de medisch wetenschappelijke literatuur wordt de term accuratesse meestal gebruikt voor de diagnostische accuratesse; in hoeverre is de test in staat de ziekte aan te tonen of uit te sluiten. Wanneer we in dit rapport de term accuratesse gebruiken wordt de diagnostische accuratesse bedoeld. In de loop der jaren is de focus op de diagnostische accuratesse voor tests toenemend ter discussie gesteld. Het wordt steeds duidelijker dat het niet alleen om deze accuratesse gaat, maar met name om de effecten van het toepassen van tests op de gezondheid van de patiënt en de middelen binnen de (gezondheids)zorg. Een acceptabele diagnostische accuratesse is meestal niet genoeg om aan te tonen dat toepassen van een test nuttig is. Fineberg schreef al in 1978 het volgende: Diagnosis is not an end in itself. ( ) In general, medicine is directed toward the goal of improved health outcome.(...) The ultimate value of the diagnostic test is that difference in health outcome resulting from the test: in what ways, to what extent, with what frequency, in which patients is health outcome improved because of this test? Hiermee bracht hij destijds al kritiek op het diagnostische accuratesse paradigma naar voren. Het ging hem om de vraag of we tests beoordelen op wat ze doen (leveren ze representatieve afbeeldingen, geven ze testresultaten die kloppen met de werkelijkheid), of op hun waarde voor verbetering van de gezondheidsuitkomsten. Niemand kan ontkennen dat het van groot belang is dat een test betrouwbaar is. De heersende opvatting in de literatuur is inmiddels echter dat het oordeel over een test gebaseerd moet zijn op een evaluatie van de gevolgen die het gebruik van de test heeft voor de gezondheid van degenen die getest worden. Dit geldt met name wanneer het gaat om beslissingen over aanbevelingen van tests voor gebruik in medische richtlijnen 8 De analytisch accuratesse, ofwel de reproduceerbaarheid. Geeft herhaling van de test onder gecontroleerde proefopstelling dezelfde uitkomst? De diagnostische accuratesse. Meet de test wat deze moet meten? Hoe vaak is de test positief (afwijkend) bij personen die de betreffende aandoening hebben (of krijgen) en hoe vaak negatief (niet afwijkend) bij personen zonder de aandoening? 11

18 of binnen het verzekerde pakket. Dan kan niet al een positieve aanbeveling worden gedaan voor een test louter op basis van een goede accuratesse. Uitgangspunt is dat tests niet worden toegepast wanneer deze geen positief effect hebben op de gezondheid of meer kwaad dan goed doen in vergelijking met het alternatief van niet testen of een andere test. Ook al zijn de testresultaten op zichzelf valide. Voorbeeld van een test met een goede validiteit en ontbrekend klinisch nut CA 125 is een tumormarker die in bloed gemeten kan worden bij patiënten met een bepaald type eierstokkanker. Stijging van de spiegel van CA 125 bij controles na afronding van een succesvolle initiële behandeling duidt (meestal) op het terugkomen van de eierstokkanker. Deze stijging van het CA 125 in het bloed treedt meestal enkele maanden eerder op dan de klinische tekenen of symptomen. Uit een recente RCT blijkt dat vroege behandeling van de eierstokkanker op geleide van de stijging van het CA 125 geen gezondheidswinst met zich meebrengt in vergelijking met latere behandeling op geleide van klinisch onderzoek of symptomen. Het routinematig bepalen van CA 125 bij controles van vrouwen, die een succesvolle initiële behandeling ondergingen voor eierstokkanker, met de bedoeling hen eventueel al te behandelen vóór er (klinische) symptomen van de ziekte optreden blijkt in dit onderzoek dus niet bewezen effectief. Dit ondanks het feit dat het CA 125 een zeer valide test is voor het al vroeg aantonen van een recidief eierstokkanker. 