Clioquinol voor Dientamoeba fragilis-infectie discutabel

Transcriptie

1 Ter discussie Clioquinol voor Dientamoeba fragilis-infectie discutabel Florence van Hunsel, Cees van Nieuwkoop en Bruno H.Ch. Stricker Clioquinol (jodiumchloroxyquinoline) is een antiprotozoïcum met contactamoebicide werking; het wordt ingezet voor de behandeling van en met of een infectie met Dientamoeba fragilis. In de richtlijn Antimicrobiële therapie voor acute infectieuze diarree van de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) uit 2014 worden voor de behandeling van een D. fragilisinfectie als mogelijkheden metronidazol, paromomycine en clioquinol gegeven. 1 Clioquinol is een geneesmiddel met een bijzondere voorgeschiedenis en is vooral bekend vanwege de bijwerking subacute myelo-opticoneuropathie (SMON). Het middel werd in 1985 door registratiehouder Ciba-Geigy op vrijwillige basis wereldwijd uit de handel gehaald. In een aantal landen was de handelsvergunning van het middel al eerder doorgehaald vanwege het risico op neurotoxische bijwerkingen, zoals in Zweden in In Nederland zijn sindsdien geen producten voor systemische toepassing van clioquinol geregistreerd door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). In de jaren 90 werd het orale gebruik van clioquinol in Nederland expliciet ontraden. Vanaf die tijd wordt clioquinol alleen als magistrale bereiding incidenteel toegepast. Sinds een aantal jaren neemt het gebruik in Nederland echter weer toe. De GIP-databank laat zien dat het aantal gebruikers van clioquinol in Nederland vanaf 2010 aanzienlijk gestegen is. Ongeveer de helft van de gebruikers in 2014 en 2015 was 14 jaar of jonger (tabel 1). 5 Bijwerkingencentrum Lareb ontvangt sinds enige tijd ook een toenemend aantal meldingen van bijwerkingen van clioquinolgebruik. Bijwerkingencentrum Lareb, s-hertogenbosch. Dr. F. van Hunsel, -epidemioloog. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Utrecht. Dr. C van Nieuwkoop, internist-infectioloog (tevens: HagaZiekenhuis, Den Haag). Inspectie voor de Gezondheidszorg, Utrecht. Prof.dr. B.H.Ch. Stricker, klinisch epidemioloog. Contactpersoon: dr. F. van Hunsel (f.vanhunsel@lareb.nl). jaar TABEL 1 Het aantal en dat clioquinol gebruikte in Nederland in de periode * Aantallen en volgens de GIP-databank. 5 aantal en* In dit artikel willen wij aandacht vragen voor de neurologische bijwerkingen van clioquinol en de plaats van clioquinol in de behandeling van een D. fragilis-infectie ter discussie stellen. Doseeradviezen Clioquinol is verkrijgbaar als apotheekbereiding in suspensie of capsule. Om accumulatie van clioquinol te voorkomen, wordt aanbevolen dat volwassenen niet meer dan 750 mg clioquinol per dag gebruiken gedurende 10 dagen. 1,6 Volgens de NHG-standaard Acute diarree moet men vanwege het risico op neurotoxiciteit niet meer geven dan een cumulatieve dosis van 10 g gedurende het gehele leven. 7 Daarnaast stelt de SWAB-richtlijn Antimicrobiële therapie voor acute infectieuze diarree het volgende: om accumulatie van clioquinol te voorkomen wordt, arbitrair, aanbevolen het gebruik van clioquinol te beperken tot maximaal 3 kuren (per kuur 3 dd 250 mg gedurende 10 dagen) per jaar, en een interval van minimaal 2 maanden aan te houden tussen de kuren. 1 Voor kinderen van 1 maand tot 18 jaar wordt een dosering van 15 mg/kg per dag in 3 doses aanbevolen, met een maximum van 750 mg per dag. De maximale behandelduur is 10 dagen. Bekende bijwerkingen van clioquinol bij deze dosering zijn een groene verkleuring van de tong, urine en ontlasting, maag-darmklachten als diarree, en hyperthyreoïdie. Verder wordt beschreven dat aantasting van het zenuw- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2017;161: D1477 1

