Adhesive mixtures for powder inhalation Dickhoff, Bastiaan Hendrikus Jozef

Transcriptie

1 Adhesive mixtures for powder inhalation Dickhoff, Bastiaan Hendrikus Jozef IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2006 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Dickhoff, B. H. J. (2006). Adhesive mixtures for powder inhalation: The effect of carrier (surface and bulk) properties, carrier payload and mixing conditions on the performance of adhesive mixtures for inhalation s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Appendix 1: Samenvatting voor leken De luchtwegen zijn één van de oudste routes voor de toediening van geneesmiddelen. Droogpoeder inhalatiesystemen (dpi s) zijn echter pas sinds de jaren zeventig van de vorige eeuw in gebruik. Droogpoeder inhalatoren worden toegepast voor de toediening van zowel lokaal werkende (gericht op longziektes, bijvoorbeeld astma) als systemisch werkende farmaca (gericht op een ziekte in andere delen van het lichaam, bijvoorbeeld suikerziekte). De doses voor pulmonale toediening kunnen variëren van enkele microgrammen voor potente farmaca tot enkele honderden milligrammen voor minder potente farmaca (bijvoorbeeld antibiotica). Voor het toedienen van hoge doseringen farmacon (meer dan 5 milligram) worden voornamelijk vernevelaars gebruikt. Via de huidige op de markt zijnde dpi s worden vooral lagere doseringen (in het microgram tot milligram bereik) toegediend. Farmaca voor toediening met behulp van een dpi worden vermalen tot een grootte tussen de 1 en 5 micrometer (= mm). Dit malen van het farmacon wordt gedaan omdat de longen van nature een goed beschermingsmechanisme hebben om deeltjes tegen te houden. Alleen deeltjes tussen de 1 en 5 micrometer kunnen de diepe luchtwegen in de longen (waar ze actief zijn) bereiken. Echter, deze kleine deeltjes zijn erg klonterig (cohesief) en plakkerig (adhesief), waardoor ze niet goed stromen. Daarom wordt gebruik gemaakt van een hulpstof die het geneesmiddel verdunt en de stromingseigenschappen van het poeder verbetert, waardoor de gewenste hoeveelheid werkzame stof beter kan worden afgemeten. Meestal worden de sterk cohesieve en adhesieve farmacondeeltjes aan het oppervlak van relatief grote (tussen de 30 en 300 micrometer), en daardoor goed stromende lactosekristallen (melksuiker) gehecht. Dit hechten gebeurt op basis van de natuurlijke, adhesieve eigenschappen van het gemalen farmacon tijdens het mengen met de lactosekristallen, waardoor een zogeheten adhesief mengsel wordt verkregen. De relatief grote lactosedeeltjes worden de dragerdeeltjes van het farmacon genoemd. Deze grote lactosedeeltjes kunnen niet de diepe luchtwegen bereiken. De farmacondeeltjes dienen daarom tijdens de inhalatie met behulp van een droogpoeder inhalator weer losgemaakt te worden. Dit gebeurt met behulp van een desintegratieprincipe dat onderdeel is van de inhalator tijdens de inhalatie. De losgemaakte fractie aan deeltjes kleiner dan 5 micrometer wordt de fijne deeltjes fractie genoemd. In dit proefschrift wordt het effect van verschillende variabelen onderzocht die gedurende het mengproces van invloed zijn op de interactie tussen geneesmiddel en drager in adhesieve mengsels voor inhalatie. Dit, in relatie tot de in de dpi gegenereerde scheidingskrachten tijdens de inhalatie. Dit onderzoek is uitgevoerd om meer kennis te verkrijgen betreffende de relevantie van de fysische eigenschappen van het farmacon en de drager, alsook van de condities van het mengproces voor de interparticulaire krachten in het mengsel. Een betere kennis 135

