Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation

Transcriptie

1 Cover Page The handle holds various files of this Leiden University dissertation Author: Meijs, Jessica Title: Systemic sclerosis : from science to clinical practice Issue Date:

2 CHAPTER Nederlandse samenvatting

3 NEDERLANDSE SAMENVATTING De algemene inleiding in hoofdstuk 1 van dit proefschrift geeft een beschrijving van het ziektebeeld systemische sclerose (SSc). Vroeger werd de ziekte systemische sclerose (SSc) sclerodermie genoemd. De ziekte wordt gekenmerkt door een combinatie van auto-immuun processen, fibrosering en vasculopathie. Het meest karakteristieke symptoom is de fibrosering oftewel verharding van de huid: sclerodermie. Er zijn 3 subtypes van SSc, diffuse cutane SSc (DcSSc), gelimiteerde cutane SSc (LcSSc) en gelimiteerde non-cutane SSc (LSSc), die zich onderscheiden door mate van huidbetrokkenheid. Bij LcSSc beperkt de huidverharding zich tot distaal van ellebogen en knieën, bij DcSSc is er ook huidverharding van bovenarmen, bovenbenen of romp. Bij LSSc is er geen huidbetrokkenheid, maar in sommige gevallen kan dit het voorstadium zijn van LcSSc of DcSSc. Dit onderscheid is belangrijk, omdat per subtype andere orgaancomplicaties kunnen optreden. De eerste presentatie van de ziekte is meestal het fenomeen van Raynaud, een uiting van vasculopathie. het fenomeen van Raynaud bestaat uit trifasische (wit, blauw, rood) kleurveranderingen van acra, meestal de handen, als gevolg van verminderde doorbloeding (witte fase) door vaatvernauwing, in combinatie met vaatwandafwijkingen, wat leidt tot ischemie (blauwe fase), en tot slot reactieve hyperperfusie (rood). Raynaud treedt vaak op in reactie op kou of emoties. Het is een uitdaging om SSc goed te behandelen doordat het een ernstige en complexe ziekte is. Daarbij is het belangrijk om orgaanbetrokkenheid te screenen en te vervolgen in patiënten met reeds gediagnostiseerde SSc. Het onderscheid tussen actieve (reversibele) en progressieve (deels irreversibele en deels reversibele) orgaanschade is nog steeds moeilijk, mede door het ontbreken goede definities. Er zijn een aantal scores voor actieve ziekte die gebruikt kunnen worden. De Valentini Disease Activity Index is een methode is voornamelijk in studies wordt gebruikt. De Medsger Disease Severity Scale geeft met name irreversibele schade weer. Tot op heden is geen score voor progressieve ziekte gedefinieerd op basis van meerdere orgaansystemen beschikbaar. 222 Chapter

4 Tabel 1. Orgaanmanifestaties in systemische sclerose Orgaansysteem Manifestaties Huid scleroderma fenomeen van Raynaud digitale ulcera pitting scars (hyperkeratose) calcinoses teleangectasieën Long interstitieel longlijden pulmonale arteriële hypertensie Hart primaire hartziekte; pericard afwijkingen myocardiale fibrose myocarditis ritme- en geleidingsstoornissen secundaire hartziekte o.b.v. longlijden Nieren renale crise Maagdarmstelsel gestoorde motiliteit reflux dysfagie obstipatie diarree incontinentie voor ontlasting Bewegingsapparaat synovitis tendon friction rubs myositis gewrichtscontracturen Algemene manifestaties vermoeiheid algehele malaise gewrichtspijn gewichtsverlies Deel 1: Zorg in systemische sclerose In het eerste gedeelte van dit proefschrift wordt de noodzaak tot multidisciplinaire zorg in patiënten met SSc besproken. Hoofdstuk 2 beschrijft een inventarisatie van zorggebruik door SSc patiënten. In 2007 hebben 64 SSc patiënten vragenlijsten omtrent zorggebruik en zorgbehoefte ingevuld. Hieruit kwam naar voren dat patiënten met SSc bij veel verschillende zorgverleners komen en dat de patiënten met de meeste fysieke beperkingen de meeste zorg gebruiken. Tevens bleek dat er nog veel onvervulde behoeftes op het gebied van zorg Nederlandse samenvatting 223