2 TABEL 2 Meldingen van bijwerkingen bij het systemisch gebruik van clioquinol, gemeld aan Lareb in de periode * jaar van melding geslacht en leeftijd, melder dagelijkse dosering, indicatie comedicatie mogelijke bijwerking latentietijd, overige informatie actie met geneesmiddel; afloop 2005, 45 jaar, 2005, 48 jaar 2007, 59 jaar 2010, 68 jaar 2010, 48 jaar 2011, 42 jaar 2011, 12 jaar 2012, 5 jaar 2013, 11 jaar, ziekenhuis 2013, 4 jaar, 2014, 39 jaar 2014, 40 jaar 2014, 37 jaar 2014, 34 jaar, parasitaire infectie niet bekend 3 dd 1 dosis (aantal mg onbekend), parasitaire infectie schimmelinfectie 100 mg/ml, 3 dd 250 ml gastro-intestinale infectie 3 dd 125 mg, 3 dd 150 mg, 3 dd 1000 mg, infectie met Blastocystis hominis thiamazol levothyroxine amnesie bleekheid, verwardheid (desoriëntatie in tijd, plaats en persoon; geen inzicht in eigen klachten) neuropathische pijn 1 dag na staken (8 dagen gebruikt), onbekend 5 dagen, kuur afgemaakt; niet retinol hypoacusis onbekend, gestaakt; onbekend verminderd zicht, neuralgie, anale pijn, brandend gevoel vaginaal palpitaties, misselijkheid,, diarree, abnormale dromen, hoofdpijn paresthesie, fotopsie, buikpijn, hoofdpijn, diarree koorts, buikpijn, paresthesie, visusstoornissen braken, loopstoornis, subacute myelo-opticoneuropathie ethinylestradiol/ kortdurend bewustzijnsverlies of desogestrel black-out (2x tijdens autorit) neuralgie, concentratieproblemen verkleurde feces, diarree, droge mond, anale irritatie, erectiele dysfunctie, concentratieproblemen, somnolentie 3 dagen, gestaakt; niet 8 dagen, gestaakt; 4 dagen, dosering niet niet 2 dagen, gestaakt; 2 dagen, onbekend; 3 dagen, dosering niet 10 dagen, gestaakt; niet op moment melding (2 weken na staken) 3 dagen, dosering niet medisch bevestigd door neuroloog, pijnpoli; behandeld met amitriptyline, pregabaline, oxycodon medicatiefout, overdosis 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2017;161: D1477

3 TABEL 2 Vervolg jaar van melding geslacht en leeftijd, melder dagelijkse dosering, indicatie comedicatie mogelijke bijwerking latentietijd, overige informatie actie met geneesmiddel; afloop 2014, 65 jaar, 2014, 40 jaar, 2014, 43 jaar, 2015, 4 jaar, 2015, 8 jaar, 2015, 73 jaar, 2016, 39 jaar, 2016, 7 jaar, 2016, 37 jaar, 2016, 34 jaar, 2016, 8 jaar, 2016, 62 jaar, mg/ml, 3 dd 90 mg, mg/ml, 3 dd 1,3 ml, mg/ml, 2 dd 2,5 ml, mg/ml, 3 dd 1,5 ml, infectie met Dientamoeba fragilis salbutamol budesonide mometason mometason mg/ml, 3 dd 1,5 ml, neusspray evenwichtsstoornis, dubbelzien hyperacusis, concentratiestoornis (op school), fotofobie hoofdpijn,, buikkramp, dyspneu amnesie dubbelzien, 5 minuten, duurde tot 1 uur na inname, dosering niet na 2 dagen, positieve rechallenge 10 minuten, duurde tot 4 uur na inname, dosering niet na 5 dagen 10 dagen, kuur afgemaakt (duurde10 dagen); na 5 maanden 3 dagen, gestaakt; palpitaties, urineverkleuring (groen), 7 dagen, kuur afgemaakt tremor, buikkramp, hoofdpijn, (duurde 7 dagen);, diarree, vermoeidheid palpitaties, urineverkleuring (groen), 7 dagen, kuur afgemaakt tremor, buikkramp, hoofdpijn, (duurde 7 dagen);, diarree, vermoeidheid palpitaties, urineverkleuring (groen), tremor, buikkramp, hoofdpijn,, diarree, vermoeidheid 7 dagen, kuur afgemaakt (duurde 7 dagen); mebeverine vertigo 2 dagen, gestaakt; na 2 dagen (ernst zodanig dat lopen moeilijk ging), dronkemansgang 8 dagen, gestaakt; 5 dagen na staken neuralgie, druk op de borst 2 dagen, gestaakt na 5 dagen; bezoek aan enpost vanwege hevigheid klachten geen neurologische uitval opgemerkt geen overige oorzaak gevonden door ecg niet afwijkend * Alleen meldingen met ten minste 1 bijwerking gecodeerd in het MedDRA System Organ Class Nervous System Disorders zijn opgenomen. Op 1 februari 2001 kwam de eerste melding van bijwerkingen bij het gebruik van clioquinol binnen bij Lareb. Patiënten uit één gezin. Dosering zoals opgegeven door ; dit is een overdosering. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2017;161: D1477 3