9 Bovendien scoorden de vrouwen uit de groep die behandeld werd op basis van CA 125 een vroegere verslechtering van de kwaliteit van leven. Screening Internationaal Inmiddels is bij screening in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek dit debat al decennia geleden geslecht en wordt puur vanuit het effect op aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten geredeneerd bij de beoordeling van in aanmerking komende screeningstests. Screening betekent het systematisch testen van individuen die geen symptomen hebben van de ziekte waarnaar onderzoek wordt gedaan. De screening wordt toegepast om de betreffende ziekte te voorkomen, te genezen of te vertragen. Impliciet is hierbij de eis dat aan de screening ook een behandeling verbonden is. De criteria van Wilson and Jungner die bij screening gebruikt worden 10, geven aan dat het niet alleen gaat om een betrouwbare en acceptabele test, maar ook om de beschikbaarheid van een behandeling die effectiever is in een vroeg (presymptomatisch) stadium van de op te sporen ziekte. Uit onze inventarisatie ten behoeve van dit rapport blijkt dat vele internationale organisaties op het gebied van verzekerde 9 Rustin GJS, van der Burg MEL, Griffin CL, et al. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer: a randomised trial. Lancet 2010;376: Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: WHO;

19 zorg en richtlijnontwikkeling bij hun oordelen over tests uitgaan van aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten van tests. Klinisch nut Test-plusbehandelingstrategie 5.b. Klinisch nut is uitgangspunt Het CVZ beoordeelt als pakketbeheerder interventies op basis van gezondheidsuitkomsten voor patiënten. Dat geldt zowel voor therapeutische interventies, als ook voor tests. We gaan er vanuit dat medische tests niet alleen beoordeeld moeten worden op hun intrinsieke waarde, maar vooral ook op hun gevolgen voor de gezondheid van de patiënt. Het CVZ is als pakketbeheerder van opvatting dat betaling vanuit de basisverzekering (collectieve middelen), waarvoor een beroep op de solidariteit van alle verzekerden wordt gedaan, alleen gerechtvaardigd is als de interventie (in casu ook de medische test) daadwerkelijk nuttig is voor de gezondheid van degenen die de interventie ondergaan. Dat betekent dat in de visie van het CVZ een medische test alleen beschouwd kan worden als zorg conform de stand van de wetenschap en praktijk als aangetoond of aannemelijk gemaakt is dat toepassing van de test tot gezondheidswinst bij patiënten leidt. De medische test moet kort gezegd - klinisch nut (clinical utility) hebben. Klinisch nut doelt op een verbetering van de gezondheid van patiënten die de test ondergaan. Of er klinisch nut zal zijn hangt mede af van de behandeling in brede zin, die de patiënt krijgt nadat deze de test heeft ondergaan. De behandeling in brede zin die volgt op de test zal dus ook in de beoordeling van klinisch nut meewegen. Dit betekent dat voor het CVZ onderwerp van beoordeling zal zijn: de test-plus-behandelingstrategie. De term behandeling in brede zin omvat alle interventies die op basis van de test toegepast worden en invloed hebben op de uiteindelijke uitkomst voor de patiënt. Deze interventies kunnen zeer divers zijn en bijvoorbeeld bestaan uit therapeutische ingrepen, medicatie, aanvullende tests of wachtperiodes. Accuratesse en klinisch nut Vaste volgorde beoordeling? 5.c. Fasering bij beoordeling medische tests Uit het voorgaande volgt dat het klinisch nut van een test-plusbehandeling-strategie uiteindelijk bepalend is voor de waarde van de test. Een van de factoren die daarvoor mede van belang is, is de accuratesse van de test. We gaan er als CVZ van uit dat beoordeling van de accuratesse niet altijd vooraf behoeft te gaan aan de beoordeling van het klinisch nut. We leggen hieronder uit waarom we deze mening zijn toegedaan. Wordt voor de ontwikkeling en evaluatie van medische tests een vaste fasering/hiërarchische volgorde aangehouden resp. 13

