Intentionele paracetamolintoxicatie bij kinderen

Transcriptie

1 Stand van zaken Intentionele paracetamolintoxicatie bij kinderen Lauke A. Bisschops, Wim A.H. Bisschops, Maurice P. Vroegop, Lyonne K. van Rossum en Cees Kramers Omdat paracetamol een veel gebruikt en vrij verkrijgbaar geneesmiddel is, worden auto-intoxicaties met paracetamol regelmatig gezien. Een paracetamolintoxicatie bij kinderen zal meestal geen consequenties hebben, al is er wel een kans op leverschade en soms uiteindelijk overlijden. Complicaties worden bij kinderen in mindere mate gezien, mede dankzij verminderde vatbaarheid. Hoeksteen in de behandeling is het antidotum acetylcysteïne, waarbij de indicatie voor toediening kan worden gebaseerd op het rumack-matthew-nomogram; ondanks dat dit nomogram alleen gevalideerd is bij volwassenen wordt het ook toegepast bij kinderen. Maagspoelen wordt afgeraden, actieve kool kan worden toegepast bij een heldere coöperatieve patiënt binnen 1 h na inname van de paracetamol. In de behandeling is een multidisciplinaire aanpak met samenwerking van de SEH-arts, kinderarts of internist, apotheker, maar ook de kinderpsychiater noodzakelijk. UMC St Radboud, Nijmegen. Afd. Spoedeisende Geneeskunde: drs. L.A. Bisschops, aios SEH; drs. M.P. Vroegop, SEH-arts. Afd. Interne Geneeskunde en Farmacologie-Toxicologie: dr. C. Kramers, internist en klinisch farmacoloog. Atrium Medisch Centrum (Parkstad), Heerlen. Afd. Psychiatrie: drs. W.A.H. Bisschops, kinder- en jeugdpsychiater. Afd. Klinische Farmacie en Toxicologie: dr. L.K. van Rossum, ziekenhuisapotheker. Contactpersoon: drs. L.A. Bisschops (l.bisschops@seh.umcn.nl). Acute intoxicaties in Nederland worden meestal veroorzaakt door intentionele overdosering met een geneesmiddel. 1 Cijfers van de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care uit 2007 en 2008 tonen een toename van het aantal vergiftigingen bij kinderen (met name adolescenten) met vrij verkrijgbare pijnstillers, zoals paracetamol. In het algemeen geeft een paracetamolintoxicatie bij het merendeel van de patiënten geen blijvende leverschade. Echter, bij een klein aantal is hier wel sprake van en in een zeldzaam geval leidt dit uiteindelijk tot de dood. Leverfalen en overlijden komen bij kinderen minder vaak voor, doordat de lever bij kinderen minder gevoelig is voor paracetamol dan bij volwassenen. In dit artikel geven wij een overzicht van de behandeling van paracetamolintoxicatie bij patiënten tot de leeftijd van 18 jaar, en belichten wij de verschillen met volwassenen. Farmacokinetiek Paracetamol is een van de meest gebruikte geneesmiddelen en het is in bijna elk huishouden aanwezig. In de juiste dosering is het een effectief en veilig middel tegen pijn en koorts. De farmacokinetiek is bij kinderen en volwassenen gelijk. Paracetamol wordt in de dunne darm snel opgenomen. De maximale serumconcentratie wordt bij een standaard-tabletvorm na 0,5-2 h bereikt. De eliminatiehalfwaardetijd varieert van 1-4 h, maar kan bij een ernstige intoxicatie met leverschade sterk verlengd zijn. 2 Paracetamol wordt voor 5% direct onveranderd uitgescheiden door de nier. 90% wordt eerst in de lever gebonden aan sulfaat of glucuronide en vervolgens uit- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A2132 1

