Hoofdstuk 15 Hormonale regulaties

Transcriptie

1 Hoofdstuk 15 Hormonale regulaties Intermezzo 15.1 Hormoonbepalingen 2 Intermezzo 15.2 Melatonine speelt een rol bij het dag-nachtritme 3 Intermezzo 15.3 Diabetes insipidus 4 Intermezzo 15.4 Hyper- en hypothyreoïdie 5 Intermezzo 15.5 Biosynthese van steroïdhormonen 6 Intermezzo 15.6 Biosynthese en uitscheiding van insuline 7 Intermezzo 15.7 De glucosetolerantietest 8 Intermezzo 15.8 Suikerziekte of diabetes mellitus 9 Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 1

2 Intermezzo 15.1 Hormoonbepalingen Hormonen zijn slechts in zeer geringe (nanomolaire) concentraties in het bloedplasma aanwezig. Het is daarom vrijwel onmogelijk met gebruikelijke chemische methoden kwantitatieve hormoonbepalingen in het bloed uit te voeren. Reeds voordat de chemische structuur van de hormonen precies bekend was, werden al pogingen ondernomen de aanwezigheid van een hormoon aan te tonen. Daarbij werd van de lichaamsvloeistof (plasma, urine of cerebrospinale vloeistof) waarin het hormoon zich moest bevinden, nagegaan of die bij inspuiting in een levend organisme het te verwachten effect sorteerde, een zogeheten bioassay. De kwantificering gebeurde in units, arbitraire eenheden die onder standaardcondities de mate van effect weergeven. Hoewel de bio-assaymethode wegens beperkte nauwkeurigheid en gevoeligheid nauwelijks meer wordt toegepast, wordt bijvoorbeeld de sterkte van commerciële insulinepreparaten nog altijd opgegeven in units. Met moderne methoden waarbij men gebruikmaakt van radio-immuno-assay (RIA), is het thans mogelijk van alle peptide-, steroïd- en thyroïdhormonen nauwkeurige kwantitatieve bepalingen te doen (figuur ). Deze methoden berusten op de competitie die er tussen de binding van een antilichaam van het te onderzoeken hormoon (AL) met het te onderzoeken hormoon (H) en de binding van het antilichaam met een radioactief gemerkte versie van het hormoon (H*) bestaat. Hoe hoger de concentratie van het niet-radioactief gemerkte hormoon in het te onderzoeken monster is, des te meer zal hiervan aan het antilichaam gebonden zijn in verhouding tot een bekende hoeveelheid van het radioactief gemerkte hormoon. De uitkomst wordt vergeleken met een standaardcurve (figuur C). Een methode waarbij men ook gebruikmaakt van tegen het hormoon geprepareerde antilichamen, is ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay. Dit is een colorimetrische of fluorimetrische bepaling die geen radioactief afval geeft, minder kostbaar is en daardoor een zekere voorkeur verdient. Figuur Principe van radio-immuno-assay (RIA) en de standaardcurve waaruit de te onderzoeken hormoonconcentratie kan worden afgelezen. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 2

3 Intermezzo 15.2 Melatonine speelt een rol bij het dag-nachtritme Melatonine is een hormoon dat afgeleid is van het aminozuur tryptofaan, de grondstof van onder andere serotonine. Het hormoon wordt vooral s nachts gesynthetiseerd in de pijnappelklier en aan het bloed afgegeven. Het signaal van daglicht door de ogen wordt na bereiken van de suprachiasmatische kern doorgegeven aan de pijnappelklier waar het de synthese van melatonine remt. Melatonine wordt dus met een circadiaan ritme afgegeven waarbij de bloedspiegel s nachts hoog en overdag laag is. Melatonine, dat zelf slaap opwekt, is daardoor betrokken bij de regeling van het dag-nachtritme door sturing vanuit de biologische klok en heeft ook zelf invloed hierop. Het hormoon is, indien toegediend op de juiste tijdstippen, in staat om het dag-nachtritme te verschuiven en wordt daarom wel gebruikt tegen de symptomen van een jetlag. Het remt in tal van cellen de vorming van camp en stimuleert de vorming van inositoltrifosfaat. Hierdoor treedt een 24-uursritmiek op in door second messengers gestuurde reacties. Onlangs is bekend geworden dat melatonine een zeer sterk antioxidant is en daarom mogelijk nuttig ter bescherming tegen zuurstofradicalen (zie par in het boek). Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 3

