Is de combinatie behandeling van dexamethason en adrenaline bij bronchiolitis effectief en kan ziekenhuis opname

Transcriptie

1 Is de combinatie behandeling van dexamethason en adrenaline bij bronchiolitis effectief en kan ziekenhuis opname Quirine van Dellen, Felix Kreier, Chris de Kruiff, Karin Fijnvandraat, en Nicole Boluyt Mw. dr. Q.M. van Dellen, kinderarts in opleiding, Emma Dr. F. Kreier, kinderarts in opleiding, Emma Drs. C. de Kruiff, kinderarts, Emma Kinderziekenhuis/amc, Amsterdam Mw. dr. C.J. Fijnvandraat, kinderarts, kinderhematoloog en klinisch epidemioloog, Emma Mw. dr. N. Boluyt, kinderarts, Emma Kinderziekenhuis/amc, Amsterdam Leerdoelen Na het lezen van dit artikel: kent u de effectiviteit en veiligheid van de combinatiebehandeling dexamethason en adrenaline bij kinderen met bronchiolitis; kent u de beperkingen van het wetenschappelijk bewijs en de toepasbaarheid van de resultaten in de Nederlandse situatie; kent u de aanbeveling voor de praktijk ten aanzien van de combinatiebehandeling dexamethason en adrenaline Trefwoorden kinderen, bronchiolitis, dexamethason, adrenaline, gerandomiseerde klinische trials hiermee worden voorkomen? Wetenschappelijk bewijs en praktische toepassing Samenvatting Bronchiolitis komt veel voor bij jonge kinderen en geeft aanleiding tot frequente ziekenhuisopnamen en aanzienlijke morbiditeit. De behandeling is ondersteunend en bestaat uit sondevoeding, zuurstoftoediening en/of beademing. Er is geen bewezen effectieve therapie. De vraag is of behandeling met een combinatie van dexamethason en adrenaline tot sneller herstel leidt en ziekenhuisopnamen kan voorkomen. Er werden drie randomised controlled trials (RCT s) gevonden. Behandeling van kinderen met bronchiolitis met orale dexamethason en adrenalineverneveling vermindert het aantal ziekenhuisopnamen in de Noord-Amerikaanse setting, heeft een gunstig effect op symptomen en opnameduur en is veilig. Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, zijn ze niet zonder meer van toepassing in Nederland, omdat kinderen hier minder lang op een Spoedeisende Hulp kunnen verblijven. Vervolgstudies naar de effectiviteit in de Nederlandse setting zijn dan ook gewenst voordat gebruik in de praktijk kan worden aanbevolen. Praktische Pediatrie nummer 4 december

2 Inleiding Een virale bronchiolitis is de meest voorkomende lage luchtweginfectie bij kinderen. Het is een aandoening die voorkomt bij!,"-#$ van de kinderen. Meestal wordt de aandoening veroorzaakt door het respiratoir syncytieel virus (RSV). Negentig procent van de kinderen wordt gedurende hun eerste twee levensjaren geïnfecteerd met het RSV en %! $ van hen ontwikkelt een infectie van de lagere luchtwegen. &-# De diagnose wordt op klinische gronden gesteld. Het kind presenteert zich vaak met een droge hoest, rinorroe, tachy- en dyspnoe en een matige intake. Koorts kan aanwezig zijn, maar dat hoeft niet. Bij auscultatie worden inspiratoir fijne crepitaties en expiratoir piepende rhonchi gehoord. De meeste kinderen met bronchiolitis herstellen zonder specifieke behandeling in enkele dagen, maar een aanzienlijke groep moet toch worden opgenomen, waarbij soms zelfs beademing noodzakelijk is. ' Tot op heden zijn er geen bewezen effectieve interventies; systemisch toegediende steroïden, bronchusverwijders, %-" antibiotica, antivirale medicatie en monoklonale antilichamen blijken niet effectief. # Enkele recente onderzoeken vermelden een gunstig effect op de opnameduur van verneveling met hypertoon