2 gescheiden in de urine. 3 De overige 5% wordt via het cytochroom-p450-systeem in de lever geoxideerd tot N-acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI), een toxische metaboliet. Deze toxische metaboliet wordt bij normale doseringen na conjugatie met glutathion in de lever uitgescheiden via de nieren. Bij overdosering raakt het conjugatiesysteem met glutathion uitgeput en bindt deze metaboliet zich aan sulfhydryl(sh)-bevattende eiwitten in de levercellen, waardoor acute leverbeschadiging en bij grotere hoeveelheden irreversibele levercelnecrose kan optreden. Hierdoor kunnen stollingsstoornissen, geelzucht, hepatische encefalopathie en uiteindelijk multiorgaanfalen ontstaan. Antidotum Het antidotum is acetylcysteïne, dat de schadelijke werking tegengaat door op te treden als glutathionprecursor en via binding NAPQI direct kan inactiveren. Op deze manier kan leverschade geminimaliseerd of voorkomen worden. Epidemiologie Op de afdeling Spoedeisende Hulp van Nederlandse ziekenhuizen worden jaarlijks mensen behandeld voor een intentionele overdosering met geneesmiddelen. 4 De meeste suïcidepogingen gebeuren door inname van een geneesmiddelenoverdosis. Naast benzodiazepines en antidepressiva behoort paracetamol tot de meest gebruikte middelen hiervoor. Na de media-aandacht in 2007 door het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum over de gevaren van paracetamol, werd een stijging gezien in het aantal informatieverzoeken over dit middel. In 2007 waren er in de leeftijdscategorie tot 13 jaar 486 informatieverzoeken en in 2008 waren dit er ,5 Dit suggereert dat intoxicaties met paracetamol vaker voorkomen. Getallen in de leeftijdscategorie van jaar zijn niet beschikbaar. In een niet-gepubliceerd onderzoek naar paracetamolintoxicaties in de periode in het UMC St. Radboud en het Medisch Spectrum Twente, waarin 245 paracetamolintoxicaties retrospectief werden geanalyseerd, was 18% (n = 21) van de patiënten jonger dan 20 jaar. Klinische symptomen en beloop Een paracetamolintoxicatie gaat meestal zowel bij kinderen als bij volwassenen niet direct gepaard met symptomen. Hierdoor kan het voorkomen dat patiënten zich niet binnen 24 h melden bij een arts. De meest voorkomende symptomen binnen de eerste 24 h na inname zijn: buikpijn, misselijkheid en braken. Na 24 h kunnen pijn in de leverstreek en tekenen van leverinsufficiëntie ontstaan. Ernstige intoxicaties kunnen gepaard gaan met leverfunctiestoornissen, stollingsstoornissen, nierinsufficiëntie, hepatische encefalopathie, hypotensie of acidose. Paracetamolintoxicatie is een van de meest voorkomende oorzaken van leverfalen in de westerse wereld en kan, als geen levertransplantatie wordt uitgevoerd, leiden tot ernstige complicaties zoals coma of dood. 6,7 Kinderen Kinderen zijn na een paracetamolintoxicatie minder vatbaar voor leverschade dan volwassenen. 8 Mogelijk komt dit doordat het glutathion-conjugatiesysteem van kinderen minder snel verzadigd is dan bij volwassenen, doordat zij een grotere glutathionvoorraad en een groter herstellend vermogen hebben dan volwassenen. 9 Een tweede hypothese is dat kinderen sneller en effectiever paracetamol metaboliseren via veilige routes (voornamelijk in de vorm van sulfatering) dan volwassenen. 10 Net als bij volwassenen heeft een kind dat ondervoed of gedehydreerd is een verhoogde kans op toxiciteit, vanwege een kleinere voorraad gluthation. Een voorbeeld hiervan zijn patiënten met anorexia nervosa. Daarnaast bestaat bij pre-existente lever- of nierziekten een verhoogde kans op paracetamoltoxiciteit. Omdat er aanwijzingen zijn voor een verhoogde kans op toxiciteit bij het gebruik van andere enzyminducerende medicatie, zoals fenobarbital, is ook bij deze medicatie het risico op complicaties van een paracetamolintoxicatie verhoogd. 