20 Cyclisch proces noodzakelijk geacht? In een artikel van Lijmer et al 11 wordt een systematische search weergegeven naar artikelen over schema s voor een gefaseerde evaluatie van tests. De auteurs vonden 19 verschillende modellen voor een gefaseerde beoordeling van tests en concludeerden dat een internationale standaard voor de beoordeling van tests ontbreekt. Het voordeel van een gefaseerde beoordeling van tests kan zijn, dat duurdere onderzoeken slechts gedaan worden als er voldoende bewijs is voor de eerdere stappen. De auteurs zetten echter een aantal kritische kanttekeningen bij een obligate gefaseerde beoordeling van tests. Wanneer de diagnostische accuratesse centraal staat kunnen er bijvoorbeeld problemen ontstaan in de vergelijking met de bestaande test als er geen gouden standaard bestaat of de nieuwe test verondersteld wordt beter te zijn dan de huidige referentietest. Verder geeft het mogelijk ook problemen bij tests die niet voor diagnostiek, maar voor doeleinden als het vaststellen van prognose, het voorspellen van respons op behandeling, het maken van een keuze voor bepaalde behandeling of het vervolgen van ziekte of behandeling worden gebruikt. In deze situaties is niet altijd een standaard referentietest voorhanden, noch is duidelijk hoe de gewenste referentie moet worden omschreven. Op basis hiervan komen de auteurs tot de conclusie dat het bij de beoordeling en ontwikkeling van tests veeleer om een cyclisch proces gaat dan om een vaste reeks van fases. Aan studies die erop gericht zijn verbetering van uitkomsten bij de patiënt (klinisch nut) aan te tonen behoeven dus niet per definitie studies die informatie verschaffen over de accuratesse van de test vooraf te gaan. Voorbeeld van een RCT naar klinisch nut zonder voorafgaand accuratesse onderzoek Jochen Cals deed in de huisartsenpraktijk onderzoek naar het effect van (onder andere) een sneltest voor de bepaling van CRP 12 op het voorschrijven van antibiotica bij patiënten met een lagere luchtweginfectie. Aan deze patiënten worden vaak antibiotica voorgeschreven, hoewel uit onderzoek blijkt dat dat bij patiënten met een acute bronchitis niet of nauwelijks nuttig is. Het is echter moeilijk om op basis van anamnese en klinisch onderzoek vast te stellen of een patiënt een pneumonie heeft, waarbij antibiotica wel effectief zijn, of een acute bronchitis. Door de onzekerheid over de diagnose worden dan vaak voor de zekerheid antibiotica voorgeschreven. Van CRP is bekend dat het een goede merkstof is voor een infectie. Er zijn echter geen wetenschappelijke gegevens over de accuratesse van de CRP test bij toepassing in de eerste lijn met de bedoeling onderscheid te maken tussen lagere luchtweginfecties die al dan niet antibiotica behoeven. Cals toont nu aan dat toevoeging van een CRP bepaling, in vergelijking met anamnese en klinisch onderzoek alleen, leidt tot een belangrijke afname in het voorschrijven van 11 Lijmer JG, Leeflang M, Bossuyt PMM. Proposals for a phased evaluation of medical tests. Med Decis Making 2009;29(5):E C Reactive Protein is een acute-fase-eiwit in het bloed, dat aan ontsteking gerelateerd is. 14