zout. ( Op dit moment bestaat de behandeling uit ondersteunende maatregelen zoals sondevoeding, extra zuurstoftoediening, en zo nodig beademing. Recent is er literatuur verschenen over de effectiveit van de combinatie van dexamethason en adrenaline. Voor zover bekend wordt deze combinatiebehandeling in Nederland (nog) niet toegepast. Het doel van dit artikel is een wetenschappelijk gefundeerd antwoord te geven op de vraag of behandeling met een combinatie van dexamethason en adrenaline bij jonge kinderen met een bronchiolitis bijdraagt tot een sneller herstel en of een ziekenhuisopname kan worden voorkomen. Methodologie Gestructureerde klinische vraagstelling (PICO) Is bij jonge kinderen met bronchiolitis een behandeling met de combinatie dexamethason en adrenaline effectief (vermindering van symptomen en voorkoming van ziekenhuisopname) en veilig (bijwerkingen)? Zoekstrategie Voor een antwoord op deze therapeutische vraagstelling is gezocht naar (systematische literatuuroverzichten van) RCT s in de PubMed database, Medline Database, de Trip Database en de Cochrane Library. De betreffende zoektermen waren bronchiolitis [MeSH] OR bronchiolitis [All Fields]) AND adrenaline [MeSH] OR adrenaline [All Fields]) OR dexamethasone [MeSH] OR dexamethasone [All Fields], gelimiteerd door randomized controlled trial, meta-analysis, English en Dutch. Methodologische beoordeling van de literatuur De gevonden trials zijn methodologisch beoordeeld door de auteurs van dit artikel met een standaard beoordelingsformulier voor rct s ( (tabel &). Resultaten De zoekstrategie leverde drie RCT s op. ) -* De onderzoeken vergelijken de effectiviteit en veiligheid van de combinatiebehandeling van dexamethason en adrenaline-inhalatie versus placebo bij bronchiolitis. Kinderen met astma of allergische rinitis/bronchitis, voorafgaand gebruik van systemische steroïden of chronische (cardiopulmonaire) ziekten werden geëxcludeerd. ) -* Een overzicht van de onderzoeken is in tabel # weergegeven. De RCT van Kuyucu et al. ) en Bentur et al. + includeerden kleine patiëntenaantallen. In het onderzoek van Kuyucu et al. werd bij (* kinderen met milde bronchiolitis het effect van dexamethason i.m. en adrenalineverneveling op de Respiratory Distress Assessment Instrument (RDAI-)score gedurende vijf dagen vergeleken met een drietal controlebehandelingen: dexame thason i.m. en salbutamolverneveling (groep #), placebo i.m. en adrenalineverneveling (groep ' ) of placebo i.m. en salbutamolverneveling (groep %). De RDAI-score op dag " was significant lager in beide dexamethasongroepen vergeleken met de placebogroep met adrenaline en de placebogroep met salbutamol. De score van groep & (#,' ±!,& (mean ± SE)) was significant lager dan die van groep ' (#,* ±!,#, *"$ BI voor verschil!,&* tot &,! &) en groep %(',%±!,#, *"$ BI voor verschil!,(* tot &,"&). De score op dag " van groep # (#," ±!,&) was ook significant beter dan de score van groep %(*"$ BI voor verschil!,%* tot &,'&). Het feit dat een derde deel (= #' ) van de patiënten uit het onderzoek van Kuyucu geen volledige follow-up had, maakt de resultaten van dit onderzoek minder betrouwbaar. De uitkomstmaten opname of opnameduur werden in dit onderzoek niet geëvalueerd. ) Bentur et al. onderzochten bij (& kinderen met bronchiolitis en een positieve RSV-test wat het effect was op de opnameduur van de combinatiebehandeling dexamethasonverneveling en adrenalineverneveling. + Er werd geen significant verschil gevonden in opnameduur tussen de