Een kind uit Kameroen met persisterende diarree

Transcriptie

1 Een kind uit Kameroen met persisterende diarree Sophie Cohen en Dasja Pajkrt Drs. S. Cohen MD, PhD-student, afdeling Kinderinfectieziekten, Emma Kinderziekenhuis/AMC, Amsterdam Dr. D. Pajkrt MD PhD MBA, kinderarts, afdeling Kinderinfectieziekten, Emma Kinderziekenhuis/AMC, Amsterdam Leerdoelen Na het lezen van dit artikel: kent u de epidemiologische cijfers van kinderen met een hiv-infectie in Nederland, veelvoorkomende presentaties van kinderen met een hivinfectie en de huidige meest gangbare behandelingen van een hiv-geïnfecteerd kind; kent u de problematiek rondom de behandeling van hivgeïnfecteerde kinderen; kent u het effect van combinatie antiretrovirale therapie op de gezondheid van hivgeïnfecteerde kinderen in Nederland. Trefwoorden hiv, aids, antiretrovirale therapie, immunologie Samenvatting De morbiditeit en mortaliteit van een humaan immunodeficiëntie virus (hiv)-infectie zijn sinds de introductie van combinatie antiretrovirale therapie (cart) drastisch gedaald. De behandeling van hiv-geïnfecteerde kinderen wordt ingesteld op basis van leeftijd, klinische en immunologische parameters. De huidige optimale behandeling van een hiv-infectie bestaat uit langdurige onderdrukking van het virus met herstel van de immunologische status en minimale korte- en langetermijnbijwerkingen. In Nederland worden alle kinderen met een hiv-infectie in een van de vier pediatrische hiv-behandelcentra vervolgd, waar klinische en psychische gezondheid, immunologische reconstitutie en virale load worden gecontroleerd. Monitoring van de therapietrouw is een van de belangrijkste punten tijdens deze poliklinische controles. De multidisciplinaire behandeling van hiv-geïnfecteerde kinderen in Nederland blijkt zeer effectief: anno 212 gebruikte 92% van alle hiv-geïnfecteerde kinderen in Nederland cart en had bijna 9% van hen een goed onderdrukt virus. Een kind met een goed behandelde hiv-infectie mag in de praktijk beschouwd worden als een kind met een adequate immuniteit. Inleiding Anno 213 leven er bijna 19. hiv-geïnfecteerde mensen in Nederland. Er zijn in ons land in totaal 361 kinderen en adolescenten ooit onder behandeling geweest. Van deze kinderen is 34% nu ouder dan 18 jaar. Op dit moment zijn er in Nederland nog 235 kinderen onder behandeling; deze groep heeft een mediane leeftijd van 12 jaar, % is tussen 7,4 en 14,6 jaar. 1 Een hiv-infectie bij kinderen vindt meestal plaats door hiv-transmissie tijdens het laatste trimester of net na de zwangerschap (via bloed, vruchtwater of borstvoeding) en wordt ook wel verticale transmissie genoemd. In Nederland worden alle hiv-geïnfecteerde zwangeren tijdens de zwangerschap en gedurende de bevalling behandeld met cart en krijgen pasgeborenen zo snel mogelijk na de bevalling gedurende vier weken postexpositieprofylaxe (PEP) met antiretrovirale medicatie. 2 Hierdoor is het risico op hiv-transmissie bij de pasgeborene gedaald tot < 1%. 3,4 Bij een onbehandelde hiv-geïnfecteerde zwangere kan dit risico, afhankelijk van de virale load van hiv, oplopen tot 45%. 5 Van de in Nederland wonende hiv-geïnfecteerde kinderen raakte meer dan 8% geïnfecteerd via de moeder; een veel kleiner percentage werd geïnfecteerd door bloedtransfusies, gebruik van geïnfecteerde naalden of onbeschermd seksueel contact (figuur 1). 1 Ongeveer de helft van de in Nederland wonende hiv-geïnfecteerde kinderen (47%), moeders (58%) en vaders (43%) is geboren in Subsahara Afrika (SSA) (figuur 1). Van de hiv-geïnfecteerde kinderen die in Nederland zijn geboren, is een groot deel (6%) eerstegeneratie-immigrant uit SSA. 146 nummer 3 september 213 Praktische Pediatrie