21 antibiotica bij lagere luchtweginfecties zonder dat dit nadelige gevolgen heeft voor gezondheidsuitkomsten. Hij heeft dit klinisch nut aangetoond zonder expliciet tevoren vast te stellen wat de accuratesse van de CRP test is voor het aantonen van een infectie in de luchtwegen die met antibiotica behandeld moet worden. 13 Mogelijke fases in onderzoek van tests De modellen voor een gefaseerde beoordeling van tests bevatten over het algemeen (onder andere) de volgende fases 11 : 1. evaluatie van de analytische accuratesse; 2. evaluatie van de diagnostische accuratesse; 3. evaluatie van de klinische effectiviteit (bepalen klinisch nut) van de test-plus-behandeling-strategie; 4. evaluatie van kosteneffectiviteit en andere bijkomende (on) bedoelde effecten. Het CVZ gaat er van uit dat in veel gevallen pas studies naar het klinisch nut van een medische test zullen worden gedaan nadat duidelijkheid is verkregen over de accuratesse (de eerste 2 fases). Dat is met name mogelijk daar waar er sprake is van een duidelijke standaard referentietest. Maar zoals hierboven is betoogd, behoeft onderzoek naar het klinisch nut van tests niet altijd vooraf te worden gegaan door accuratesse onderzoek. Professionals of fabrikanten Bij verzoeken om beoordeling van een test(-plus-behandelingstrategie) zal het CVZ, beargumenteerde uitzonderingen daargelaten, van de aanvragers verwachten dat zij gegevens aanleveren op basis waarvan het CVZ zich een oordeel kan vormen. Naast een omschrijving van de patiënten bij wie de test wordt toegepast en van de setting waarbinnen de test gebruikt wordt, verwachten we ook een omschrijving van de claim van de test-plus-behandeling-strategie (weergegeven in gezondheidsuitkomsten) en gegevens over de analytische en diagnostische accuratesse van de test. In het vervolg gaan wij in op het klinisch nut en de manier waarop wij te werk gaan om dat te bepalen. Gezondheidswinst 5.d. Klinisch nut van medische tests Klinisch nut van een test-plus-behandeling-strategie doelt op een verbetering van aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten bij de patiënten die deze ondergaan. Daarnaast kan het klinisch nut ook tot uiting komen in andere effecten die van belang kunnen zijn voor degenen die getest worden, bijvoorbeeld een positief effect van de test op het 13 Cals JWL, Butler CC, Hopstaken RM. Effect of point of care testing for C reactive protein and training in communication skills on antibiotic use in Lower respiratory tract infections: cluster randomised trial. BMJ 2009;338:b

22 gebruiksgemak voor de patiënt. Belangrijk is te vermelden dat de patiëntgebonden gezondheidsuitkomsten in veel gevallen niet de enige effecten van testen zijn. De inzet van middelen (techniek, personeel, geld) of andere personen dan degenen die getest worden (bij tests naar infectieziekten) kunnen bijvoorbeeld ook beïnvloed worden door de test-plus-behandeling-strategie. Het is mogelijk dat pas na toepassing van een bepaalde testplus-behandeling-strategie in de praktijk van alle dag duidelijk wordt, dat additionele (niet gewenste) gevolgen optreden. Dit kan voor het CVZ aanleiding vormen voor een hernieuwde evaluatie hiervan. Meestal treedt het effect van een test op de aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten op door de behandeling in brede zin 14 die gevolgd wordt na bekend worden van het testresultaat. Invloed van test zelf op gezondheid Soms kan de test zelf echter ook direct de gezondheid van degenen die getest worden beïnvloeden. Dit kan een enkele keer positief zijn: vrouwen met vruchtbaarheidsproblemen die een foto van de eileiders ondergaan met oliehoudend contrast blijken daarna vaker zwanger te raken dan de vrouwen die wateroplosbaar contrast krijgen. Maar uiteraard is er meer kans dat het directe effect van een test negatief is, bijvoorbeeld door medische complicaties van de test zelf, zoals de perforatie van de darmwand bij een coloscopie (camera onderzoek van de dikke darm). Bij de beoordeling van een test-plus-behandeling-strategie moeten ook deze effecten van de test zelf worden betrokken. Invloed van patiënten op gezondheidsuitkomsten De uitkomst van een bepaalde test-plus-behandeling-strategie kan daarnaast ook door potentiële veranderingen bij de patiënt beïnvloed worden. Deze veranderingen kunnen tot uiting komen op emotioneel, sociaal, cognitief of gedragsmatig niveau. De figuur hieronder 2 illustreert een en ander. 14 Zie paragraaf 5b voor omschrijving van het begrip behandeling in brede zin. 16

