Risicofactoren voor huidmelanoom: genetische factoren waarschijnlijk belangrijker dan expositie aan zonlicht

Transcriptie

1 19 Edwards SL, Blessing K. Problematic pigmented lesions: approach to diagnosis. J Clin Pathol 2000;53: Kirkham N. The differential diagnosis of thin malignant melanoma. Curr Diagn Pathol 2003;9: Sakkinen P, Kohler S. Histologic mimickers of thick melanoma. Curr Diagn Pathol 2003;9: Troxel DB. Pitfalls in the diagnosis of malignant melanoma: findings of a risk management panel study. Am J Surg Pathol 2003;27: Dijck JAAM van, Coebergh JWW, Siesling S, Visser O, editors. Trends of cancer in the Netherlands Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; Betti R, Vergani R, Tolomio E, Santambrogio R, Crosti C. Factors of delay in the diagnosis of melanoma. Eur J Dermatol 2003;13: Aanvaard op 9 juni 2004 Capita selecta Risicofactoren voor huidmelanoom: genetische factoren waarschijnlijk belangrijker dan expositie aan zonlicht s.pavel en n.p.m.smit Veel mensen geloven dat overmatige expositie aan zon de belangrijkste risicofactor is voor het ontstaan van huidmelanomen. Melanomen worden vaak door de media gebruikt als afschrikwekkend voorbeeld van wat de gevolgen kunnen zijn van langdurige blootstelling aan de zon. De wetenschappelijke realiteit is echter ingewikkelder. Diverse epidemiologische studies van de laatste jaren komen met bewijzen dat bij het ontstaan van huidmelanomen de genetische risicofactoren een grotere betekenis spelen dan de omgevingsrisicofactoren. In een recente publicatie uit het Australische Brisbane werd gezocht naar risicofactoren in een populatie melanoompatiënten van jonge leeftijd, jaar. 1 De achterliggende gedachte in dit onderzoek was dat de sterkste risicofactoren zich eerder zullen manifesteren dan de minder belangrijke. De auteurs vergeleken 201 melanoompatiënten met een controlegroep van 196 gezonde personen van overeenkomstige leeftijd, geslacht en woonplaats. De tabel laat de belangrijkste risicofactoren uit dit onderzoek zien. Een hoger aantal van kleinere en grotere melanocytaire naevi was verreweg de belangrijkste risicofactor. Pas daarna kwamen factoren zoals een zeer licht huidtype ( verbrandt altijd ) en verminderd vermogen tot pigmentvorming, sproeten, rood haar en melanoom in de familie. De onderzoekers konden in deze jonge populatie geen samenhang vinden tussen het ontstaan van het melanoom en de cumulatieve zonexpositie. De aanwezigheid van grotere aantallen naevi als belangrijke risicofactor voor het ontstaan van melanoom is ook door andere onderzoeksgroepen gerapporteerd. 2 congenitale melanocytaire naevi Aangeboren melanocytaire naevi worden bij ongeveer 1% van pasgeborenen met alle typen van huidskleur aangetroffen. 3 De kans op het ontstaan van melanoom hangt sterk af van de bij elkaar opgetelde omvang van Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Afd. Dermatologie: hr.dr.s.pavel, dermatoloog. Centraal Klinisch Chemisch Laboratorium: hr.dr.n.p.m.smit, biochemicus. Correspondentieadres: hr.dr.s.pavel (s.pavel@lumc.nl). Zie ook het artikel op bl samenvatting Melanocytaire naevi (moedervlekken) krijgen de laatste jaren meer aandacht als risicofactoren voor het ontstaan van melanoom. De kans op het ontstaan van melanoom uit congenitale naevi is evenredig aan hun omvang. Het melanoomrisico van de grote naevi (diameter 20 cm) is al in de eerste levensjaren aanwezig. De belangrijkste risicofactor is het hoger aantal verworven melanocytaire naevi. Dat geldt in het bijzonder voor