5 en informatie waren. Patiënten gaven aan bij voorkeur de verschillende diagnostische tests en multidisciplinaire zorg te combineren tijdens één bezoek aan het ziekenhuis (beschreven in het proefschrift van Dr. A.A. Schouffoer). Om de zorg voor patiënten met SSc regionaal te standaardiseren en om tegemoet te komen aan de behoefte van patiënten aan gecombineerde afspraken en uitgebreidere voorlichting en informatie is in 2009 het Zorgpad SSc in het LUMC gestart. Patiënten met SSc, voornamelijk uit de regio Zuid-Holland, kunnen door hun behandelend reumatoloog naar dit Zorgpad worden verwezen. Het Zorgpad bestaat uit een 2-daags programma waar bezoeken aan in SSc gespecialiseerde hulpverleners (reumatoloog, longarts, cardioloog, reumaverpleegkundige, fysiotherapeut, maatschappelijk werker en ergotherapeut) worden gecombineerd met medische onderzoeken (laboratoriumonderzoek, longfunctie, fietsergometrie, ECG, echo van het hart en een nagelriemonderzoek) om de toestand van de ziekte in kaart te brengen (orgaanscreening). De uitslagen van al deze onderzoeken worden na 2 weken in een multidisciplinair team van reumatologen, longarts en verpleegkundigen besproken wat leidt tot een behandeladvies aan de behandelend arts. De bevindingen bij de eerste 226 patiënten die werden verwezen naar dit multidisciplinaire Zorgpad staan beschreven in hoofdstuk 3. De noodzaak van een gestandaardiseerde orgaanscreening blijkt uit het feit dat in maar liefst 23% van de patiënten een verandering in immunosuppressieve medicatie plaats moet vinden. Bij de patiënten waar de immunosuppressieve behandeling werd aangepast, was dit meestal vanwege toenemende huidafwijkingen, afwijkingen op HRCT-thorax of spierklachten. De onderzoeken die het meest aan deze beslissing tot start van immunosuppressieve medicatie hebben bijgedragen waren de huidscore, de HRCT en het CPK level (een marker in het bloed voor spierbetrokkenheid). Daarom wordt het aanbevolen om minimaal deze testen te verrichten bij elke nieuwe ziektepresentatie. De uitdaging blijft om ziekteprogressie tijdig op te herkennen bij patiënten met SSc. Om schade te voorkomen, zou je hoog risico patiënten eerder én mogelijk ook agressiever willen behandelen. Daarvoor moet je eerst de hoog risico patiënten kunnen identificeren. Hoofdstuk 4 beschrijft een voorspelmodel met ziekteprogressie na 1 jaar als uitkomst. Hiertoe hebben we ziekteprogressie gedefinieerd op een combinatie van uitkomstmaten namelijk: overlijden door SSc, een klinisch relevante daling van de longfunctie, gewicht, nierfunctie of fysiek functioneren en/of een klinisch relevante stijging in huidscore. Volgens deze definitie hadden 63 van de 163 patiënten (37%) progressieve ziekte na 1 jaar. De beste voorspellers voor progressie in dit model waren proximale spierzwakte, crepitaties van de spierpezen, de capaciteit tot opname zuurstof in de longen (gemeten met de fietstest), eerdere behandeling met immunosuppressiva, leeftijd en geslacht. Met dit voorspelmodel kon 67-89% van de mensen die progressief bleken vooraf herkend worden. Dat zuurstofopname zoals gemeten met de fietstest zo n belangrijke voorspeller blijkt voor progressieve ziekte is een nieuwe bevinding. Verdere studies in andere en grotere cohorten moeten worden deze bevinding te bevestigen. 224 Chapter