23 Uitkomstmaten EBRO classificatie Van geval tot geval, per test-plus-behandeling-strategie, zal moeten worden bezien aan de hand van welke uitkomstmaten deze beoordeeld kan worden. Van groot belang is het omschrijven van de claim in aan gezondheid gerelateerde uitkomstmaten. Intermediaire uitkomstmaten als bijvoorbeeld de therapiekeuze door artsen of het aantal opnamedagen kunnen leiden tot verkeerde conclusies over het nut van een test-plus-behandeling-strategie. Wanneer het aantal opnamedagen teruggebracht wordt, is het immers niet zeker dat je hier inderdaad de daadwerkelijke gezondheidsuitkomst uit kunt afleiden. De relevante uitkomstmaten zullen onderling gewogen worden. Zo zal bijvoorbeeld een groot klinisch gezondheidseffect van een test-plus-behandeling-strategie aanleiding kunnen zijn een (onbedoeld) bijkomend negatief effect hiervan te accepteren. Uiteindelijk gaat het om het vaststellen van de balans tussen de gewenste en ongewenste aan de gezondheid gerelateerde uitkomsten van de test-plusbehandeling-strategie. Deze weging is in essentie dezelfde als die welke het CVZ gebruikt bij de beoordeling van therapeutische interventies. Bij de beoordeling van de wetenschappelijke literatuur die wordt verkregen uit de systematische zoekstrategie en de formulering van conclusies wordt door het CVZ de bekende 17

24 Gemodificeerde Quadas EBRO classificatie 15 gebruikt, die is gericht op de levels of evidence. Een en ander is omschreven in het rapport De stand van de wetenschap en praktijk. 1 Vanuit de ervaring dat de EBRO classificatie bij de beoordeling van de diagnostische accuratesse van tests geen goede oplossing biedt bij vragen over de kwaliteit en toepasbaarheid van een test heeft het CVZ gezocht naar mogelijk meer passende benaderingen. Daarbij werd duidelijk dat er internationaal initiatieven zijn genomen om te komen tot een consensus over de methode van aanpak voor de beoordeling van de kwaliteit van studies over accuratesse. De ontwikkeling van het QUADAS instrument in 2003 vormt hierin een belangrijke mijlpaal. 16 De Cochrane Collaboration heeft in haar handboek voor systematische reviews van de accuratesse van diagnostische tests een hoofdstuk opgenomen over beoordeling van de methodologische kwaliteit. 17 Hierin wordt gebruikt gemaakt van een gemodificeerd QUADAS 18 instrument. Het CVZ wil in zijn werkwijze dit instrument gebruiken bij het beoordelen van de accuratesse van tests. Het sluit beter aan bij de vragen die we als pakketbeheerder hebben bij de beoordeling van tests. Wat is het risico op vertekening van de resultaten (kwaliteit) en geeft dit onderzoek antwoord op de voorliggende vraag (toepasbaarheid)? 5.e. Bepalen van klinisch nut. RCT s voor testplus-behandelingstrategieën Rechtstreeks bewijs Randomised controlled trials (RCT s) van test-plusbehandeling-strategieën, mits van goede kwaliteit en voldoende lange duur, leveren het rechtstreekse en potentieel beste bewijs voor het klinisch nut van tests. Bovendien kunnen ze niet alleen aangeven wat de bedoelde effecten voor patiënten zijn, maar ook wat de onbedoelde effecten zijn. RCT s niet aanwezig RCT s van test-plus-behandeling-strategieën ontbreken echter vaak en als ze er al zijn geven ze lang niet altijd antwoord op de voorliggende vraag. Deels is dat te wijten aan het feit dat het moeizamer kan zijn zulke RCT s op te zetten voor tests dan voor therapeutische interventies. Zo kan het bijvoorbeeld nodig zijn om grote aantallen patiënten in het onderzoek te betrekken (te includeren), omdat de voordelen van de test slechts gelden voor een klein deel van de onderzochte groep 15 Betreft classificatie die ontwikkeld is binnen het platform voor Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling, het zogenoemde EBRO-platform. 