dysplastische (ook wel genoemd: klinische atypische) naevi die niet alleen het hoogste risico vertegenwoordigen maar ook als potentiële voorstadia van melanoom worden beschouwd. Het ontstaan van verworven melanocytaire naevi (inclusief dysplastische naevi) is gerelateerd aan de mate van huidpigmentatie. De rol van zonlicht (ultraviolette straling) op het ontstaan van melanoom is geringer dan over het algemeen wordt aangenomen. Indirecte invloed van zonlicht op het ontwikkelen van melanoom loopt via de stimulatie van naevogenese. Het gen voor de melanocortine-1-receptor (MC1R) is een van de risico-modificerende genen. De aanwezigheid van sommige genvarianten leidt tot een verandering in de melaninesynthese en gaat samen met een verhoogd risico op het melanoom. Recent onderzoek heeft aangetoond dat dysplastische naevuscellen meer feomelanine synthetiseren. Er zijn ook sterke aanwijzingen dat dysplastische naevuscellen aan chronisch oxidatieve stress leiden. Deze situatie kan leiden tot hypermutabiliteit en genetische instabiliteit. alle naevi samen. Bij de kleine, solitaire, aangeboren naevi is de kans op het ontstaan van melanoom gering. De medische benadering van de kleine naevi (diameter 1,5 cm) en van de middelgrote (1,5-20 cm) is strikt individueel en hangt af van diverse factoren: lokalisatie, huidtype van de patiënt en andere risicofactoren, zoals familiair melanoom. Een hoger risico voor het ontstaan van melanoom bestaat bij de grote naevi (diameter 20 cm). De grote Ned Tijdschr Geneeskd november;148(46) 2267

2 Top 10 van gecorrigeerde risicofactoren voor melanoom bij een populatie van jarige melanoompatiënten in Brisbane, Australië, in een patiënt-controleonderzoek 1 risicofactor oddsratio (95%-BI) meer dan 100 naevi hebben met een diameter 2 mm 34,1 (11,2-103,9) naevi hebben met een diameter 2 mm 15,8 (5,1-48,9) meer dan 10 naevi hebben met een diameter 5 mm 15,4 (4,7-50,2) 5-10 naevi hebben met een diameter 5 mm 8,3 (3,9-17,5) niet bruin kunnen worden 8,0 (3,0-21,1) altijd verbranden na zonexpositie 6,2 (2,1-18,7) alleen lichtbruin kunnen worden 5,2 (2,4-11,6) sproeten in het gezicht hebben 4,1 (2,0-8,6) melanoom in de familie hebben 3,8 (1,6-9,4) rood haar hebben 3,3 (1,4-7,6) naevus wordt gezien bij 1 op geboren kinderen, en de zogenaamde naevus pigmentosus giganticus of reuzennaevus bij 1 op Er is geen consensus betreffende de definitie van reuzennaevi. Deze naevi vallen onder de grote naevi en worden reuzennaevi genoemd als ze een groot deel van een bepaald anatomisch gebied bedekken. Het levenslange risico op de ontwikkeling van melanoom uit de reuzennaevi wordt geschat tussen 4 en 42%. 5 Het gevaar van maligne ontaarding van deze afwijkingen is het grootst tot de leeftijd van 10 jaar. Daarom wordt gestreefd naar vroege (chirurgische) verwijdering van de grote naevi. Als de chirurgische verwijdering niet mogelijk is, worden vaak diverse laserbehandelingen toegepast. 6 Recentelijk werden goede cosmetische resultaten met gebruik van curettage gerapporteerd. Deze techniek dient toegepast te worden binnen 2 weken na de geboorte. 