6 Deel 2: Diagnostische evaluatie In het tweede deel van dit proefschrift wordt de klinische waarde geëvalueerd van de onderzoeken die een belangrijke rol spelen in de diagnostiek en follow-up van SSc. Voor het stellen van de diagnose SSc is het nagelriemonderzoek een belangrijke parameter. Met behulp van het nagelriemonderzoek kan onderscheid gemaakt worden tussen primaire Raynaud en secundaire Raynaud. In 90% van de patiënten met Raynaud is er sprake van een primaire Raynaud, oftewel er ligt geen onderliggende ziekte aan ten grondslag. In 10% van de mensen is er sprake van een secundaire oorzaak, waarvan SSc er één is. Uit eerdere studies weten we dat in een klein aantal van de mensen een primaire Raynaud over kan gaan in een secundaire Raynaud in de loop van de jaren. Of en hoe vaak het noodzakelijk is om een nagelriemonderzoek te herhalen om secundaire Raynaud eerder te herkennen is onbekend. Sommige experts raden aan om het nagelriemonderzoek jaarlijks bij iedereen te herhalen. Daarom wordt in hoofdstuk 5 de waarde van het herhalen van het nagelriemonderzoek onderzocht bij patiënten bij wie na het eerste nagelriemonderzoek niet werd gedacht aan Raynaud in het kader van een systeemziekte. Alle patiënten met Raynaud die langer dan 6 maanden geleden een nagelriemonderzoek gehad hadden, werden opnieuw uitgenodigd voor een nagelriemonderzoek. In een klein aantal patiënten vond een transitie van primaire naar secundaire Raynaud plaats. Echter, in geen van deze patiënten was het nagelriemonderzoek bijdragend aan de verandering in diagnose. Op grond van deze bevindingen blijkt het niet noodzakelijk om nagelriemonderzoek te herhalen bij patiënten met primaire Raynaud zonder andere klachten. In hoofdstuk 6 is het nagelriemonderzoek geëvalueerd bij een groep patiënten met SSc. De nagelriembeelden van alle SSc patiënten die tenminste 2 nagelriemonderzoeken ondergingen werden geanalyseerd. In bijna de helft van de patiënten was het beeld stabiel over de tijd, in 20% was het beeld verslechterd en in 25% verbeterd. Spontane verbetering bleek uitgesloten te zijn; immunosuppressieve medicatie in de vorm van autologe stamceltransplantatie droeg bij aan verbetering van het nagelriem capillairpatroon. De rol van deze medicatie op verbeterende nagelriembeelden moet nog verder uitgezocht worden. Mogelijk kan het nagelriemonderzoek in de toekomst als klinische uitkomstparameter dienen in studies met immunosuppressieve medicatie. In hoofdstuk 7 wordt gebruik gemaakt van de relatief nieuwe Laser Doppler imaging. Met dit apparaat wordt de bloeddoorstroming in de vingers gemeten. In patiënten met SSc is de bloeddoorstroming lager dan bij gezonde personen. Ten gevolge van deze verminderde bloeddoorstroming kunnen patiënten met SSc digitale ulcera (DU) ontwikkelen. In de studie beschreven in dit hoofdstuk wordt het effect van bosentan (een endothelinereceptorantagonist) op de bloed doorstroming gemeten na 4 en 12 weken behandeling. Daarnaast is gekeken naar de associatie tussen de ernst van de DUs en de bloeddoorstroming op baseline. Er werd geen relatie gevonden tussen de bloeddoorstroming en de ernst van de DUs. Na 12 weken behandeling met Bosentan was de bloeddoorstroming significant verbeterd, maar nog niet genormaliseerd. Nederlandse samenvatting 225