2 Geboorteland van in Nederland wonende hiv-geïnfecteerde kinderen (en hun ouders). Noord Amerika Nederland 1 kind vader moeder Europa Noord Afrika Azië onbekend Carribean Subsahara Afrika 2 1 Australië? Zuid Amerika % of undetectable HIV VL LLD of HIV VL test (%) (n=26) 1998 (n=51) 2 (n=75) 22 (n=14) 24 (n=134) 26 (n=131) 28 (n=142) 21 (n=153) 212 (n=19) 2 vertikaal bloed sexueel onbekend Percentage kinderen met een ondetecteerbare virale load sinds de introductie van combinatie antiretrovirale therapie in Transmissiemodus van Nederlandse hiv-geïnfecteerde kinderen. Figuur 1 Verschillende aspecten van de hiv-geïnfecteerde kinderpopulatie in Nederland. Informatie over het land van herkomst van kinderen en ouders, de transmissiemodus van hiv en het percentage kinderen met een ondetecteerbare virale load sinds de introductie van combinatie antiretrovirale therapie in De kruisjes geven de detectiegrens van de PCR in het betreffende jaar weer. Tussen 1981 en 23 zijn er 98 kinderen hiv-geïnfecteerd geboren in Nederland. In 24 werd in Nederland een hiv-screening in het eerste trimester van de zwangerschap geïntroduceerd. 6 Deze screening heeft ertoe geleid dat er sindsdien nog maar acht kinderen met een hiv-infectie zijn geboren, onder andere door seroconversie van de moeder na haar hiv-screening gedurende het eerste trimester of therapieontrouw van de moeder in de pre- en/of perinatale periode. Casus Een jongen van 8 jaar oud, geboren in Kameroen, bezoekt de tropenpolikliniek met zijn Nederlandse vader omdat hij al anderhalf jaar last heeft van zachte, slijmerige ontlasting. Hij woont in Kameroen, maar is met zijn vader op familiebezoek in Nederland. De voorgeschiedenis vermeldt meerdere otitiden en een onduidelijk aantal keren malaria. De jongen is gevaccineerd volgens de Praktische Pediatrie nummer 3 september

3 richtlijn geldend in Kameroen. In de familie (Afrikaanse moeder en een broertje van 4 jaar) is iedereen gezond. In Afrika waren de ontlastingskweken altijd negatief, toch werden al meerdere antibiotica- en wormkuren gegeven, zonder gewenst effect. Ondanks een goede voedselintake lijkt zowel zijn lengte als zijn gewicht achter te blijven in vergelijking met leeftijdgenoten. Bij lichamelijk onderzoek wordt een niet zieke, vrolijke jongen gezien met een lengte van 1,18 meter (-1,6 SD), een gewicht van 19 kilogram (-2,2 SD) en een BMI van 13,5 kg/m 2 (-1,7 SD), zonder verdere afwijkingen. In het laboratorium worden een microcytaire anemie (Hb 6,4 mmol/l en MCV 78,6 fl) en een verhoogde bezinking van 54 mm/u gevonden. In de feces worden geen bacteriën, wormeieren of cysten gevonden. Wegens failure to thrive bij een onverklaarde chronische diarree wordt de jongen doorverwezen naar de kinderarts. Diagnostiek wordt ingezet naar amoebendysenterie, strongyloidiasis en schistosomiasis en een hiv-infectie. De hiv-serologie blijkt tot ontzetting van de familie positief. Er zijn veel vragen. Het ziekenhuis waar de jongen lag toen hij malaria had, was schoon en modern. Ze gebruikten er geen oude naalden. Hij heeft nooit een bloedtransfusie gehad. Er is geen enkele aanwijzing voor seksueel misbruik. Zijn moeder, vader en broertje zijn gezond. Hoe kan hij dit hebben opgelopen? Hoe moeten we hem verzorgen? En gaat hij nu dood? Na diagnostiek bij het hele gezin blijkt ook moeder hiv-geïnfecteerd, wat een verticale hiv-transmissie (van moeder op kind) nagenoeg bevestigt. Ook worden antistoffen tegen Strongyloides gevonden, een worminfectie die bij immuungecompromitteerde patiënten persisterende diarree kan veroorzaken. Deze infectie wordt behandeld met albendazol. Nadat combinatie antiretrovirale therapie (cart) is gestart, daalt de virale load in het bloed snel naar het gewenste ondetecteerbare niveau. De jongen blijft voor langere tijd bij familie in