11 Behandeling Somatische behandeling Bij volwassenen kan een acute paracetamolintoxicatie met 150 mg/kg schadelijk zijn. Bij chronische intoxicaties kunnen kleinere hoeveelheden al schade geven. Sterfte kan optreden bij een eenmalige dosis van 300 mg/kg. 12 Een complicerende factor is de onbetrouwbaarheid van de anamnese. Vaak is het onduidelijk hoeveel paracetamol is ingenomen en wanneer. Acetylcysteïne Toediening van acetylcysteïne vormt bij zowel kinderen als volwassenen de hoeksteen van behandeling van een paracetamolintoxicatie. Acetylcysteïne heeft een direct inactiverende werking op NAPQI, waardoor leverschade verminderd of zelfs voorkómen kan worden. De toediening dient binnen 8-10 h te worden gestart, en is tot 72 h na inname zinvol gebleken. De beste prognostische marker van leverfalen is de paracetamol-serumconcentratie, gerelateerd aan het tijdstip van inname. Op basis van deze concentratie kan worden beoordeeld of het toedienen van acetylcysteïne is geïndiceerd. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van het rumack-matthew-nomogram (zie figuur). Indien de paracetamolconcentratie in het serum hoger ligt dan de stippellijn (dat wil zeggen 150 mg/l, 4 h na inname), dan is toediening van acetylcysteïne geïndiceerd. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A2132

3 De startdosering bij kinderen en volwassenen is 150 mg/ kg in 15 min, gevolgd door 50 mg/kg gedurende 8 h (www. fk.cvz.nl en Deze laatste dosis kan indien nodig 1-3 keer herhaald worden. Voorzichtigheid is geboden bij kleine kinderen. Ten eerste kunnen doseringsfouten bij hen fataal zijn. Daarnaast dient de dosis bij kleine kinderen in een beperkte hoeveelheid vocht gegeven te worden: 5 g acetylcysteïne in 100 ml glucose-5%-oplossing. De toediening van grote hoeveelheden vocht kan namelijk cerebraal oedeem veroorzaken. 13 Om deze reden is toediening van acetylcysteïne per os wel gepropageerd. Echter, omdat een ernstige intoxicatie vaak gepaard gaat met misselijkheid en braken, en acetylcysteïne oraal in grote hoeveelheden toegediend moet worden, wat zelf ook weer ook misselijkheid kan veroorzaken, wordt dit in Nederland eigenlijk nooit gedaan. In principe kan de toediening van acetylcysteïne na 24 h gestopt worden, wanneer de paracetamolspiegel < 10 mg/l en de ALAT-waarde in het serum genormaliseerd of dalende is. De hoogte van de paracetamolspiegel na 4 h heeft, net als de eliminatiehalfwaardetijd, een voorspellende waarde voor het risico op ontstaan van leverschade. 2 Naast het meten van de paracetamol-serumconcentratie is het noodzakelijk om de lever- en nierfunctie te volgen tot 4 dagen na inname. In het geval van acuut leverfalen is de kans op sterfte hoger dan 60% en dient er contact gezocht te worden met 1 van de 3 levercentra waar levertransplantaties uitgevoerd worden: het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCG), het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) of het Erasmus MC te Rotterdam. Van deze centra verricht het UMCG als enige levertransplantaties bij kinderen. Acetylcysteïne bij kinderen Het toepassen van het rumack-matthew-nomogram is alleen gevalideerd bij volwassenen maar wordt, bij gebrek aan een alternatief, ook gebruikt bij kinderen. Er zijn aanwijzingen dat gebruik van dit nomogram tot overbehandeling bij kinderen kan leiden. Kinderen tot 7 jaar lijken geen verhoogd risico op levertoxiciteit te lopen bij inname tot 200 mg/kg paracetamol. 14 Bij kinderen van 6 jaar en jonger is na een eenmalige paracetamolinname zelfs nooit een fatale casus gerapporteerd. Er is echter ook nooit een grotere groep onbehandelde jongere kinderen met een ernstige paracetamointoxicatie beschreven. 15,16 FIGUUR Figuur Rumack-matthew-nomogram voor het bepalen van behandeling van een patiënt met een paracetamolintoxicatie: de paracetamolserumconcentratie staat uitgezet tegen het tijdstip van paracetamolinname; toediening van het antidotum acetylcysteïne is geïndiceerd wanneer de paracetamolconcentratie in het serum hoger ligt dan de stippellijn (dat wil zeggen 150 mg/l 4 h na inname). NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A2132 3