4 Intermezzo 15.3 Diabetes insipidus Ziekteprocessen die de functie van de nuclei supraopticus en paraventricularis of de ervan uitgaande axonen aantasten, kunnen leiden tot een tekort of zelfs tot het volledig staken van de ADH-secretie. Het hieruit voortvloeiende ziektebeeld is bekend als diabetes insipidus. Diabetes komt uit het Grieks en betekent doorlaten, hetgeen wijst op het feit dat de nier veel water doorlaat (dit zien we ook bij suikerziekte: diabetes mellitus (zie intermezzo 15.8)). Er bestaat ook een dominant-erfelijke vorm van diabetes insipidus. Bij de nefrogene diabetes insipidus wordt wel ADH afgescheiden, maar zijn de niertubuli ongevoelig voor het ADH. De symptomen bestaan uit de uitscheiding van grote hoeveelheden sterk verdunde urine (polyurie) en het drinken van navenant grote hoeveelheden water (polydipsie); dit laatste mits het dorstopwekkende mechanisme dat ook van de hypothalamus uitgaat, intact is. Het is de polydipsie die de patiënt in leven houdt. Indien het dorstmechanisme eveneens gestoord is en de vloeistofopname achterblijft, treedt een dehydratie op die fataal kan zijn. De aandoening kan worden bestreden met substitutietherapie: toediening van een kunstmatig bereid hormoonvervangend preparaat. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 4

5 Intermezzo 15.4 Hyper- en hypothyreoïdie Functiestoornissen van de schildklier behoren tot de meest voorkomende endocriene aandoeningen. Overactiviteit van de schildklier (hyperthyreoïdie) gaat gepaard met een ongewoon grote afgifte van schildklierhormonen. De symptomen zijn alle gerelateerd aan een verhoogde basale stofwisseling: gewichtsverlies door een groot energieverbruik, grote eetlust, de patiënt gaat dun gekleed en slaapt onder weinig dek als gevolg van een grote warmteproductie met sterke zweetsecretie. De patiënt is nerveus en heeft hartkloppingen (verhoogde hartfrequentie). Bij onderzoek zijn de stofwisseling en de zuurstofconsumptie verhoogd. De patiënt heeft soms uitpuilende ogen (exoftalmie), hetgeen losstaat van de stofwisselingstoename. Een abnormaal lage werking (hypothyreoïdie) kan worden veroorzaakt door een tekort aan jodium in het voedsel, waardoor een te geringe afscheiding van schildklierhormonen ontstaat. Door afname van de negatieve terugkoppeling naar de hypofyse is de TSH-productie sterk verhoogd, hetgeen een abnormale groei van de schildklier veroorzaakt (kropgezwel). Bij volwassenen leidt de aandoening tot het ziektebeeld myxoedeem. De symptomen hiervan zijn: een pafferig gezicht en zwelling rond de ogen, een koude, droge huid, haaruitval, gevoeligheid voor kou, gewichtstoename ondanks een geringe voedselinname, constipatie, mentale sufheid, geheugenzwakte en lethargie (slaapzucht). Bij onderzoek vertoont de patiënt een verlaagde stofwisseling en zuurstofconsumptie, hypothermie en een langzame pols met een gering hartminuutvolume. De schildklierhormonen zijn van belang bij de groei en ontwikkeling, waardoor hypothyreoïdie bij kinderen zich kan manifesteren door dwerggroei en geestelijke retardatie. Daarom wordt bij pasgeborenen door middel van de hielprik op aangeboren hypothyreoïdie (cretinisme) gescreend. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 5