3 van met name ook de onderlinge samenhang van deze variabelen is noodzakelijk om een betere controle over het scheidingsproces, en daarmee de door de inhalator afgegeven fijne deeltjesfractie tijdens de inhalatie te kunnen bereiken. Hoofdstuk 1 van dit proefschrift geeft een historische inleiding over de toediening van farmaca via de longen en de ontwikkeling van adhesieve mengsels. In de literatuur worden vele variabelen van de dragerdeeltjes besproken die de werking van adhesieve mengsels tijdens inhalatie kunnen beïnvloeden, zoals de oppervlakte ruwheid, de deeltjesvorm en de deeltjesgrootte. Het merendeel van de besproken studies richt zich echter voornamelijk op het effect van één enkele dragereigenschap. Aan de hand van verscheidene voorbeelden wordt uitgelegd dat er interacties tussen de verschillende variabelen aanwezig kunnen zijn. Bijvoorbeeld: een verandering in de grootte van de dragerdeeltjes verandert niet alleen de drageroppervlakte eigenschappen, maar heeft ook invloed op het totaal beschikbare drageroppervlak waaraan farmacondeeltjes kunnen hechten. Bovendien heeft de verandering in grootte van de dragerdeeltjes ook een effect op de stromingseigenschappen van het poeder tijdens het mengen. Hierdoor veranderen de tijdens het mengproces optredende botsings- en wrijvingskrachten tussen de dragerdeeltjes. Dit alles heeft een grote invloed op de adhesiekrachten tussen farmacon- en dragerdeeltjes en de uiteindelijke fijne deeltjesfractie tijdens inhalatie. Het gebrek aan kennis betreffende de manier waarop de verschillende parameters elkaar kunnen beïnvloeden was de inspiratiebron voor dit proefschrift. Bij dit onderzoek is gebruik gemaakt van verschillende analysetechnieken. In de eerste plaats is via chemische analyse de hoeveelheid farmacon bepaald die na de inhalatie nog steeds aan de dragerkristallen is gebonden. Hiervoor is een speciale test inhalator gebruikt die in staat is om de dragerkristallen af te scheiden van de inhalatielucht en achter te houden in het apparaat. Daarnaast is een chemische analyse van de met behulp van een cascade impactor opgevangen fijne deeltjesfractie uit de gebruikte inhalatoren uitgevoerd, hetgeen de gangbare methode is. Tenslotte is laser diffractie technologie toegepast waarmee on-line de volledige deeltjesgrootteverdeling kan worden bepaald van de door de inhalator geproduceerde aërosol. In hoofdstuk 2 wordt het effect van kleine veranderingen in de grootte van farmacondeeltjes (binnen de bereik tussen 1 en 5 micron) op het losmaken (desintegratie) van deze deeltjes van hun drager tijdens inhalatie besproken. Uit dit onderzoek blijkt dat de fijne deeltjesfractie groter wordt bij een toename in de grootte van de farmacondeeltjes. Hoe groter de farmacondeeltjes (ofwel hoe groter hun massa), hoe hoger de inertiële scheidingskrachten waarmee de farmacondeeltjes worden losgemaakt van de dragerdeeltjes tijdens inhalatie. Dit blijkt onafhankelijk van de grootte van de dragerdeeltjes, inhalatiedebiet en type inhalator te zijn, voor alle typen scheidingskrachten (inertieel, wrijving, lift, etc.) is er een proportionaliteit tussen de grootte van de kracht en de deeltjesdiameter. 136