interventie- en de placebogroep. Wel was de cumulatieve proportie van het totaal aantal opgenomen kinderen op de vijfde en zesde opnamedag in de dexamethasongroep significant lager dan in de placebogroep, namelijk op de vijfde opnamedag respectievelijk!,%& vs.!,)%en op de zesde opnamedag respectievelijk!,'! vs.!,(! (p <,!,! '+). Voor beide opnamedagen is de absolute risicoreductie dus!,'. Hieruit volgt dat drie kinderen behandeld moeten worden om één ziekenhuisopname minder te hebben op de respectievelijk vijfde en zesde opnamedag (number needed to treat ' ). In post-hoc analyses werd een significant kortere opnameduur voor ex-prematuren in de interventiegroep gevonden ten opzichte van de placebogroep ((," vs. *,& dagen, p =!,! &+, *"$ BI voor verschil #,"% tot ),)%). + Een dergelijke bevinding dient in een prospectieve studie bevestigd te worden. De derde RCT is een door Plint et al. methodologisch goed uitgevoerde trial met voldoende power. * Een groep van +!! kinderen met bronchiolitis werd gerandomiseerd verdeeld over vier behandelingsgroepen: de combinatiebehandeling dexamethason oraal en adrenalineverneveling (groep &), dexamethason oraal en placeboverneveling (groep #), placebo oraal en adrenalineverneveling (groep ' ) en placebo oraal en placeboverneveling (groep %). Voor de primaire uitkomstmaat ziekenhuisopname op dag ) werd een reductie van *,'$ in het voordeel van de combinatie dexamethasonen adrenalinegroep gevonden (RR!,("; *"$ BI!,%" -!,*"). Dit betekent dat elf 270 nummer4 december 2010 Praktische Pediatrie

3 validiteit Kuyucu! Bentur " Plint # - Was de toewijzing van de interventie aan de patiënten gerandomiseerd?. Degene die de patiënten includeert, hoort niet op de hoogte te zijn van de randomisatievolgorde. Was dit het geval? / Waren de patiënten geblindeerd voor de behandeling? 0 Waren de behandelaars geblindeerd voor de behandeling? 1 Waren de effectbeoordelaars geblindeerd voor de behandeling? 2 Waren de groepen aan het begin van de trial vergelijkbaar? Indien nee: is hiervoor in de analyses gecorrigeerd? 3 Is van een voldoende proportie van alle geïncludeerde patiënten een volledige follow-up beschikbaar? Indien nee: is selectieve loss to follow-up voldoende uitgesloten? 4 Zijn alle geïncludeerde patiënten geanalyseerd in de groep waarin ze waren gerandomiseerd? 5 Zijn alle groepen, afgezien van de interventie, gelijk behandeld? nee, geen intention to treat analysis ja? ja -6 Tussenoordeel: Zijn de resultaten van het onderzoek valide en toepasbaar? Tabel Methodologische beoordeling volgens standaard beoordelingslijst voor RCT s. kinderen behandeld moeten worden om één ziekenhuisopname te voorkomen (number needed to treat &&). Na statistische correctie voor meerdere vergelijkingen was de reductie net niet meer statistisch significant (*"$ BI!,%&-&,! '). De secundaire uitkomstmaten waren ook in het voordeel van de combinatietherapiegroep: een kortere opnameduur (%,( vs. ",' dagen, p =!,! #), sneller herstel ademhalingsfrequentie (Mean Ratio!,+' ; *"$ BI!,"! -!,+! ) en eerder verdragen van normale voeding (Mean Ratio!,('; *"$ BI!,(*-&,!!). Er werden geen relevante bijwerkingen gezien in de combinatiegroep. Conclusie wetenschappelijk bewijs In de Noord-Amerikaans setting lijkt de combinatiebehandeling van dexamethason oraal en adrenalineverneveling bij kinderen met bronchiolitis veilig en effectief om ziekenhuisopnamen te voorkomen en voor sneller herstel van symptomen. Beschouwing van de kinderarts De combinatie van dexamethason