6 Intermezzo 15.5 Biosynthese van steroïdhormonen In figuur 15.6 in het boek is de synthese van de verschillende steroïdhormonen in de bijnierschors schematisch voorgesteld. Cholesterol vormt de basis waaruit de hormonen worden gevormd. Het wordt voornamelijk door endocytose van LDL-deeltjes (low-density lipoproteïne, zie par in het boek) in de cel opgenomen. In de zona fasciculata en zona reticularis vindt, onder invloed van verschillende enzymen waaronder een aantal cytochroomoxidasen een reeks van opeenvolgende omzettingen plaats. In de mitochondriën gaat eerst de cholesterol over in pregnenolon. Pregnenolon wordt achtereenvolgens in het gladde endoplasmatisch reticulum omgezet in 17α-OH-pregnenolon, 17α-OH-progesteron en 11-deoxycorticosterol. Dit wordt in de mitochondriën wederom omgezet in het glucocorticoïd cortisol. Een deel van het pregnenolon wordt gebonden aan het 3βhydroxysteroïddehydrogenase (3β-HSD) en in het endoplasmatisch reticulum omgezet in progesteron en het mineralocorticoïd 11-deoxycorticosteron, dat kan overgaan in het eveneens als glucocorticoïd werkzame corticosteron. Een klein deel van het 17α-hydroxypregnenolon gaat over in het geslachtshormoon dehydro-epiandrosteron. In de zona glomerulosa ontbreekt het enzym dat de vorming van cortisol en androgenen mogelijk maakt. Daardoor wordt hier alle pregnenolon via progesteron, 11-deoxycorticosteron en corticosteron omgezet in 18-hydroxycorticosteron, waaruit het mineralocorticoïd aldosteron wordt gevormd. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 6

7 Intermezzo 15.6 Biosynthese en uitscheiding van insuline Aan de ribosomen van het ruwe endoplasmatisch reticulum van de β-cellen wordt een preprohormoon gevormd, het 110 aminozuren bevattende prepro-insuline. Na binnenkomst in het gladde endoplasmatisch reticulum gaat dit over in pro-insuline dat nog 86 aminozuren telt. Het pro-insuline wordt in het golgi-apparaat verpakt in granula die naar de celwand migreren. In de granula wordt het pro-insuline door een converting enzyme omgezet in het actieve insuline. Het nog onwerkzame pro-insuline bestaat uit drie peptideketens: de A-keten en de B-keten, die door twee zwavelbruggen met elkaar zijn verbonden, en het connecting peptide, dat de beide eerste ketens aan elkaar koppelt (figuur ). Het pro-insuline gaat over in de werkzame insuline doordat het converting enzym aan beide einden van het connecting peptide een paar basische aminozuren, lysine-arginine en arginine-arginine wegknipt (figuur ). Van het connecting peptide blijft de C-keten over, die in equimoleculaire hoeveelheden met de insuline wordt afgescheiden. Voor zover bekend heeft de C-keten verder geen fysiologische betekenis, maar door analyse van deze keten in het bloed kan men de activiteit van de β-cellen vaststellen. De belangrijkste stimulus voor de afscheiding van insuline is het plasmaglucosegehalte. Glucose passeert de membraan van de β-cellen door middel van een speciaal carriermolecuul dat in ruime mate aanwezig is (zie intermezzo 3.1). Glucose wordt vervolgens gemetaboliseerd onder invloed van het enzym glucokinase. Het daarbij gegenereerde ATP sluit ATP-gevoelige K + -kanalen, waardoor de K + -efflux afneemt en de celmembraan depolariseert. Hierdoor gaan spanningsgevoelige Ca 2+ -kanalen open, waardoor de intracellulaire Ca 2+ -concentratie stijgt. Waarschijnlijk worden ook Ca 2+ -ionen uit de intracellulaire opslag vrijgemaakt. Door activering van Ca 2+ -afhankelijke kinasen wordt de exocytose van insuline mogelijk gemaakt. Figuur Schematische voorstelling van de structuur van pro-insuline en insuline. Door afsplitsing van het connecting peptide gaat pro-insuline over in insuline. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 7

8 Intermezzo 15.7 De glucosetolerantietest Normaliter zal na intraveneuze toediening van glucose, dankzij het snel op gang komen van de insulinesecretie en de daaropvolgende snelle opname van glucose in lever en spieren, de bloedsuikerspiegel slechts kortdurend stijgen. Dit kan eenvoudig worden vastgesteld met de glucosetolerantietest. Men bepaalt eerst het bloedsuikergehalte en dient vervolgens, hetzij oraal, hetzij intraveneus, een bepaalde hoeveelheid glucose toe, waarna men op geregelde momenten het plasmaglucosegehalte bepaalt. Figuur laat zien dat na intraveneuze injectie van 50 g glucose bij een gezonde proefpersoon het plasmaglucosegehalte direct stijgt van 5 mmol/l naar 25 mmol/l, om daarna weer vrij snel te dalen. In dit geval stijgt de insulinespiegel in het bloed eveneens snel, om vervolgens, met het afnemen van de plasmaglucoseconcentratie, ook weer te dalen. Bij de patiënt met diabetes type 2 ontbreekt de initiële piek in de insulinesecretie, waardoor het plasmaglucosegehalte tot 35 mmol/l toeneemt. Uiteindelijk moet een veel grotere hoeveelheid insuline worden afgescheiden om het glucosegehalte te laten dalen. Het is goed te bedenken dat bij intraveneuze toediening van glucose de GIP-factor uit de darmwand in de stimulering van de insulinesecretie (zie par in het boek) ontbreekt. Figuur Beloop van de glucose- en insulineconcentraties in het bloedplasma na een intraveneuze injectie van 50 g glucose bij een gezonde proefpersoon en bij een patiënt met diabetes type 2. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 8