7 Deel 3: Evaluatie van ziekte manifestaties In het derde deel van het proefschrift worden verschillende ziektemanifestaties van SSc geëvalueerd. In hoofdstuk 8 wordt onderzocht of er in patiënten met mentale klachten ook daadwerkelijk afwijkingen in neuropsychiatrisch functioneren gevonden kunnen worden. Ondanks dat patiënten wel veel klachten ervaren, zoals concentratieproblemen, geheugenverlies en depressie, konden geen afwijkingen gevonden worden bij neuropsychologische testen. Patiënten scoorden wel iets slechter dan gezonde controles, maar de resultaten bleven binnen de normaalwaarden. Drie patiënten hadden depressieve klachten, wat bevestigd werd door de psychiater. Bij zowel het merendeel van de patiënten als gezonde controles werden afwijkingen in de witte stof gezien op de MRI. Echter gezien het ontbreken van andere klinische bevindingen, zijn deze MRI afwijkingen als niet klinisch relevant geïnterpreteerd. Mentale klachten bij patiënten met SSc lijken daarmee niet te passen bij organische brein dysfunctie. Mogelijk zijn deze klachten het gevolg van het hebben van een chronische ziekte. Klachten als gevolg van gastrointestinale betrokkenheid komen zeer frequent voor bij patiënten met SSc. Om de zorg voor patiënten met gastrointestinale klachten te kunnen verbeteren, is het belangrijk om te kunnen screenen op gastrointestinale klachten. Een screeningsmethode hiervoor is de UCLA SCTC GIT 2.0 vragenlijst, die in het Engels is ontwikkeld. Hoofdstuk 9 beschrijft de vertaling van deze vragenlijst naar het Nederlands volgens de officiële methode en de validatie van de Nederlandse versie d.m.v. correlaties tussen de vragen en objectieve diagnostische testen en diagnoses omtrent gastrointestinale betrokkenheid. De vragenlijst is na deze evaluatie beschikbaar voor gebruik in de Nederlandse klinieken. In hoofdstuk 10 worden 8 SSc patiënten beschreven die ook sarcoïdose hebben. Sarcoïdose komt relatief vaak voor bij patiënten met SSc; de prevalentie wordt geschat als 1 op de 105 patiënten. Pulmonale betrokkenheid komt bij beide ziektebeelden voor, en omdat beide ziektebeelden anders behandeld worden, is het van belang het onderliggende ziektebeeld tijdig te herkennen. De aanleiding van deze case serie was het overlijden van een patiënt na het doormaken van een renale crise, geïnduceerd door corticosteroïden. Eerste keus behandeling van sarcoïdose is met corticosteroïden, terwijl in SSc corticosteroïden afgeraden worden. In onze patiëntengroep werd een aantal patiënten met SSc én sarcoïdose succesvol behandeld met methotrexaat (MTX). De rol van MTX in SSc patiënten met sarcoïdose moet verder onderzocht worden. In hoofdstuk 11 wordt een atypische presentatie van SSc beschreven. Wij presenteren een casus van een vrouw die op 83-jarige leeftijd de diagnose LcSSc gesteld kreeg. Bij haar bleek er sprake te zijn van lekkende siliconen borstimplantaten (SBIs). Gezien het feit dat het optreden van SSc boven de leeftijd van 75 jaar (late-onset) zeldzaam is, en mede gezien de atypische presentatie bij deze patiënte, heroverwogen wij een associatie van SSc met SBIs. Een literatuurstudie werd verricht. Verschillende meta-analyses konden geen verband aantonen tussen het optreden van connective tisssue diseases en borstimplantaten. Echter, 226 Chapter