16 Whiting P, Rutjes AWS, Reitsma JB, et al. The development of QUADAS: a tool for the quality assesment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews. BMC Medical Research Methodology Reitsma JB, Rutjes AWS, Whiting P, Vlassov VV, Leeflang MMG, Deeks JJ,. Chapter 9: Assessing methodological quality. In: Deeks JJ, Bossuyt PM, Gatsonis C (editors), Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Diagnostic Test Accuracy Version The Cochrane Collaboration, Available from: 18 QUADAS wordt op dit moment herzien en aangepast. Versie 2.0 is over enkele maanden gereed. 18

25 patiënten. Het kan namelijk zo zijn dat slechts een klein deel van de onderzochte populatie een positieve testuitslag heeft en behandeld gaat worden volgens de test-plus-behandelingstrategie die onderwerp is van onderzoek. Een andere reden voor meer problemen bij het opzetten van RCT s voor testplus-behandeling-strategieën is bijvoorbeeld de complexiteit van het onderzoeksprotocol. Het kan immers nodig zijn vele stappen volgend op de toepassing van een test nader te omschrijven. Navolging van zo n onderzoeksprotocol op alle punten kan problematisch zijn. Bovendien kan de externe validiteit van een RCT voor een test hierdoor in het gedrang komen. Benadering bij ontbreken van RCT s RCT s van test-plus-behandeling-strategieën met een lange follow up duur zijn ook niet altijd noodzakelijk. Ook ander bewijs kan op zichzelf voldoende zijn om het klinisch nut van de voorgestelde test-plus-behandeling-strategie vast te stellen of aannemelijk te maken. Dat geldt bijvoorbeeld voor de situatie waarin de nieuwe test dezelfde accuratesse heeft als de oude test, maar gemakkelijker is in gebruik, toepassing of interpretatie. Het is in dat geval niet nodig om d.m.v. een RCT, waarin deze beide volledige test-plus-behandeling-strategieën direct met elkaar worden vergeleken, aan te tonen dat de nieuwe strategie even effectief is als de oude. Het onderzoek naar de accuratesse van de test is in dat geval voldoende. De verdere klinische strategie is immers onveranderd en de effectiviteit daarvan is al eerder aangetoond. Rechtstreeks bewijs kan ook verkregen worden uit niet gerandomiseerd vergelijkend onderzoek, een cohortstudie of anderszins. Dit zijn studies met een lager niveau van bewijskracht dan een RCT. Ook deze kunnen in voorkomende gevallen voldoende zijn voor beoordeling van het klinisch nut van een bepaalde test-plus-behandeling-strategie. In dat geval zal het CVZ beargumenteren waarom het genoegen neemt met een lager niveau van bewijskracht. 1 Vergelijkend analyseraam voor verkrijgen niet rechtstreeks bewijs Niet rechtstreeks bewijs Meestal zal het echter niet zo eenvoudig zijn en is het, bij ontbreken van rechtstreeks bewijs, nodig een analyse te maken van het voorhanden zijnde niet rechtstreekse bewijs. In de literatuur worden hiervoor verschillende benaderingen aangereikt. Het CVZ kiest voor toepassing van een vergelijkend analyseraam, waarbinnen de huidige test-plus-behandelingstrategie vergeleken wordt met de nieuwe. De constructie van een vergelijkend analyseraam kan behulpzaam zijn bij het doen van een uitspraak over de vraag of het klinisch nut van een test-plus-behandeling-strategie is aangetoond of aannemelijk gemaakt. In dit vergelijkend analyseraam wordt de gebruikelijke ( oude ) test-plus-behandeling-strategie vergeleken met de voorgestelde ( nieuwe ) strategie. Het vergelijkend analyseraam biedt aanknopingspunten voor het 19