Nederland, omdat de zorg voor hiv-geïnfecteerde kinderen in Kameroen ondermaats is. De diarree verdwijnt binnen een maand en de jongen maakt een snelle inhaalgroei door. Klinische presentatie Nu er in ons land nauwelijks meer hiv-geïnfecteerde kinderen worden geboren, zijn de nieuwe hiv-geïnfecteerde kinderen voornamelijk immigranten en adoptiekinderen. Bij de laatste groep is de hiv-status vaak al bekend voordat het kind in Nederland aankomt, omdat aspirant-adoptiekinderen (die vallen in de categorie van de zogeheten special needskinderen) hierop gescreend worden. Aspirant-adoptieouders kiezen steeds vaker voor een hiv-geïnfecteerd kind omdat de levensverwachting van hiv-geïnfecteerde kinderen de afgelopen jaren sterk verbeterd is en de adoptieprocedure bij deze kinderen vaak veel korter duurt in vergelijking met gezonde adoptiekinderen. De klinische presentatie van hiv-geïnfecteerde kinderen is zeer divers en aspecifiek. Hiv-geïnfecteerde zuigelingen presenteren zich veelal met hepatomegalie, pneumonie (veroorzaakt door banale bacteriën, Pneumocystis jiroveci of cytomegalovirus), chronische diarree of hardnekkige orale candida-infecties. Een trombocytopenie bij een jong kind kan ook een eerste aanwijzing voor een hiv-infectie zijn. Oudere hiv-geïnfecteerde kinderen, met een CD4+ daling die langzaam verloopt, presenteren zich vaak met chronische klachten als gegeneraliseerde lymfadenopathie, lymfoïde interstitiële pneumonie (LIP), recidiverende otitiden, parotitis, aanhoudende of recidiverende diarree en groeiachterstand. Diagnose De diagnose hiv-infectie wordt gesteld met behulp van een immunoassay naar IgG-antilichamen tegen hiv-antigenen in het serum. Bij zuigelingen geboren uit een hiv-geïnfecteerde moeder is deze test niet betrouwbaar; antilichamen van de moeder kunnen nog tot 18 maanden na de geboorte bij het kind aanwezig zijn. 7 Daarom wordt bij deze kinderen voor de leeftijd van 18 maanden een hiv-dna- of -RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) gedaan om een hiv-infectie te bevestigen; deze tests zijn al; vanaf de geboorte voor 99,8% specifiek. 8 Definitieve uitsluiting van besmetting van het kind kan alleen door twee opeenvolgende negatieve hiv-dna- of -RNA-PCR-tests; meestal worden deze testen verricht na het staken van de vier weken PEP, op de leeftijd van 1 en 4 maanden. Na het vaststellen van een hiv-infectie wordt de virale load door middel van een kwantitatieve hiv-rna-pcr-test vervolgd om het effect van de behandeling te controleren. De detectiegrens van deze PCR-test is de afgelopen jaren sterk gedaald, van 1. hiv-kopieën/ml tot 4 hiv-kopieën/ml. De definitie van een patiënt met een ondetecteerbare virale load is daarmee ook veel strenger geworden. Na de diagnose De zorg voor kinderen met hiv is in Nederland zeer gecentraliseerd: elk hiv-geïnfecteerd kind staat onder controle in een van de vier pediatrische hiv-behandelcentra (Amsterdam, Groningen, Rotterdam of Utrecht). Een breed scala aan diagnostiek wordt ingezet om de klinische, immunologische en virologische uitgangspositie van ieder nieuw hiv-geïnfecteerd kind in kaart te brengen en therapie behoevende opportunistische infecties uit te sluiten. Een classificatiesysteem volgens het Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) wordt gebruikt om de algehele gezondheid van een hiv-geïnfecteerd kind te bepalen. 9 Daarna wordt het kind elke drie à vier maanden poliklinisch en multidisciplinair beoordeeld op basis van klinische en psychische toestand, virale load en het CD4+ T-celaantal als maat voor de immuunstatus. Therapie Sinds 1996 worden hiv-geïnfecteerde kinderen in Nederland behandeld met combinatie antiretrovirale therapie (cart). Dat is meestal een combinatie van twee nucleoside reverse transcriptaseremmers (de backbone ) en één proteaseremmer of één non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (de base ). Sinds de introductie van cart is zowel de mortaliteit als de morbiditeit van hiv-geïnfecteerde kinderen drastisch gedaald. 