9 Intermezzo 15.8 Suikerziekte of diabetes mellitus Diabetes type 1 wordt gekenmerkt door een te laag plasma-insulinegehalte doordat de β- cellen van de pancreas geen of te weinig insuline produceren. De symptomen ontstaan vaak in korte tijd (dagen tot weken). De oorzaak is niet precies bekend. Gedacht wordt aan een autoimmuunproces, waarbij β-cellen door het immuunsysteem vernietigd worden. Virale infecties en in mindere mate ook erfelijke factoren spelen een rol bij het ontstaan van de ziekte. Omdat patiënten met diabetes type 1 te weinig of geen insuline produceren is de toediening van insulinepreparaten de enige behandeling die mogelijk is. Doordat de glucose de celwanden anders niet kan passeren, zijn de cellen bij onvoldoende insuline gedwongen voor hun energiebehoefte op de verbranding van vetzuren en eventueel proteïnen over te gaan. Het enzympatroon van de cellen is daar onvoldoende op ingesteld, waardoor de vetzuurafbraak onvolledig is en zure producten (zie intermezzo 2.8) in het bloed komen. Ondanks pogingen tot respiratoire compensatie door diep en sneller te ademen ( Kussmaul -ademhaling), leidt dit tot een ernstige metabole acidose en uiteindelijk tot coma. Een onbehandelde ernstige diabetes voert dan ook tot de dood. Bij diabetes type 2, die berust op een insuline resistentie, is er vaak sprake van een erfelijke factor maar kan ook overgewicht (obesitas, adipositas of vetzucht) een rol spelen bij het ontstaan. De β-cellen maken nog wel insuline, maar de productie ervan komt bij glucosebelasting traag op gang; om deze reden wordt diabetes type 2 ook wel insulineresistente diabetes genoemd. Bij diabetes type 2 is ook veel meer insuline nodig om het plasmaglucosegehalte te laten dalen (zie intermezzo 15.7). Er is dus sprake van een verminderde gevoeligheid voor insuline (insulineresistentie). De ziekte ontstaat vaak geleidelijk en de symptomen zijn vaak veel minder duidelijk dan bij type 1. De aandoening wordt veelal bij toeval ontdekt. In beide gevallen brengt het hoge bloedsuikergehalte glucose kan de cellen niet in met zich mee dat de nieren niet al het gefiltreerde glucose kunnen terugresorberen zodat dit met de urine wordt uitgescheiden (glycosurie, zie par in het boek). Door de osmotische werking van de glucose in de urine gaat veel water met de urine verloren. Dit leidt (a) tot dorst, waardoor de patiënt veel gaat drinken (polydipsie), (b) tot verlies aan suiker, dus aan energie, waardoor de patiënt meer eet (polyfagie) maar ondanks dat vaak vermagert, en (c) zoals gezegd tot meer plassen (polyurie): de zogenoemde trias diabetica. De patiënten klagen over een chronisch hongergevoel dat te wijten is aan het feit dat de glucosesensoren in de hypothalamus niet meer met glucose kunnen worden gevuld en dus onverzadigd blijven. De behandeling van diabetes type 1 bestaat uit een nauwkeurig ingestelde toediening van insuline en een gezond voedingspatroon met onder andere een gebalanceerde hoeveelheid koolhydraten. Ook voor type 2 geldt een gezond voedingspatroon en dat kan bij mensen met overgewicht nog wel eens leiden tot een gewichtsreductie en een afname van de insulineresistentie. Verder kan type 2 worden behandeld met medicijnen die de insulineafgifte uit het pancreas beïnvloeden of de insulineresistentie verminderen. Als deze mogelijkheden tekortschieten, is ook hier insuline nodig met een aangepast dieet. Aanvullend materiaal bij Bouman/Boddeke/Muntinga: Leerboek medische fysiologie. 9