8 er zijn te weinig studies die specifiek hebben gekeken naar lekkende SBI en het optreden van SSc. In de literatuur werd eerder eenmaal een vergelijkbare casus beschreven is van een patiënte met late-onset SSc en lekkende SBIs. Bij de door ons gepresenteerde casus werden de borstimplantaten verwijderd en is er sprake van stabiele ziekte. Algemene conclusies van dit proefschrift: Gestandaardiseerde orgaanscreening gecombineerd met multidisciplinaire zorg is noodzakelijk in SSc. Betere behandelopties zijn nodig om ziekte progressie op de korte termijn te kunnen voorkomen. Maximum VO2 (als % van voorspel) is een goede biomarker voor progressieve ziekte. Microangiopathie in SSc zoals te visualiseren middels nagelriemmicroscopie kan verbeteren door immunosuppressieve behandeling Herhaling van nagelriemonderzoek bij patiënten met Raynaud zonder aantoonbare systeemziekte is niet nodig zonder bijkomende nieuwe klachten. Mentale klachten bij SSc patiënten lijken niet te berusten op cerebrale aantasting. Sarcoïdose komt in 1 op de 105 SSc patiënten voor en vroegtijdige herkenning is belangrijk gezien het verschil in behandelingsstrategie. Doelen voor toekomstig onderzoek Toekomstig onderzoek in SSc moet zich focussen op een tweetal speerpunten die zullen leiden tot betere zorg, en daarmee tot een betere prognose voor patiënten met SSc. Het belangrijk dat orgaan betrokkenheid vroegtijdige en adequaat ontdekt wordt. De prognose zou kunnen verbeteren indien er vroegtijdig behandeld wordt, nog voordat irreversibele orgaanschade is opgetreden. Er zijn 2 problemen die dit bemoeilijken; 1. het is onduidelijk of een window of opportunity, zoals dat bij reumatoïde artritis bestaat, ook bestaat voor SSc. Deze window representeert een vroege fase in de ziekte waarin therapeutisch handelen succesvol is in het afremmen van de ontwikkeling van het ziekteproces. Om te onderzoeken of deze window bestaat, maar ook om met immunosuppressiva te starten voordat de orgaanschade is opgetreden, is het van belang om te kunnen voorspellen welke patiënt een hoog risico heeft op ziekteprogressie. Hiervoor moeten nieuwe patiënten maximaal gescreend worden en patiënten met een bestaande SSc een jaarlijkse evaluatie ondergaan. Winst valt te behalen op het vlak van het ontbreken van algemeen geaccepteerde progressiecriteria, en reguliere gestandaardiseerde orgaanscreening door expertise centra. 2. er zijn betere behandelopties nodig. Er is weinig goed onderzoek gedaan naar de behandeling van SSc. Het effect van metrotrexaat (MTX) op vroege huidbetrokkenheid is bewezen middels een tweetal gerandomiseerde placebo gecontroleerde klinische trials. Indien Nederlandse samenvatting 227

9 dit geen effect heeft, dan is niet bekend wat de volgende stap zou moeten zijn. Indien het wel effect heeft, dan is nog niet bekend wanneer een geschikt moment zou zijn om de MTX af te bouwen/te stoppen. Een behandeloptie voor diffuse systemische sclerose met interstitieel longlijden is autologe stamceltransplantatie, echter deze behandeling gaat gepaard met een hoge behandelingsgerelateerde mortaliteit. Een alternatief is behandeling met cyclofosfamide pulse therapie; deze behandeling heeft lagere behandelingsgerelateerde mortaliteit maar is ook minder effectief. Idealiter identificeert toekomstig onderzoek biomarkers die subsets van patiënten die goed reageren op ofwel stamceltransplantatie, ofwel cyclofosfamide pulse therapie. Het effect van mycofenolaat mofetil op huid- en longbetrokkenheid in SSc moet (beter) onderzocht worden. Er is nog helemaal geen onderzoek verricht naar een preventieve behandeling met immunosuppressieve medicatie in patiënten zonder preexistente orgaanschade, maar met een hoog risico op (korte termijn) ziekte progressie te ontwikkelen. Concluderend, een beter bewustzijn van de ziekte SSc is noodzakelijk. Dit proefschrift probeert een bijdrage te leveren aan kwaliteit van zorg door te evalueren welk diagnostisch zorgaanbod, enerzijds de combinatie van multidisciplinaire zorg en uitgebreide orgaanscreening, anderzijds ook andere vormen van enkelvoudige en complexe diagnostiek een bijdrage levert aan betere selectie van patiënten voor behandeling en aan het monitoren en evalueren van SSc. Dit proefschrift liet zien dat het nagelriemonderzoek en de fietstest mogelijk goede biomarkers te zijn voor respectievelijk respons op behandeling en progressieve ziekte. Verder is meer bekendheid met de ziekte in bepaalde patiënten groepen noodzakelijk, waaronder bij patiënten met sarcoïdose en SBIs. 228 Chapter