7 Nadeel van de niet-chirurgische technieken is dat niet alle naevuscellen worden verwijderd. Of het risico van melanoom ondanks deze onvolledige verwijdering van naevuscellen wordt geminimaliseerd, moeten langdurige follow-upstudies nog duidelijk maken. De aanwezigheid van de grote congenitale naevi gaat soms gepaard met andere ontwikkelingsanomalieën, zoals intracraniale proliferatie van de naevuscellen: het syndroom van neurocutane melanosis. Deze afwijking brengt een extra risico voor het ontstaan van een intracraniaal melanoom of andere maligniteiten met zich mee. 8 verworven melanocytaire naevi Melanocytaire naevi. De kans op het ontstaan van verworven melanocytaire naevi (moedervlekken) is gerelateerd aan de huidpigmentatie. Kinderen met lichte huidskleur, die gemakkelijk kunnen verbranden, hebben de grootste kans om melanocytaire naevi te krijgen. 9 Verworven melanocytaire naevi beginnen te verschijnen vanaf de eerste maanden van het leven. Dat het ontstaan van deze huidafwijkingen onder genetische controle staat, wordt duidelijk uit onderzoek met tweelingen. Figuur 1 laat een voorbeeld zien uit een van deze studies waarbij de aantallen van melanocytaire naevi bij eeneiige tweelingen een veel betere correlatie vertoonden (zie figuur 1a) dan bij twee-eiige tweelingen (zie figuur 1b). 10 Op basis van soortgelijk onderzoek met tweelingen wordt geschat dat de genetische factoren voor tweederde verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van de verworven naevi. Dysplastische naevus. Bij een hoog percentage van blanke mensen ontwikkelen zich moedervlekken die een opvallend macroscopisch beeld vertonen. De kenmerken van deze zogenaamde dysplastische naevi, ook wel klinisch atypische naevi genoemd, zijn: (a) diameter 5 mm, (b) niet-egale pigmentatie, (c) vage begrenzing, aantal naevi bij tweelingkind aantal naevi bij tweelingkind a aantal naevi bij tweelingkind 1 figuur 1. Correlatie tussen de aantallen melanocytaire naevi (diameter 3 mm) bij 22 eeneiige (a) en 22 twee-eiige (b) tweelingen; 10 de intraklassecorrelatiecoëfficiënt bedroeg respectievelijk 0,83 en 0, Ned Tijdschr Geneeskd november;148(46) b aantal naevi bij tweelingkind 1

3 (d) rode bijtint (erytheem) en (e) asymmetrische vorm. Geen van deze criteria is obligaat voor de diagnose. Een naevus wordt klinisch atypisch genoemd indien deze aan tenminste 3 van de genoemde 5 kenmerken voldoet. 11 Het risico om dysplastische naevi te krijgen is groter bij mensen met hoge aantallen niet-afwijkende melanocytaire naevi. Net als bij de gebruikelijke moedervlekken verdwijnt het merendeel van de dysplastische naevi op latere leeftijd door regressie. Het ontstaan van meerdere klinisch atypische naevi wordt dysplastische-naevussyndroom genoemd. Dit syndroom komt zowel sporadisch als in familiaire vorm voor. Dysplastische naevi zijn ook bekend als de mogelijke voorstadia van melanoom. In dermatologische praktijken worden regelmatig melanomen gezien die zich uit dysplastische naevi ontwikkelen. Deze naevi staan dus in het centrum van de belangstelling, niet alleen omdat ze tekenen zijn van het hoogste risico voor melanoom, maar ook omdat de naevuscellen gezien worden als een tussenstadium tijdens de maligne ontaarding van normale pigmentcellen (figuur 2). Er zijn ook aanwijzingen voor de relatie tussen het ontstaan van oogmelanoom en dysplastische naevi. Een Oostenrijkse groep rapporteerde recentelijk dat 35,3% van de patiënten met een oogmelanoom meer dan 5 dysplastische naevi had, terwijl dat in de controlepopulatie slechts voor 1,2% gold. 12 Alhoewel de klinische en histologische afwijkingen van de dysplastische naevi tamelijk goed gekarakteriseerd zijn, 13 ontbreekt grotendeels de informatie over de specifieke biochemische en biologische kenmerken van de dysplastische naevuscellen. melanine In elke pigmentcel worden 2 soorten pigment gevonden: eumelanine en feomelanine. Beide polymeren worden samen gesynthetiseerd