4 stelsel kan optreden bij gebruik van meer dan de maximale dosering van 750 mg per dag of bij gebruik langer dan 10 dagen achtereen. Deze bijwerking treedt overigens zelden op. De symptomen ervan zijn plotselinge of langer aanhoudende buikpijn en diarree, gevolgd door tintelingen en een doof gevoel in de armen of benen, problemen met bewegen en zeer zelden blindheid. 6 Gemelde bijwerkingen In de jaren ontving Bijwerkingencentrum Lareb 52 meldingen over bijwerkingen bij systemisch gebruik van clioquinol. De laatste paar jaar is er een duidelijke stijging in het aantal meldingen te zien en Lareb informeerde het CBG en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) hierover. Lareb ontving 1 melding van SMON. Dit betrof een meisje van 4 jaar, met in eerste instantie braken en later een afwijkend looppatroon, een sensibiliteitsstoornis van de voeten en SMON. Zij had een overdosering gekregen door een medicatiefout: in plaats van clioquinol 0,3 g/dag was er 3 g/dag toegediend. Naast deze melding van een ernstige bijwerking ontving Lareb 25 andere meldingen van neurologische klachten die in verband werden gebracht met het gebruik van clioquinol (tabel 2). De neurologische klachten varieerden in ernst en betroffen onder andere, hoofdpijn, concentratiestoornissen, visusstoornissen, amnesie en perifere neuropathie. Bij vrijwel geen van de en was sprake van overdosering. Bij 6 meldingen ging het om neurologische verschijnselen bij kinderen tot en met de leeftijd van 12 jaar. De gemelde bijwerkingen suggereren dat neurologische klachten, variërend in ernst, al kunnen optreden bij lage doseringen en kortdurend gebruik van clioquinol. In de bijwerkingendatabank van de WHO, die wordt beheerd door het Uppsala Monitoring Centre in Zweden en waarin wereldwijd meldingen worden opgenomen, is 60% van de meldingen over clioquinol sinds 2010 afkomstig uit Nederland. 8 Dit lijkt samen te hangen met de verhoudingsgewijs hoge frequentie van het gebruik in ons land. Naast de meldingen bij Lareb ontving het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) in de jaren ook 51 telefonische meldingen over blootstelling van mensen aan clioquinol. Deze 51 meldingen gingen over 53 en. Bij maar liefst 50 en (94%) was sprake van een medicatiefout. De casus van het 4-jarige kind met SMON werd zowel bij Lareb als bij het NVIC gemeld. 9 Plaatsbepaling clioquinol Aangezien een zeldzaamheid is in Nederland, is het aannemelijk dat de toename in het gebruik van clioquinol moet worden toegeschreven aan de toepassing bij intestinale infecties met Dientamoeba fragilis. Sinds enkele jaren wordt bij microbiologisch fecesonderzoek naar parasieten ook routinematig naar deze parasiet gezocht. Het lijkt aannemelijk dat dit tot de toename van het gebruik van clioquinol in Nederland heeft geleid (zie tabel 1), hoewel het twijfelachtig is in hoeverre D. fragilis als een darmpathogeen dient te worden beschouwd. De SWAB-richtlijn Antimicrobiële therapie voor acute infectieuze diarree uit 2014 adviseert bij een D. fragilisinfectie behandeling slechts te overwegen als de langdurig klachten heeft en andere oorzaken zijn uitgesloten. 6 Opvallend hierbij is dat clioquinol als behandeling van eerste keus wordt aanbevolen omdat paromomycine in Nederland niet geregistreerd is. 1 Waarschijnlijk wordt hier bedoeld dat clioquinol in tegenstelling tot het mogelijk effectievere paromomycine als FNA-bereiding vermeld staat in het Farmacotherapeutisch Kompas. Het is echter belangrijk om te beseffen dat het advies van de SWAB gebaseerd is op één retrospectieve studie waarin 43 kinderen met een D. fragilis-infectie werden geëvalueerd, van wie er 27 behandeld waren met clioquinol. 10 Nadien werd het effect van clioquinol bevestigd in een retrospectieve cohortstudie (n = 93), waarbij behandeling met clioquinol in 83% van de gevallen resulteerde in het verdwijnen van D. fragilis uit de ontlasting. 11 In dat onderzoek trad overigens bij 41% van de en spontane eradicatie op, terwijl paromomycine met een effectiviteit van 98% effectiever bleek dan clioquinol. 11 Het blijft echter twijfelachtig of eradicatie uit de ontlasting een behandeldoel dient te zijn, aangezien recentere onderzoeken geen relatie aantoonden tussen de aanwezigheid van D. fragilis en symptomen als diarree of buikpijn. 12,13 Het feit dat bij 41% van de en D. fragilis spontaan uit de ontlasting verdween, suggereert ook dat een afwachtend beleid gewenst is. Terughoudendheid ten aanzien van behandeling van een D. fragilis-infectie is daarom geboden en gegeven de potentiële toxiciteit, zoals wij hierboven beschreven, is er naar onze mening slechts een zeer beperkte plaats voor behandeling met clioquinol. De NHG-standaard Acute diarree geeft aan dat clioquinol niet is geregistreerd voor oraal gebruik (offlabel gebruik) en dat en weinig ervaring hebben met het voorschrijven van dit middel. 