1,12 Helaas geven de verscheidene componenten van cart bijwerkingen op veel verschillende (orgaan)systemen. De meest voorkomende kortetermijnbijwerkingen zijn huiduitslag, diarree en misselijkheid en hematologische afwijkingen zoals neutropenie. Vooral over de langetermijnbijwerkingen bij kinderen heerst nog veel 148 nummer 3 september 213 Praktische Pediatrie

4 onzekerheid, onder andere door een gebrek aan cohortstudies met langetermijnexpositie aan cart bij kinderen. Dyslipidemie en insulineresistentie, lipodystrofisch syndroom, nefrotoxiciteit, non-cirrotische portale hypertensie en afwijkingen van het zenuwstelsel worden het meest beschreven. 13 De therapie voor hiv-geïnfecteerde kinderen wordt doorgaans ingesteld volgens Amerikaanse richtlijnen. 9 Het advies voor hivgeïnfecteerde kinderen jonger dan 1 jaar is om zo snel mogelijk te starten met cart, ongeacht de klinische of immunologische status (gemeten door het aantal of het percentage CD4+ T-cellen). Kinderen tussen de 1 en 5 jaar moeten therapie krijgen bij een CD4-getal van < 7 tot cellen/mm 3, onafhankelijk van hun klinische toestand. Bij kinderen ouder dan 5 jaar worden de richtlijnen voor volwassenen gebruikt (starten bij CD4- getal < 3- cellen/mm 3 ). Deze afkapwaarden zijn verschillend per leeftijdsgroep om te corrigeren voor het fysiologische beloop van het aantal CD4+ T-cellen in de eerste levensjaren. Daarnaast, en misschien net zo belangrijk, wordt er bij ieder hiv-geïnfecteerd kind apart beoordeeld of starten met cart mogelijk en haalbaar is. Hierbij spelen factoren zoals psychosociale omstandigheden of maatschappelijke problematiek een sturende rol. Het doel van een optimale behandeling van een hiv-infectie is om hiv-gerelateerde mortaliteit en morbiditeit zo veel mogelijk te verlagen door het maximaal onderdrukken van het virus in het bloed, en het bereiken van reconstitutie van de immunologische status met minimale korte- en langetermijnbijwerkingen. De hoeveelheid cart die nodig is voor optimale suppressie van het hiv-virus in het bloed, kan worden vastgesteld door het meten van medicatiespiegels van de base (NNRTI en PI) in het bloed (zogenoemde therapeutic drug monitoring; TDM). Daarnaast wordt TDM ook gebruikt bij een selecte groep patiënten; patiënten bij wie de klinische respons op therapie anders dan verwacht verloopt, patiënten met een hiv-virus dat op eerdere cart-behandeling resistentie ontwikkelde, patiënten die andere medicatie gebruiken die mogelijk interfereert met cart, of patiënten die problemen hebben met therapietrouw. 14 Therapietrouw is van cruciaal belang voor een langdurige hivonderdrukking en is een zeer belangrijk onderwerp in de behandeling van hiv-geïnfecteerde kinderen. Het missen van meer dan twee doses per maand kan al virale resistentie tot gevolg hebben, waardoor een switch naar een andere cart-combinatie noodzakelijk wordt. 15 Omdat er vandaag de dag slechts vier tot vijf cart-combinaties beschikbaar zijn voor de behandeling van hiv-geïnfecteerde kinderen, is het van groot belang om de therapietrouw bij kinderen zo veel mogelijk te bevorderen. Verschillende factoren beïnvloeden bij kinderen met hiv de therapietrouw op de lange termijn, onder andere de bijwerkingen van cart en de complexiteit van het regime, de sociale situatie van het gezin en de psychologische toestand van ouders en/of kind. 16 Kinderen in de puberteit ervaren vaak ook meer problemen met therapietrouw. 