in melanosomen. Het zwartbruine pigment eumelanine kan beter ultraviolette (uv-)- straling absorberen en vrije radicalen neutraliseren. Het feomelanine heeft een andere chemische samenstelling, een lichtere kleur (rood of lichtbruin) en een geringer uv-absorberend vermogen. Er zijn bovendien aanwijzingen dat tijdens uv-expositie in feomelanine schadelijke zuurstofradicalen gegenereerd kunnen worden. Experimenten met gekweekte humane melanocyten lieten zien dat na stimulatie pigmentcellen uit lichte huid relatief meer feomelanine en minder eumelanine synthetiseren dan die uit donkere huid Dat komt overeen met de situatie in vivo. Donkere mensen hebben meer huidpigment met een relatief hoog percentage eumelanine. Dat maakt de huid beter bestand tegen de schadelijke effecten van uv-straling en vrije radicalen. Melanineproductie als bron van oxidatieve stress. In alle cellen die zuurstof gebruiken, worden continu kleine hoeveelheden zuurstofradicalen gemaakt. De belangrijkste producenten van deze radicalen zijn de mitochondriën. Voor de synthese van melanine in de melanosomen is ook zuurstof nodig. Tijdens dit proces ontstaan allerlei reactieve verbindingen die uiteindelijk polymeriseren (figuur 3). Toch ontsnappen sommige reactieve moleculen aan de polymerisatie en komen in het cytoplasma terecht. Door oxidatie en reductie van deze moleculen, zogenaamde redoxcycling, ontstaan waterstofperoxide en vrije zuurstofradicalen. Deze zijn toxisch voor diverse organellen, zoals mitochondriën, lysosomen of celkernen. Als de overproductie van de zuurstofverbindingen niet voldoende wordt gecompenseerd door diverse anti-oxidatieve maatregelen, leidt deze tot zogenaamde oxidatieve stress. In ons laboratorium is onlangs aangetoond dat dysplastische naevuscellen duidelijke tekenen van chronisch oxidatieve stress vertonen. 16 Wij hebben verder aangetoond dat dysplastische naevuscellen beduidend meer feomelanine synthetiseren en ook meer vrij ijzer en calcium bevatten. Dezelfde afwijkingen waren ook in melanoomcellen te zien, maar niet in normale melanocyten en in de benigne (dermale) naevuscellen. 16 De verhoogde ijzerhoeveelheid in de dysplastische naevuscellen in combinatie met waterstofperoxide kan chronisch schade toebrengen aan DNA en kan leiden tot hypermutabiliteit en genetische instabiliteit. Tekenen van genetische instabiliteit zijn al gevonden bij melanomen en dysplastische naevi, maar niet bij benigne naevi. 17 Mutaties in genen die verantwoordelijk zijn voor de celcyclusregulatie, zijn hierbij van belang. Het tot nu toe belangrijkste gen dat bij een zeer hoog percentage van melanoomcellen geïnactiveerd is, is het gen voor cyclineafhankelijke kinaseremmer 2A (CDKN2A-gen). 18 Dit gen codeert voor het p16-eiwit, een van de celcyclusregulatoren. Andere typen van somatische mutaties zijn degene die tot versnelde celproliferatie leiden. Recentelijk zijn diverse publicaties verschenen over de activerende mutaties in het v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BRAF)-gen bij melanomen De rol van BRAF-mutaties in het ontstaan van melanoom zal echter beperkt zijn doordat ook een hoog percentage van benigne dermale naevi, die een zeer gering risico op melanoom hebben, dragers zijn van deze mutaties. Overerfbare BRAF-mutaties zijn niet gevonden bij patiënten met familiair melanoom, of met multipele melanomen zonder positieve familieanamnese. varianten van de melanocortine-1-receptor (mc1r) Alhoewel de exacte mechanismen van de regulatie van aanmaak van eu- en