26 verzamelen van het voorhanden zijnde niet rechtstreekse bewijs en maakt daardoor ook duidelijk of cruciale gegevens ontbreken. In voorkomend geval zal het met behulp van het vergelijkend analyseraam gevonden bewijs voldoende zijn voor het innemen van een standpunt over het klinische nut c.q. een (positief of negatief) standpunt over de stand van de wetenschap en praktijk, of zal duidelijk worden op welke punten essentiële gegevens ontbreken. De ontbrekende gegevens kunnen de basis vormen voor aanvullend wetenschappelijk onderzoek. Beoordeling in stappen PICO Rechtstreeks bewijs Niet rechtstreeks bewijs 5.f. Werkwijze beoordeling klinisch nut Hetgeen in de vorige paragrafen is besproken leidt ertoe dat het CVZ voor de toetsing van de test-plus-behandelingstrategie aan het criterium de stand van de wetenschap en praktijk in beginsel een aantal beoordelingsstappen aanhoudt. Hiertoe wordt allereerst een onderzoeksvraag geformuleerd, gebaseerd op het PICO schema. Vervolgens zoeken we naar rechtstreeks bewijs. Wanneer dit niet aanwezig of ontoereikend is, zoeken we op basis van een vergelijkend analyseraam naar niet rechtstreeks bewijs. 1. Formuleren van een PICO vraag. Waarbij de P staat voor de patiënt en de setting waarin deze getest wordt; de I voor de te onderzoeken test-plus-behandeling-strategie; de C voor de vergelijkende test-plus-behandeling-strategie (de huidige beste/gebruikelijke strategie); en de O voor de relevante uitkomstmaten rond de gezondheid van patiënten. Deze PICO wordt geformuleerd op basis van de claim van de test. Belangrijk is nauwkeurig te formuleren bij welke patiënten de test toegepast gaat worden en binnen welke setting. 2. Vaststellen of er rechtstreeks bewijs is. Bij voorkeur in de vorm van RCT s waarbinnen de voorgestelde claim als testplus-behandeling-strategie onderzocht is in vergelijking met de gebruikelijke strategie. 3. Wanneer er geen rechtstreeks bewijs is (of dit ontoereikend is) voor de claim(s) bestaat de volgende stap uit onderzoek gericht op de vraag of niet rechtstreeks bewijs het klinisch nut van de voorgestelde test-plusbehandeling-strategie voldoende kan aantonen. Hiervoor wordt een analyseraam gemaakt op basis van een vergelijking tussen de gebruikelijke test-plus-behandelingstrategie en de voorgestelde strategie. Rechtstreeks bewijs Zoals ook elders in EBM kan de sterkste vorm van rechtstreeks bewijs voor een bepaalde test-plus-behandeling-strategie worden gevonden in een set van twee of meer RCT s, die 20

27 consistente resultaten laten zien; er van uitgaande dat deze RCT s precies die uitkomstmaten geven die in de claim genoemd worden. Rechtstreeks bewijs kan ook verkregen worden uit studies met een lager niveau van bewijskracht dan een RCT. Ook deze kunnen in voorkomende gevallen voldoende zijn voor beoordeling van het klinisch nut. Het CVZ zal dan beargumenteren waarom het genoegen neemt met een lager niveau van bewijskracht. 1 Voor alle studies die intermediaire uitkomsten geven geldt, dat onderzocht moet worden/zijn in hoeverre deze een relatie hebben met de uiteindelijke aan de gezondheid gerelateerde uitkomstmaten. Niet rechtstreeks bewijs Formuleren van conclusies De zoektocht naar niet rechtstreeks bewijs geschiedt op geleide van het analyseraam waarbinnen de test-plusbehandeling-strategieën met elkaar vergeleken worden. Op basis van dit vergelijkend analyseraam worden de kritische verschillen tussen de nieuwe en de gebruikelijke test-plusbehandeling-strategie geïdentificeerd en hiervoor worden PICO vragen geformuleerd. Voor het beantwoorden hiervan wordt voor elke vraag apart volgens de EBM principes een systematische literatuursearch verricht. De formulering van conclusies op basis waarvan we als pakketbeheerder een beslissing