14 In Nederland zijn in de loop der jaren verschillende werkwijzen ontwikkeld om therapietrouw te bevorderen. Het zogenoemde faalprotocol (geïntroduceerd in 24), dat gebaseerd is op opgelegde gezinsondersteuning, dagelijks geobserveerde therapie-inname en eventuele ziekenhuisopname bij herhaaldelijk therapiefalen, werd vergeleken met het in 27 geïntroduceerde beloningsprotocol, waarbij een kind elk halfjaar een beloning naar wens (bijvoorbeeld een sportabonnement of een fiets) ontvangt bij een continue ondetecteerbare virale load. Beide interventies hadden een even groot positief effect op het aantal falende patiënten, en daarnaast bleek het beloningsprotocol een extra gunstige uitwerking te hebben op de autonomie van de patiënt. 18 Het kind met hiv in de dagelijkse praktijk Kinderen met een hiv-infectie komen regelmatig in een ziekenhuis en realiseren zich al vroeg dat ze ziek zijn, maar zijn zeker niet altijd op de hoogte van hun precieze diagnose. Vanaf de leeftijd van 12 jaar wordt bij alle hiv-geïnfecteerde kinderen in Nederland gestart met stapsgewijze onthulling door de kinderarts, hiv-consulent en psycholoog. Bij een perifere presentatie van een hiv-geïnfecteerd kind is het belangrijk te weten of de diagnose al aan het kind is bekendgemaakt, opdat dit niet per ongeluk en zonder juiste begeleiding gebeurd. Deze uitzonderlijke manier van omgaan met kennis van ziekte bij de patiënt en omgeving vloeit voort uit het feit dat ook in Nederland hiv-geïnfecteerde patiënten nog steeds gestigmatiseerd worden. Veel mensen denken dat een hiv-infectie zeer besmettelijk is en dat omgang met hiv-geïnfecteerde naasten bijzondere maatregelen vereist. Dit is onjuist. Een hiv-infectie is bij normaal dagelijks contact een zeer weinig besmettelijke aandoening, en tot op heden is er bij de Nederlandse hiv-geïnfecteerde kinderpopulatie nooit transmissie van hiv naar familieleden of de naaste omgeving geconstateerd (onbeschermd seksueel gedrag uitgezonderd). Als een kind met een hiv-infectie effectief behandeld wordt met cart, is de immuniteit nagenoeg gelijk aan die van elk ander kind. Gebruikelijke leeftijdsgebonden infecties mogen hiv-geïnfecteerde kinderen net als gezonde kinderen gewoon doormaken. Ernstiger infecties (bijvoorbeeld een pneumonie) worden in eerste instantie door een huisarts of een lokale kinderarts beoordeeld en laagdrempelig met het behandelend kinder-hivcentrum overlegd. De meeste kinderen worden niet meer in het ziekenhuis opgenomen voor intermitterende infecties, een trend die in andere westerse landen ook wordt gezien. 19 Vaccinaties Wereldwijd wordt geadviseerd om kinderen met een hiv-infectie zo compleet mogelijk te vaccineren (volgens de schema s van het land waarin het kind woont). 2 Alleen het levend verzwakte BCG-vaccin is gecontra-indiceerd bij hiv-geïnfecteerde kinderen wegens een verhoogd risico op een gedissemineerde infectie met Mycobacterium bovis. 21,22 Bij volledig herstelde immuniteit kan BCG, net als andere levend verzwakte vaccins (bijvoorbeeld dat voor gele koorts), veilig gegeven worden. Een meta-analyse uit 212 liet zien dat de jaarlijkse influenzavaccinatie effectief is voor hiv-geïnfecteerde patiënten. 23 Deze vaccinatie wordt in Nederland dan ook aan alle hiv-geïnfecteerde patiënten aangeboden. Antibiotische profylaxe Vooral voor hiv-geïnfecteerde zuigelingen (< 1 jaar), maar ook voor oudere kinderen, is cotrimoxazolprofylaxe ter preventie Praktische Pediatrie nummer 3 september