4 In hoofdstuk 3 wordt nader uitgelegd hoe de krachten tussen farmacon- en dragerdeeltjes worden beïnvloed door de eigenschappen van de dragerdeeltjes, in het bijzonder de bulk- en stromingseigenschappen. Er wordt uitgelegd dat deze bulk- en stromingseigenschappen veranderen met de dragerdeeltjesgrootte. Grotere dragerdeeltjes zijn relatief zwaar en stromen beter dan kleine dragerdeeltjes, waardoor ze tijdens het mengproces met de kleine farmacondeeltjes met grotere kracht tegen elkaar botsen dan kleinere dragerdeeltjes. De farmacondeeltjes op de de botsings- en wrijvingsvlakken van de dragerdeeltjes worden daarbij steviger tegen het drageroppervlak aangedrukt waardoor de adhesieve kracht wordt verhoogd. De botsingskrachten die hiervoor verantwoordelijk zijn worden om die reden met press-on forces aangeduid. De mate van aandrukken hangt echter af van verschillende andere variabelen, zoals de hoeveelheid farmacon in het mengsel, de mengtijd en de drager oppervlakteruwheid. In hoofdstuk 4 wordt beschreven dat de hoeveelheid achtergebleven farmacon (carrier residu) op granulaire dragerdeeltjes (met een hoge oppervlakteruwheid door hun korrelige structuur) bij een laag inhalatiedebiet (30 l/min) lager is dan op kristallijne dragerdeeltjes (met een veel lagere oppervlakteruwheid) maar van eenzelfde zeeffractie ( µm). Dit komt omdat meer farmacondeeltjes opgeborgen kunnen worden in de grote oppervlakte onregelmatigheden van granulaire dragerdeeltjes waardoor ze buiten het bereik blijven van de aandrukkingskrachten (press-on forces) tijdens het mengen. Hierdoor is de adhesieve kracht na het mengen lager en kunnen ze gemakkelijker worden losgemaakt tijdens inhalatie. De mate van ruwheid van het oppervlak van kristallijne of granulaire dragerdeeltjes bepaalt hoeveel farmacon er kan worden opgeborgen tijdens het mengen en dus buiten het bereik van de aandrukkingskrachten blijft. In hoofdstuk 5 wordt het effect van lage farmaconbelading van dragerdeeltjes van verschillende grootte besproken. Terwijl bij hoge farmaconbeladingen de bulkeigenschappen van grote invloed kunnen zijn voor de adhesieve krachten tussen farmacon- en dragerdeeltjes, met name wanneer (zoals hierboven beschreven) grovere dragerdeeltjes worden gebruikt, zijn bij een lage farmaconbelading voornamelijk de drager oppervlakte-eigenschappen (zoals oppervlakteverontreinigingen) van belang voor de grootte van de adhesiekrachten. Dit, omdat er dan een relatief grote overmaat van plaatsen met een hoge bindingskracht is ten opzichte van de hoeveelheid farmacondeeltjes op het drageroppervlak. Zulke plaatsen met een hoge bindingskracht (zogenaamde active sites ) zijn bijvoorbeeld onregelmatigheden van het oppervlak, waarop meervoudige contactpunten met de farmacondeeltjes mogelijk zijn, of verontreinigingen van het oppervlak die relatief veel water kunnen bevatten waardoor capillaire krachten mogelijk zijn. In dit hoofdstuk is uitgelegd dat de hoeveelheid farmacondeeltjes op het oppervlak voor kristallijne dragers (bij 30 l/min) enorm toeneemt voor zowel kleine als grote dragerdeeltjes, wanneer de 137