feomelanine niet bekend zijn, is in de afgelopen jaren veel kennis verzameld over de hormonale regulatie van de huidpigmentatie. De aandacht concentreerde zich met name op de rol van een receptor die op de celmembraan van pigmentcellen aanwezig is en die het effect van α-melanocytstimulerend hormoon (α-msh) om kan zetten in een celsignaal dat tot een verhoogde productie van (eu)melanine leidt. In 1995 werd voor het eerst gerapporteerd dat mensen met een zeer licht huidtype vaker mutaties hadden in het gen dat voor de melanocortine-1-receptor (MC1R) codeert. 25 Sinds die tijd zijn diverse MC1R-genvarianten gevonden bij mensen met een lichte huidskleur. Varianten in het MC1R-gen komen bij ongeveer 70-80% van de blanke populatie in West-Europa voor. Ned Tijdschr Geneeskd november;148(46) 2269

4 melanoma malignum naevus met enkele kenmerken van dysplasie naevus naevocellularis a melanoma malignum naevus naevocellularis naevus met enkele kenmerken van dysplasie b figuur 2. Voorbeelden van diverse melanocytaire afwijkingen bij 2 patiënten (a, b) met maligne melanoom, samen met naevi naevocellulares en naevi naevocellulares met enkele dysplastische kenmerken; het verticale lijnstuk in de verklarende tekeningen geeft 1 cm aan. Sommige varianten houden sterk verband met het ontstaan van sproeten, wat allang een bekende risicofactor voor het melanoom is. 26 De aanwezigheid van een aantal bekende MC1R-varianten gaat samen met een verhoogd risico op het melanoom. Dit verband blijkt onafhankelijk te zijn van huidtype en haarkleur. 27 Een recent onderzoek uit Frankrijk laat verder zien dat de MC1R-varianten het risico van melanoom verhogen, onafhankelijk van uv-expositie. 28 Deze feiten accentueren het nut van verder onderzoek naar de rol van pigmentaanmaak en metabolisme als risicofactoren voor melanoom Ned Tijdschr Geneeskd november;148(46)

5 melanoom in de familie Bij ongeveer 10% van de melanoompatiënten kan men een verhoogde prevalentie van het melanoom in de familie traceren. De belangrijke kenmerken van het familiair melanoom zijn: (a) melanoom wordt gevonden bij tenminste 2 eerstegraadsverwanten (broers, zussen, ouders, kinderen), (b) melanoom ontwikkelt zich op relaief jonge leeftijd, (c) dysplastische naevi komen voor bij familieleden, en (d) er is kans op het ontstaan van multipele melanomen bij familieleden. De genetische oorzaak van het familiair melanoom is in de meeste gevallen nog niet opgehelderd. Bij 25-% van de families met melanoom speelt een mutatie in het tumorsuppressorgen p16 een belangrijke rol. 29 De populatie van de families met melanoom in Nederland is geclusterd rond Leiden. De familieleden hebben een karakteristiek defect: een deletie van 19 basenparen in het p16-gen op chromosoom 9 dat de naam P16-Leiden heeft gekregen. 30 Voor deze groep patiënten, mede gekarakteriseerd door het aantal dysplastische naevi, is de naam Familial atypical multiple mole-melanoma (FAMMM)-syndroom voorgesteld. 31 Leden van de FAMMM-families lopen ook een verhoogd risico op melanoom van de uvea en op pancreascarcinoom. Het is te verwachten dat er nog meer met melanoom verband houdende genen zullen worden ontdekt. Behalve het p16-gen bestaan er ook genen die de kans op melanoom via andere metabole wegen kunnen verhogen, zogenaamde risicomodificerende genen. Een voorbeeld hiervan is het al besproken MC1R-gen. beperkte rol van zonlicht De rol van zonlicht bij het ontstaan van melanoom is bescheidener dan men over het algemeen denkt. Diverse onderzoekers zijn het met elkaar eens dat de intermitterende blootstelling aan zon, zoals tijdens zomervakantie vaak gebeurt, een verhoogd risico voor melanoom met zich meebrengt. Dat geldt met name voor herhaaldelijke verbrandingen tijdens de kinderjaren. Chronische, niet-intermitterende zonexpositie, bijvoorbeeld beroepsmatige, kan zelfs leiden tot een verlaagd risico op melanoom, met name bij de mensen die gemakkelijk bruin kunnen worden. 