en adrenaline bij bronchiolitis is effectiever dan de opgetelde werking van de afzonderlijke behandelingen, waardoor er sprake moet zijn van synergistische werking. In de drie gevonden RCT s worden verschillende toedieningswegen gebruikt; dexamethason werd zowel intramusculair, oraal als met verneveling toegediend. In de studie van Plint et al. werden hoge doseringen dexamethason gegeven: &, mg/ kg op de eerste dag gevolgd door vijf dagen!,(,mg/kg, met een maximale dagdosis van &!, mg. Het is onduidelijk waarop deze dosering en behandelingsduur gebaseerd zijn. Verder onderzoek naar de optimale dosering en behandelingsduur is daarom gewenst. Het is van belang om bij toepassing van de studieresultaten in Nederland rekening te houden met geografische verschillen in de organisatie van de gezondheidszorg. De studie van Plint et al. werd in Noord-Amerika uitgevoerd. Kinderen kunnen daar Praktische Pediatrie nummer 4 december

4 Kuyucu et al. ($%%&)! Bentur et al. ($%%' ) " Plint et al. ($%%#) # opzet RCT RCT RCT domein ambulante kinderen ( mnd) met virale bronchiolitis (- e episode piepen en dyspneu) (n,= 25) gehospitaliseerde kinderen (/ tot -. mnd) met virale bronchiolitis (- e episode piepen, dyspneu en een positieve rsv-test) (n = 2- ) ambulante kinderen (2 wkn tot -. mnd) met virale bronchiolitis (- e episode piepen i.c.m. BLWI-symptomen in bronchiolitis seizoen) (n = 466) determinant -. dexamethason i.m. en.. dexamethason i.m. en salbutamolverneveling; /. placebo i.m. en 0. placebo i.m. en salbutamolverneveling -. dexamethasonverneveling en.. NaCl 6,5$ verneveling en adrenalineverneveling -. dexamethason oraal en.. dexamethason oraal en placeboverneveling; /. placebo oraal en 0. placebo oraal en placeboverneveling dexamethason i.m. 6,2,mg/kg eenmalig; dexamethasonverneveling 6,. 1,mg; dexamethason oraal - dd, totaal 2 dgn (- 7 -,mg/kg ,2,mg/kg); vernevelingen werden herhaald indien nodig vernevelingen werden elke 2,uur herhaald vernevelingen. 7 /6 minuten exclusie voorafgaand gediagnosticeerd met astma of allergische rinitis/ bronchitis, voorafgaand gebruik van systemische steroïden of chronische cardiopulmonaire ziekten inhalatie van beta-. -mimeticum of inhalatiecorticosteroïd voor opname, voorafgaand gebruik systemische steroïden, chronische ziekten voorafgaand gediagnosticeerd met astma of allergische rinitis/ bronchitis, voorafgaand gebruik van systemische steroïden of chronische cardiopulmonaire ziekten uitkomst hartfrequentie, ademhalingsfrequentie, Respiratory Distress Assessment Instrument (RDAI) (op 6 min, -.6 min,.0,uur, dag 1) opnameduur in dagen minder opnamen follow-up tot. mnd poliklinisch voor score respiratoire klachten tot / mnd poliklinisch voor score respiratoire klachten en opnamen follow-up: telefonisch tot dag.. (voeding, slapen, hoesten, ademhaling) Tabel Behandeling met dexamethason en adrenaline bij kinderen met een bronchiolitis. langere tijd op de Spoedeisende Hulp verblijven om geobserveerd en behandeld te worden. In de meeste ziekenhuizen in Nederland is het niet mogelijk om buiten kantooruren het effect van een interventie gedurende enkele uren te observeren alvorens te besluiten of een klinische opname geïndiceerd is. Hoewel de combinatie van adrenaline en dexamethason effectief lijkt, dient onderzocht te worden wat de waarde hiervan is voor kinderen in Nederland. Daarvoor is aanvullend onderzoek nodig waarbij gekeken wordt naar de uitkomstmaten ziekenhuisopnamen, symptomen en bijwerkingen. Advies voor in de