kunnen nemen over het al dan niet opnemen van een bepaalde test(-plus-behandelingstrategie) in het pakket is uiteraard het minst gecompliceerd wanneer er rechtstreeks bewijs voorhanden is. De levels of evidence classificatie biedt daarvoor, aangevuld met de bevindingen van de accuratesse gegevens indien deze van toepassing zijn, een goede basis. Bij het beoordelen van niet rechtstreeks bewijs worden vragen over de cruciale verschillen tussen de test-plus-behandeling-strategieën op basis van het vergelijkend analyseraam apart beantwoord. Het onderling wegen van deze antwoorden kan over het algemeen niet louter op basis van de levels of evidence classificatie worden gedaan. Om wel een conclusie te kunnen trekken is het vaak nodig een inschatting te maken van de sterkte, de omvang en de onzekerheid van het verkregen bewijs. Hiervoor bestaat geen kookboek benadering. Voorbeelden van analyseramen 5.g. Uitwerking constructie van vergelijkend analyseraam In de literatuur zijn voorbeelden te vinden van vergelijkende analyseramen voor de verschillende situaties die te onderscheiden zijn. Het gaat om de volgende situaties. De nieuwe test fungeert resp. gaat fungeren als: 21

28 a. vervanging van de gebruikelijke oude test (replacement test); b. toevoeging aan een andere in gebruik zijnde test (add-on test); c. triage voor een andere in gebruik zijnde test (triage test). Voorbeelden analyseramen: Lord SJ, Irwig L, Bossuyt PMM. Using the principles of randomised controlled trial design to guide test evaluation.med Decis Making 2009; 29; E1. 22

29 23

30 Deze voorbeelden kunnen voor het CVZ als uitgangspunt dienen bij het opzetten van een analyseraam van een te beoordelen test-plus-behandeling-strategie. Stappen opzetten analyseraam De verschillende stappen voor het opzetten van een analyseraam op basis van een vergelijking tussen de strategieën zijn als volgt: 1. vaststellen hoe de test gebruikt gaat worden, als vervangende test, toegevoegde test of als triage test; 2. vaststellen bij welke patiënten, hoe en waar in het zorgproces de test ingezet gaat worden (beoogd gebruik); 3. vaststellen wat de claim is in termen van gezondheidsuitkomsten 4. uitzetten van de huidige (beste) test-plus-behandelingstrategie; 5. uitzetten van de nieuwe test-plus-behandeling-strategie; 6. benoemen - als kritische vergelijkingen - van alle (voordelige en nadelige) verschillen tussen beide strategieën (deze bepalen de effectiviteit van de nieuwe test en zo nodig de vragen voor verder onderzoek). Van belang zijn in ieder geval: - verschillen in accuratesse en veiligheid van de test; - andere consequenties van de test, zoals verbeterde toegankelijkheid voor patiënten, vergroting van de prognostische waarde van de test, grotere patiënt compliance bij de behandeling of preventie; 7. identificeren en prioriteren van alle verschillen tussen de tests op cruciale punten om de te beantwoorden vragen helder te krijgen; 8. verzamelen antwoorden op in punt 7 bedoelde vragen d.m.v. literatuuronderzoek op geleide van de prioritering; 9. bepalen of vragen afdoende beantwoord zijn en indien aan de orde vaststellen van ontbrekende cruciale gegevens; 10. formuleren van een conclusie. Prioritering cruciale vragen Het zal niet altijd nodig zijn alle vragen op basis van de verschillen in het vergelijkend analyseraam in te vullen. Van groot belang is om, zoals hierboven gesteld, niet alleen de verschillen te identificeren, maar deze ook te rangschikken naar belang. Wanneer een bepaalde geprioriteerde cruciale vraag uit het raam niet beantwoordbaar blijkt, kan op dat moment al duidelijk zijn dat de test-plus-behandeling-strategie niet voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk en behoeven de verdere vragen niet meer uitgewerkt te worden. 24