4 Leerpunten Een intentionele paracetamolintoxicatie komt regelmatig voor bij patiënten onder de 18 jaar. Op dit moment worden paracetamolintoxicaties bij volwassenen en kinderen behandeld op basis van richtlijnen die zijn gebaseerd op onderzoek bij volwassenen. Kinderen zijn verminderd vatbaar voor paracetamoloverdoseringen. Toediening van acetylcysteïne vormt de hoeksteen van de behandeling van een paracetamolintoxicatie. Grofweg kan men stellen dat het levermetabolisme van een kind rond het 10e levensjaar vergelijkbaar is met dat van volwassenen, hetgeen zou kunnen impliceren dat rond die leeftijd de gevoeligheid voor paracetamol van kinderen en volwassenen ongeveer gelijk is. 17 Acetylcysteïne geeft in de juiste dosering weinig bijwerkingen. Hierdoor wordt in de praktijk vaak uit voorzorg gekozen de patiënt wél te behandelen met acetylcysteïne. Wel is er een fatale casus beschreven bij een kind die abusievelijk overgedoseerd was met acetylcysteïne. 18 De accidentele chronische overdosering met paracetamol bij kinderen is eerder beschreven in het Tijdschrift door Hameleers-Snijders et al. 3 Deze intoxicaties worden vaak laat herkend en er kan al leverschade optreden bij herhaalde doseringen paracetamol van mg/kg/dag. Bij deze patiënten bestaat de behandeling ook uit de intraveneuze toediening van acetylcysteïne. 3 Maagspoeling en actieve kool Maagspoeling en de toediening van actieve kool zijn andere veel gebruikte behandelmethoden bij volwassenen met een paracetamolintoxicatie. Maagspoelen is mogelijk effectief binnen 1 h na inname van een potentieel toxische dosering paracetamol, maar deze effectiviteit is nooit onomstotelijk aangetoond. Een groot nadeel is de verhoogde kans op braken, en daardoor aspiratie met mogelijke slokdarm- of maagbeschadiging. Maagspoelen is belastend voor de patiënt. Daarom wordt zeker bij kinderen maagspoelen na een paracetamolintoxicatie afgeraden. Actieve kool wordt geadviseerd bij een heldere, adequate en coöperatieve patiënt. Ook van actieve kool is echter nooit onomstotelijk vastgesteld dat het de uitkomst van een paracetamolintoxicatie gunstig beïnvloedt. Psychiatrische behandeling Gedrag dat tot zelftoegebracht letsel leidt, staat meestal niet op zichzelf. In veel gevallen is het onderdeel van een psychiatrische stoornis zoals depressie of borderline persoonlijkheidsstoornis. Door middel van een heteroanamnese gericht op achterliggende psychoproblematiek kan een inschatting van het risico op herhaling worden gemaakt. Belangrijk is om de interactie tussen het kind en de ouders, en de manier van omgaan met de intoxicatie te beoordelen, zowel op de Spoedeisende Hulp als later tijdens ziekenhuisopname. Motieven die met de suïcidepoging samenhangen zijn vaak triviale gebeurtenissen. 19 De voornaamste oorzaak van overlijden na een suïcidepoging is een nieuwe suïcidepoging; recidivering treedt op bij minstens 40% van de patiënten die na een suïcidepoging opgenomen wordt. 20 Dit kan met een goede behandeling worden voorkómen. 21 Eventueel bestaand contact met psychosociale hulpverlening moet ingeschakeld worden. Indien er nog geen contact is gelegd, dient dit zo snel mogelijk in gang te worden gezet. Essentieel is het betrekken van de omgeving van het kind (zoals ouders, broers en zussen) bij de behandeling. Dit verkleint de kans op terugval. De huisarts vervult een belangrijke rol in de follow-up; tevens kan hij of zij de motivatie van de patiënt en diens omgeving voor specialistische hulp versterken. Conclusie Auto-intoxicaties met paracetamol worden regelmatig gezien bij patiënten jonger dan 18 jaar. Meestal heeft een paracetamolintoxicatie bij kinderen op zich somatisch geen consequenties, al is er wel een kans op leverschade met soms uiteindelijk overlijden tot gevolg. De behandeling bestaat uit het antidotum acetylcysteïne. Een multidisciplinaire aanpak met samenwerking van de SEH-arts, kinderarts of internist, apotheker, maar ook de kinderpsychiater is bij de behandeling van een paracetamolintoxicatie noodzakelijk. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 16 november 2010 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A2132 > Meer op 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A2132