praktijk De vraagstelling omtrent de optimale behandeling van bronchiolits was onderdeel van de recent ontwikkelde NVKrichtlijn Bronchiolitis. Op basis van de hier besproken evidence en overige overwegingen is een nationale klankbordgroep unaniem tot de conclusie gekomen dat het nog te vroeg is om deze combinatiebehandeling aan te bevelen. In afwachting van vervolgonderzoek wordt het geven van de combinatie van dexamethason oraal en adrenalineverneveling bij kinderen met bronchiolitis niet aanbevolen in de klinische praktijk 272 nummer4 december 2010 Praktische Pediatrie

5 Kuyucu et al. ($%%&)! Bentur et al. ($%%' ) " Plint et al. ($%%#) # resultaten primair geen significante verschillen tussen de 0 groepen in primaire uitkomstmaten (hartfrequentie, ademhalingsfrequentie en RDAI-score) in de eerste -.6 minuten en op. 0,uur RDAI-score significant lager op dag 1 voor beide dexamethasongroepen. Onderling geen significante verschillen gr - beter dan gr / (p = 6,6. ) gr - beter dan gr 0 (p = 6,666) gr. beter dan gr 0 (p = 6,6- ) geen significante verschillen tussen de. groepen in primaire uitkomstmaten (opnameduur) in dexamethasonen adrenalinegroep significante vermindering van opnamen vergeleken met placebogroep (RR 6,21; 51$ BI 6,01-6,51) met een number needed to treat van -- na statistische correctie voor meerdere vergelijkingen was de reductie net niet meer statistisch significant (51$ BI 6,0- --,6/ ) RDAI-score (mean ± SD) dag 1 gr - :.,/ ± 6,- gr. :.,1 ± 6,- gr / :.,5 ± 6,. gr 0: /,0 ± 6,. secundair minder respiratoire klachten in de dexamethasongroepen, verschil niet significant cumulatieve proportie van opgenomen kinderen was lager in de dexamethasongroep dan placebogroep, met name op opnamedag 1 en 2 (p,<,6,6/ 4) post-hoc subgroepanalyses liet een significante verkorting van opnameduur zien onder prematuur geboren kinderen;.,2 dagen korter in dexamethasongroep vs. placebogroep: 2,1 ± -,3 vs. 5,- ± -,5 dagen (resp. 2 en 3 patiënten) (p 6,6-4) significante verkorting opnameduur (0,2 vs. 1,/ dgn, p = 6,6. ); sneller herstel ademhalingsfrequentie (Mean Ratio 6,4/ ; 51$ BI 6,16-6,46); eerder verdragen normale voeding (Mean Ratio 6,2/ ; 51$ BI 6,25--,66) in dexamethasonen adrenalinegroep dan in placebogroep limitatie kleine groepen //$ loss to follow-up kleine groepen onvoldoende power onduidelijk of intention to treat analyses zijn uitgevoerd kinderen zieker dan in studie van Plint et al., want opname was vereist Tabel Behandeling met dexamethason en adrenaline bij kinderen met een bronchiolitis (vervolg van pag. 272). Referentie & American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis and management of brochiolitis. Pediatrics #!! ( ;&&+(%):&) ) %-*'. # Hofland R, Bont L. De behandeling van bronchiolitis. Praktische Pediatrie #!! +;%:#' %-*. ) Kuyucu S, Unal S, Kuyucu N, Yilgor E. Additive effects of dexamethasone in nebulized salbutamol or L-adrenaline treated infants with acute bronchiolitis. Pediatr Int #!! %;%( ("):"' *-%%. + Bentur L, Shoseyov D, Feigenbaum D, Gorichovsky Y, Bibi H. Dexamethasone inhalations in RSV bronchiolitis: a double-blind, placebo-controlled study. Acta Paediatr #!! " ;*%() ):+( ( -)&. * Plint AC, Johnson DW, Patel H, Wiebe N, Correll R, Brant R, Mitton C, Gouin S, Bhatt M, Joubert G, Black KJL, Turner T, Whitehouse S, Klassen TP. Adrenaline and dexamethasone in children with bronchiolitis. N Engl J Med #!! * ;'(!(#! ):#! ) * -+*. Voor alle referenties verwijzen wij u naar Praktische Pediatrie nummer 4 december