5 farmaconbelading verlaagd wordt tot 0.05%, na inhalatie. Deze toename komt door de hierboven beschreven overmaat aan bindingsplaatsen versus farmacondeeltjes. Echter, wanneer de hoeveelheid farmacondeeltjes wordt uitgerekend per oppervlakte eenheid dan neemt de carrier residue meer toe voor een grote drager dan voor een klein dragerdeeltje. Dit effect is uitgelegd met behulp van zogenaamde pseudo active sites, ofwel grootte en vlakke dragerdeeltjes oppervlakken. Vanzelfsprekend nemen pseudo active sites meer toe voor grote dragerdeeltjes (die ook nog eens beter stromen) dan voor kleine dragerdeeltjes. Door deze bindingsplekken neemt het aantal toe, waardoor de hoeveelheid residuele farmacondeeltjes na inhalatie hoger is voor grote dragerdeeltjes dan voor kleine dragerdeeltjes bij dezelfde farmaconbelading. Ook wordt in dit hoofdstuk het effect van de mengintensiteit op de interactie tussen farmacon- en dragerdeeltjes behandeld. Gebleken is dat bij lage farmaconbeladingen granulaire dragerdeeltjes ten opzichte van kristallijne dragerdeeltjes alleen een voordeel hebben, indien gemengd wordt bij een lage mengsnelheid. Wanneer hoge mengsnelheden worden gebruikt, worden de farmacondeeltjes beter over het oppervlak van de dragerdeeltjes verspreid, dat veel groter is voor granulaire dan kristallijne deeltjes. Hierdoor is er voor granulaire dragers een grotere overmaat aan sterke bindingsplaatsen waardoor er relatief minder deeltjes tijdens inhalatie kunnen worden losgemaakt. Bij hoge farmaconbeladingen bieden de granulaire dragerdeeltjes (door hun grotere oppervlakteruwheid) echter wel een voordeel ten opzichte van kristallijne, voor zowel lage als hoge mengsnelheden. Inhalatie-experimenten met een inhalator gebaseerd op wrijvings- en liftkrachten voor de losmaking van farmacondeeltjes van de dragerdeeltjes, laten zien dat dit type inhalator minder efficiënt is dan inhalatoren die werken op basis van inertiële botsingskrachten. In hoofdstuk 6 wordt het effect van gladde dragerdeeltjes (met lage oppervlakteruwheid) op de interactie tussen farmacon en dragerdeeltjes beschreven. De oppervlakteruwheid van kristallijne dragerdeeltjes is verlaagd door middel van suspensie in een ethanol-wateroplossing. Hierdoor zijn niet alleen de fijne lactosedeeltjes van de dragerdeeltjes verwijderd maar ook de natuurlijke oppervlakteverontreinigingen afgespoeld. Op de gladgemaakte lactosedeeltjes kunnen de farmacondeeltjes tijdens het mengen steviger tegen het drageroppervlak worden aangedrukt omdat er minder onregelmatigheden op het oppervlak (met inbegrip van de aanklevende fijne lactose deeltjes) zijn waarmee de farmacondeeltjes beschermd worden tegen de aandrukkingskrachten. De toename in de adhesieve krachten (t.o.v. onbehandelde dragerkristallen) bleek het grootst voor de grootste dragerdeeltjes bij de laagste farmaconbelading. Dit komt (zoals in hoofdstuk 3 en 5 beschreven) doordat de grootste dragerdeeltjes de grootste aandrukkingskrachten uitoefenen op farmacondeeltjes tijdens het mengproces. Alsmede doordat bij lage farmaconbelading er nog geen coating is van 138

6 farmacondeeltjes over het drageroppervlak is en daardoor er nog geen buffer effect kan optreden en de toename in pseudo active sites. De eindconclusie is dat een optimale fijne deeltjesfractie wordt verkregen door gebruik te maken van dragerdeeltjes met een gecontroleerde oppervlakteruwheid, waarin farmacondeeltjes beschermd kunnen worden tegen de aandrukkingskrachten tijdens het mengen. Het beste resultaat kan worden verkregen wanneer een gecontroleerde oppervlakteruwheid van dragerdeeltjes wordt gebruikt in combinatie met zorgvuldig gekozen mengcondities, dragerbelading en het juiste type inhalator. De vooruitzichten voor het gebruik van droogpoeder inhalatie zijn rooskleurig te noemen. Toch moet er nog veel onderzoek worden gedaan. Aan de ene kant zijn er zeer potente (laag gedoseerde) farmaca voor astma therapie in ontwikkeling, die geformuleerd dienen te worden voor effectief gebruik. Daarnaast lijkt droogpoeder inhalatie steeds interessanter te worden voor hoog gedoseerde geneesmiddelen (bijvoorbeeld antibiotica of eiwitten). Mogelijk kan een deel van de vaccins, en een aantal andere farmaca die nu nog worden toegediend per injectie (bijvoorbeeld insuline voor suikerpatiënten) in de toekomst worden toegediend via droogpoeder inhalatoren. Hiervoor zijn echter wel technieken nodig die deze (bio)farmaca kunnen stabiliseren in de vorm van een poeder, zoals sproeivriesdrogen of suikerglastechnologie. De gesignaleerde trends in geneesmiddeltoediening via de longen bieden nieuwe uitdagingen voor de ontwikkeling van innovatieve droogpoeder inhalatoren en adhesieve mengsels. Hierbij rekening houdend dat nieuwe inhalatoren, en de hierin gebruikte formuleringen, het klinisch effect maximaliseren en het gebruik voor de patiënt zo gemakkelijk mogelijk maken. 139

7 140