5 Literatuur 1 RIVM jaaroverzicht 2008; 2 Schiødt FV, Ott P, Christensen E, Bondesen S. The value of plasma acetaminophen half-life in antidote-treated acetaminophen overdosage. Clin Pharmacol Ther. 2002;71: Hameleers-Snijders P, Hogeveen M, Smeitink JAM. C. Kramers en J.M.Th. Draaisma. Risico van acute leverinsufficiëntie bij kinderen door chronische accidentele overdosering van paracetamol. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Lanting LC, Stam C, den Hertog PC, Brugmans MJP. Hoe vaak komt zelftoegebracht letsel voor en hoeveel mensen sterven eraan? Volksgezondheid toekomst verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. (Maart 2006). 5 RIVM jaaroverzicht 2007; 6 Squires RH, Shneider BL, Bucuvalas J. Acute liver failure in children; the first 348 patients in pediatric acute liver failure study group. J Pediatr. 2006;148: Fontana RJ. Acute liver failure including acetaminophen overdose. Med Clin North Am. 2008;92: Alam SN, Roberts RJ, Fischer LJ. Age-related Differences in Salicylamide and Acetaminophen Conjugation in Man. J Pediatr. 1977;90: Lauterburg BH, Vaishnav Y, Stillwell WG, Mitchell JR. The effects of age and glutathione depletion on hepatic glutathione turnover in vivo determined by acetaminophen probe analysis. J Pharmacol Exp Ther. 1980;213: Tenenbein M. Why young children are resistant to acetaminophen poisoning. J Pediatr. 2000;137: Bray GP, Harrison PM, O'Grady JG, Tredger JM, Williams R. Long-term anticonvulsant therapy worsens outcome in paracetamol-induced fulminant hepatic failure. Hum Exp Toxicol. 1992;11: Anderson BJ. What we don't know about paracetamol in children. Paediatr Anaesth. 1998;8: Mayordomo-Colunga J, Larrea E, García M, Suárez S, Rodríguez J. Lifethreatening hyponatremia due to intravenous n-acetylcysteine treatment in an infant: a case report. Cases J. 2009;2: Mohler CR, Nordt SN, Williams SR, Manoguerra AS, Clark RF. Prospective Evaluation of Mild to Moderate Pediatric Acetaminophen Exposures. Ann Emerg Med. 2000;35: Mohler CR. Nordt SN, Williams SR, Manoguerra AS, Clark RF. Prospective Evaluation of Mild to Moderate Pediatric Acetaminophen Exposures. Ann Emerg Med. 2000;35: Daly FF, Fountain JS, Murray L, Graudins A, Buckley NA. Panel of Australian and New Zealand clinical toxicologists. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealandexplanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres. Med J Aust. 2008;188: Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, et al. Develepmental Pharmacology. Drug Disposition, Action and Therapy in Children. N Engl J Med. 2003;349: Bailey B, Blais R, Letarte A. Status epilepticus after a massive intravenous N-acetylcysteine overdose leading to intracranial hypertension and death. Ann Emerg Med. 2004;44: Beautrais AL. Child and young adolescent suicide in New Zealand. Aust N Z J Psychiatry. 2001;35: Kerkhof AJFM, Arensman E, Neeleman J, de Wilde EJ. Suïcide en suïcidepreventie in Nederland: Achtergrond document bij het Nationaal Actieplan Suïcidepreventie. Amsterdam: Ivonne van de Ven Stichting en Depressiestichting; Bool M, Blekman J, de Jong S, Ruiter M, Voordouw I. Verminderen van suïcidaliteit. Beleidsadvies Acualisering van het Advies inzake Suïcide, Gezondheidsraad Utrecht: Trimbos-instituut; NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A2132 5