34 Het risico van gebruik van zonnebanken is omstreden: 35 recent gepubliceerde onderzoeksresultaten met 413 melanoompatiënten en 416 controlepersonen laten zien dat alleen bij jongeren met een zeer licht huidtype het melanoomrisico toeneemt bij regelmatig gebruik van zonnebanken. 36 Indirecte invloed van zonlicht op het ontwikkelen van melanoom loopt via de stimulatie van naevogenese. Verbrandingen op jeugdige leeftijd en de levensstijl van een zonaanbidder zijn de omgevingsfactoren die tot een verhoogd aantal moedervlekken kunnen leiden Het is aannemelijk dat de naevuscellen in principe gemuteerde melanocyten zijn en dat de mutaties deels ontstaan zijn tijdens uv-expositie. Van belang is echter dat de genetische factoren die bepalend zijn voor de kwaliteit van huidpigmentatie veel sterkere indicatoren van melanoomrisico zijn dan uvstraling. Omdat de kennis van deze genetische factoren indool-monomeren eumelanine tyrosinase tyrosine dopachinon cysteïne benzothiazine-monomeren feomelanine figuur 3. Vereenvoudigd schema van de synthese van de twee vormen van melanine: eumelanine en feomelanine. op dit moment nog beperkt is, richt het beleid op het gebied van primaire melanoompreventie zich nog altijd op het voorkómen van zonverbrandingen (intermitterende zonexpositie), met name bij kinderen en adolescenten. 39 Het is te verwachten dat de nieuwe ontdekkingen betreffende de pathogenese van naevi en melanoom tot nieuwe inzichten in melanoompreventie zullen leiden. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Risk factors for skin melanoma: genetic factors probably more important than exposure to sunlight Pigmented naevi (moles) are increasingly regarded as risk factors for the development of melanoma. The probability of melanoma developing from congenital naevi is proportional to the volume of the naevi. The risk of melanoma development from large naevi (diameter 20 cm) is already present in the early years of childhood. The most important risk factor is the higher number of acquired naevi. This applies particularly to dysplastic (also called clinically atypical) naevi that not only represent the highest risk group but are also considered potential melanoma precursors. The development of acquired naevi (including dysplastic naevi) is dependant on the degree of skin pigmentation. The role of sunlight (ultraviolet radiation) in the development of melanoma is less significant than is generally assumed. The indirect effect of sunlight on melanoma development is to stimulate naevogenesis. One of the risk-modifying genes is the gene coding for melanocortin-1-receptor (MC1R). The presence of some gene variants has been found to lead to changes in melanin synthesis and is associated with a higher risk of melanoma. Recent research has shown that dysplastic naevi synthesise more phaeomelanin. There are also strong indications that dysplastic naevus cells suffer from chronic oxidative stress. This situation can lead to hypermutability and genetical instability. literatuur 1 Youl P, Aitken J, Hayward N, Hogg D, Liu L, Lassam N, et al. Melanoma in adolescents: a case-control study of risk factors in Queensland, Australia. Int J Cancer 2002;98: Bauer J, Garbe C. Acquired melanocytic nevi as risk factor for melanoma development. A comprehensive review of epidemiological data. Pigment Cell Res 2003;16: Williams ML, Pennella R. Melanoma, melanocytic nevi, and other melanoma risk factors in children. J Pediatr 1994;124: Ned Tijdschr Geneeskd november;148(46) 2271