5 van Pneumocystis jiroveci-pneumonie en toxoplasmose zeer effectief gebleken. 24 In de westerse wereld wordt de antibioticaprofylaxe gestaakt na immunologische reconstitutie als gevolg van cart. 25 Gunstig langetermijneffect van cart in Nederland In 212 onderzochten wij het langetermijneffect van cart op de Nederlandse hiv-geïnfecteerde kinderpopulatie. Van al deze kinderen wordt 92% momenteel behandeld met cart 26. De immunologische reconstitutie van de gehele populatie na het starten van cart was adequaat en onafhankelijk van de leeftijd waarop cart werd gestart. Jonge kinderen (-2 jaar bij cart-initiatie) hadden wel een snellere CD4-stijging dan oudere kinderen, maar kwamen uiteindelijk niet hoger uit. Tussen 1996 en 212 steeg het aantal patiënten met een ondetecteerbare virale load van 27% naar 89% (figuur 3), een hoger percentage dan in andere westerse landen. 27,28 De mortaliteit was laag (,3/ persoonsjaren); sinds 1996 zijn in Nederland vier kinderen overleden aan de gevolgen van hiv/aids. Experts waren het niet eens: Was hier sprake van echte genezing door behandeling, of heeft dit meisje kenmerken die haar resistent maken tegen hiv? Het zou kunnen dat het lichaam van de neonaat door de vroege en agressieve behandeling nog geen tijd had om T-geheugencellen aan te maken (een van de belangrijkste plekken waar hiv zich schuilhoudt) en er daardoor geen hiv-reservoir kon worden aangelegd. Het is echter ook mogelijk dat dit meisje een zogenoemde elite controller is, een lid van een selecte groep patiënten die het virus om verschillende redenen (genetisch of immunologisch) zonder therapie onder controle kunnen houden. 31 Er lopen momenteel verscheidene studies die het effect van behandeling tijdens acute infectie onderzoeken. De tijd zal leren of het verhaal van de peuter uit Mississippi kan worden gereproduceerd. De peuter uit Mississippi: Genezing of niet? In maart 213 was het wereldnieuws: een 2-jarig meisje uit Mississippi was genezen van hiv doordat zij vlak na haar geboorte was behandeld met een hoge dosis cart. 29 Pas tijdens haar geboorte kwamen artsen erachter dat haar moeder besmet was met hiv. Wegens het hoge risico op transmissie werd een dag na de geboorte al gestart met een combinatie van drie antiretrovirale middelen, in plaats van de profylaxe (1 middel) die kinderen van hiv-geïnfecteerde moeders normaal krijgen. Na een aantal weken bleek de PCR op hiv positief. De behandeling werd voortgezet, maar de moeder besloot zelf om onduidelijke reden na 18 maanden het kind geen medicatie meer te geven en verdween uit zorg. Zeven maanden hierna werd het duo teruggevonden. Artsen verwachtten een ziek kind met een enorme virale load, maar vonden niets. Na uitgebreid testen werden wel stukjes hiv-dna en -RNA teruggevonden, maar er was geen teken van actief replicerend virus in het lichaam van de peuter. Het geval werd beschouwd als een functionele genezing. De enige andere patiënt die ooit functioneel genas was Timothy Brown, de Berlin Patient, die deze staat alleen bereikte door een zeer risicovolle beenmergtransplantatie met hiv-resistente donorcellen. 3 Referenties 1 Stichting HIV Monitoring. Jaarverslag Boer K, Nellen JF, Patel D, Timmermans S, Tempelman C, Wibaut M, et al. The AmRo study: pregnancy outcome in hiv-1-infected women under effective highly active antiretroviral therapy and a policy of vaginal delivery. BJOG. 27;114(2): Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. 212;1(3): Gortmaker SL, Hughes M, Cervia J, Brady M, Johnson GM, Seage GR, et al. Effect of combination therapy including protease inhibitors on mortality among children and adolescents infected with hiv-1. New Eng J Med. 21;345(21): Cohen S, Smit C, van Rossum AM, Fraaij PL, Wolfs TFW, Geelen SPM et al. Longterm response to combination antiretroviral therapy in HIV-infected children in the Netherlands registered from AIDS 213; 27; 1-9. Voor alle referenties bij dit artikel verwijzen wij u naar Er zijn geen relaties met farmaceutische industrieën gemeld. 1 nummer 3 september 213 Praktische Pediatrie