7 Om deze reden adviseert de NHG-standaard metronidazol als eerste keus bij behandeling van een D. fragilisinfectie in de eerste lijn. 7 Bij de behandeling van kinderen lijken paromomycine en clioquinol echter effectiever te zijn dan metronidazol. 1,10 Als behandeling van een D. fragilis-infectie wordt overwogen, is paromomycine op grond van het voorgaande het middel van eerste keus. Paromomycine is op artsenverklaring te verkrijgen. Het is een nauwelijks resorbeerbaar aminoglycoside, waarvan om die reden geen ern- 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2017;161: D1477

5 stige systemische toxiciteit zoals nefro- of ototoxiciteit te verwachten is. Tot op heden zijn, voor zover wij konden achterhalen, geen ernstige bijwerkingen van dit middel beschreven. Wel kunnen en, net als bij clioquinol, last krijgen van gastro-intestinale klachten als misselijkheid en diarree. 14 Conclusie Er is ons inziens slechts een zeer beperkte plaats voor behandeling met clioquinol bij en met een D. fragilis-infectie. Als er een indicatie is voor behandeling van een D. fragilis-infectie, raden wij andere middelen aan. Paromomycine is hierbij de eerste keus. De adviezen in richtlijnen voor een behandeling met clioquinol behoeven daarom aanpassing en nuancering. Mocht behandeling met clioquinol toch worden gestart, dan dient de of diens mantelzorger gewezen te worden op de risico s, met daarbij de waarschuwing dat de bij de eerste symptomen van neurologische bijwerkingen onmiddellijk moet stoppen met dit middel. De maximale dosering en behandelduur mogen niet overschreden worden. Marcel Bouvy, collegelid van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), en Marcel Kwa, wetenschappelijk beoordelaar CBG, becommentarieerden beiden inhoudelijk het manuscript. Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 3 mei 2017 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1477 > Kijk ook op Literatuur 1 SWAB richtlijn antimicrobiële therapie voor acute infectieuze diarree. Nijmegen: Stichting Werkgroep Antibioticabeleid; Wolffers I. De geschiedenis van de quinolinen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1985;129: Pannekoek JH. Neurotoxische verschijnselen na clioquinol (Enterovioform). Ned Tijdschr Geneeskd. 1972;116: Horikx A, de Wolf L. Clioquinol beperkt teruggekeerd. Pharm Weekbl. 2000;135: Zorginstituut Nederland. GIP Databank (versie ). www. gipdatabank.nl, geraadpleegd op 15 april Apotheek De Magistrale Bereider. Bijsluiter Clioquinol 100 mg/ml suspensie. leaflets/uploads/102015_pilclioquinol_100_mg-ml_suspensie_2012apr. pdf, geraadpleegd op 8 september Belo JN, Bos ML, Brühl PhC, et al. NHG-Standaard Acute diarree. Huisarts Wet. 2014;57: Uppsala Monitoring Centre VigiBase. (niet vrij toegankelijk), geraadpleegd op 14 april Van Velzen A, de Vries I. Medicatiefout opvallend vaak oorzaak intoxicatie clioquinol. Pharm Weekbl. 2016;151: Bosman DK, Benninga MA, van de Berg P, Kooijman GC, van Gool T. Dientamoeba fragilis: een mogelijk belangrijke oorzaak van persisterende buikpijn bij kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148: Van Hellemond JJ, Molhoek N, Koelewijn R, Wismans PJ, van Genderen PJJ. Is paromomycin the drug of choice for eradication of Dientamoeba fragilis in adults? Int J Parasitol Drugs Drug Resist. 2012;2: De Jong MJ, Korterink JJ, Benninga MA, Hilbink M, Widdershoven J, Deckers-Kocken JM. Dientamoeba fragilis and chronic abdominal pain in children: a case-control study. Arch Dis Child. 2014;99: Röser D, Simonsen J, Stensvold CR, et al. Metronidazole therapy for treating dient in children is not associated with better clinical outcomes: a randomized, double-blinded and placebo-controlled clinical trial. Clin Infect Dis. 2014;58: Kikuchi T, Koga M, Shimizu S, Miura T, Maruyama H, Kimura M. Efficacy and safety of paromomycin for treating amebiasis in Japan. Parasitol Int. 2013;62: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2017;161: D1477 5