6 4 Castilla EE, da Graca Dutra M, Orioli-Parreiras IM. Epidemiology of congenital pigmented naevi: I. Incidence rates and relative frequencies. Br J Dermatol 1981;104: Leech SN, Bell H, Leonard N, Jones SL, Geurin D, McKee PH, et al. Neonatal giant congenital nevi with proliferative nodules, a clinicopathologic study and literature review of neonatal melanoma. Arch Dermatol 2004;1: Michel JL. Laser therapy of giant congenital melanocytic nevi. Eur J Dermatol 2003;13: De Raeve LE, Roseeuw DI. Curettage of giant congenital melanocytic nevi in neonates: a decade later. Arch Dermatol 2002;138: Makkar HS, Frieden IJ. Congenital melanocytic nevi: an update for the pediatrician. Curr Opin Pediatr 2002;14: Gallagher RP, McLean DI, Yang CP, Coldman AJ, Silver HK, Spinelli JJ, et al. Suntan, sunburn and pigmentation factors and the frequency of acquired melanocytic nevi in children. Similarities to melanoma: the Vanvouver mole study. Arch Dermatol 1990;126: Easton DF, Cox GM, Macdonald AM, Ponder BA. Genetic susceptibility to naevi a twin study. Br J Cancer 1991;64: Bergman W, Voorst Vader PC van, Ruijter DJ. Dysplastische naevi en het risico op melanoom: een richtlijn voor patiëntenzorg. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: Richtig E, Langmann G, Mullner K, Smolle J. Ocular melanoma: epidemiology, clinical presentation and relationship with dysplastic nevi. Ophthalmologica 2004;218: Naeyaert JM, Brochez L. Dysplastic nevi. N Engl J Med 2003;349: Smit NP, Kolb AM, Lentjes EG, Noz KC, Meulen H van der, Koerten HK, et al. Variations in melanin formation by cultured melanocytes from different skin types. Arch Dermatol Res 1998; 290: Nieuwpoort F van, Smit NP, Kolb R, Meulen H van der, Koerten H, Pavel S. Tyrosine-induced melanogenesis shows differences in morphologic and melanogenic preferences of melanosomes from light and dark skin types. J Invest Dermatol 2004;122: Pavel S, Nieuwpoort F van, Meulen H van der, Out C, Pizinger K, Cetkovska P, et al. Disturbed melanin synthesis and chronic oxidative stress in dysplastic naevi. Eur J Cancer 2004;: Hussein MR, Sun M, Tuthill RJ, Roggero E, Monti JA, Sudilovsky EC, et al. Comprehensive analysis of 112 melanocytic skin lesions demonstrates microsatellite instability in melanomas and dysplastic nevi, but not in benign nevi. J Cutan Pathol 2001;28: Castellano M, Pollock PM, Walters MK, Sparrow LE, Down LM, Gabrielli BG, et al. CDKN2A/p16 is inactivated in most melanoma cell lines. Cancer Res 1997;57: Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002;417: Sasaki Y, Niu C, Makino R, Kudo C, Sun C, Watanabe H, et al. BRAF point mutations in primary melanoma show different prevalences by subtype. J Invest Dermatol 2004;123: Pollock PM, Harper UL, Hansen KS, Yudt LM, Stark M, Robbins CM, et al. High frequency of BRAF mutations in nevi. Nat Genet 2003;33: Kumar R, Angelini S, Snellman E, Hemminki K. BRAF mutations are common somatic events in melanocytic nevi. J Invest Dermatol 2004;122: Lang J, Boxer M, MacKie R. Absence of exon 15 BRAF germline mutations in familial melanoma. Hum Mutat 2003;21: Laud K, Kannengiesser C, Avril MF, Chompret A, Stoppa-Lyonnet D, Desjardins D, et al. BRAF as a melanoma susceptibility candidate gene? Cancer Res 2003;63: Valverde P, Healy E, Jackson I, Rees JL, Thody AJ. Variants of the melanocyte-stimulating hormone receptor gene are associated with red hair and fair skin in humans. Nat Genet 1995;11: Bastiaens M, Huurne J ter, Gruis N, Bergman W, Westendorp R, Vermeer BJ, et al. The melanocortin-1-receptor gene is the major freckle gene. Hum Mol Genet 2001;10: Kennedy C, Huurne N ter, Berkhout M, Gruis N, Bastiaens M, Bergman W, et al. Melanocortin 1 receptor (MC1R) gene variants are associated with an increased risk for cutaneous melanoma which is largely independent of skin type and hair color. J Invest Dermatol 2001;117: Matichard E, Verpillat P, Meziani R, Gérard B, Descamps V, Legroux E, et al. Melanocortin 1 receptor (MC1R) gene variants may increase the risk of melanoma in France independently of clinical risk factors and UV exposure. J Med Genet 2004;41:e Hayward NK. Genetics of melanoma predisposition. Oncogene 2003;22: Gruis NA, Velden PA van der, Sandkuijl LA, Prins DE, Weaver- Feldhaus J, Kamb A, et al. Homozygotes for CDKN2 (p16) germline mutation in Dutch familial melanoma kindreds. Nat Genet 1995;10: Lynch HT, Frichot 3rd BC, Lynch JF. Familial atypical multiple mole-melanoma syndrome. J Med Genet 1978;15: Hees CL van, Jager MJ, Bleeker JC, Kemme H, Bergman W. Occurrence of cutaneous and uveal melanoma in patients with uveal melanoma and their first degree relatives. Melanoma Res 1998;8: Bergman W, Watson P, Jong J de, Lynch HT, Fusaro RM. Systemic cancer and the FAMMM syndrome. Br J Cancer 1990;61: Elwood JM, Gallagher RP, Hill GB, Pearson JC. Cutaneous melanoma in relation to intermittent and constant sun exposure the Western Canada melanoma study. Int J Cancer 1985;35: Winter S de, Pavel S. Zonnebanken: onduidelijk effect op huidkankerrisico. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Bataille V, Winnett A, Sasieni P, Newton Bishop JA, Cuzick J. Exposure to the sun and sunbeds and the risk of cutaneous melanoma in the UK: a case-control study. Eur J Cancer 2004;: Harrison SL, MacLennan R, Speare R, Wronski I. Sun exposure and melanocytic naevi in young Australian children. Lancet 1994;344: Kelly JW, Rivers JK, MacLennan R Harrison S, Lewis AE, Tate BJ. Sunlight: a major factor associated with the development of melanocytic nevi in Australian schoolchildren. J Am Acad Dermatol 1994;30: Rhee HJ van der, Coebergh JWW. Preventie van het melanoom van de huid. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: Aanvaard op 30 juli jaar geleden Terugkeer van Koch Berlijn. De Deutsche med. Wochenschr. bericht, dat koch na een afwezigheid van anderhalf jaar te Berlijn is teruggekeerd in goeden welstand. De opdracht der Britsche Regeering tot bestrijding der kustkoorts heeft hij schitterend vervuld en bovendien een methode ontdekt om de paarden tegen de paardensterfte te immuniseeren. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1904;48I:1486.) Een vrijwillig assuradeur Baltimore. Bij den grooten brand heeft het ziekenhuis van johns hopkins Dlrs. aan eigendommen verloren, zoodat de inkomsten zoodanig waren gedaald dat het ziekenhuis zijn werk niet had kunnen voortzetten, zoo niet rockefeller het sommetje had bijgepast. De gebouwen zullen nu in nog meer winstgevenden staat herrijzen. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1904;48I:1105.) 2272 Ned Tijdschr Geneeskd november;148(46)