Hoofdstuk 4B. Schildklierhormoonresistentie. Lysbeth Bakker

Transcriptie

1 Hoofdstuk 4B Schildklierhormoonresistentie Auteurs Gré Hoitinga Lysbeth Bakker Groningen, februari 2016

2 Inhoudsopgave Samenvatting 2 Inleiding 3 De normale werking van de schildklier 4 Schildklierhormoonresistentie: het ziektebeeld 5 Waarom is het ziektebeeld zo verschillend? 5 Welke mutaties liggen hieraan ten grondslag? 6 Mutaties in het MCT8 gen 6 Mutaties in het SECISBP2 gen 7 Mutaties in de β gen receptor 8 De prognose 9 Conclusie 10 Referenties 11 1

3 Samenvatting Schildklierhormoon is betrokken bij allerlei functies in ons lichaam. Een afwijking in de werking van schildklierhormoon kan dan ook grote gevolgen hebben. Bij schildklierhormoonresistentie is er wel voldoende schildklierhormoon aanwezig, maar reageert het lichaam er niet of niet voldoende op. Maar wat zijn precies de oorzaken en gevolgen hiervan? De normale schildklierhormooncascade werkt via een negatieve feedbackloop. Zodra het lichaam niet meer reageert op het hormoon, is dit mechanisme ook verstoord. Dit kan verschillende ziektebeelden opleveren. De oorzaak van schildklierhormoonresistentie is een genetische mutatie. Er zijn al veel verschillende typen en subtypen van mutaties gevonden die geassocieerd zijn met deze aandoening. Tot nu toe zijn de behandelmogelijkheden gelimiteerd, maar door de toenemende kennis over de genetische oorsprong, kan diagnostiek vaak in een steeds vroeger stadium plaatsvinden. Tot zelfs voor de geboorte. Schildklierhormoonresistentie is dus een zeldzame, maar ingrijpende aandoening die zorgt voor verhoogde T3/T4 levels, maar normale TSH levels. De ziekte wordt geassocieerd met verschillende genetische defecten en heeft een zeer uiteenlopend ziektebeeld: van geen symptomen tot milde of zelfs ernstige vormen van hyper- of hypothyroïdie. 2

4 Inleiding Genoeg schildklierhormoon en toch ziek? Het klinkt vreemd, en toch zijn er mensen die aan deze ziekte lijden. Ze zijn resistent tegen de werking van het schildklierhormoon. Er wordt genoeg schildklierhormoon aangemaakt, maar het is niet in staat om zijn functie in het lichaam juist te vervullen. Een gelukkig zeldzame, maar toch zeer vervelende aandoening voor sommige mensen. En daarmee zo razend interessant om hier meer over te weten te gaan komen. Het schildklierhormoon is een belangrijke speler in het reguleren van het metabolisme. Maar het doet meer. Het ondersteunt de werking van andere hormonen en de sympathische activiteit. Het heeft invloed op de groei en ontwikkeling en induceert cellulaire eiwitten. Kortom, bij bijna alle lichaamsprocessen speelt het schildklierhormoon wel in meer of mindere mate een rol. Via een negatief feedback systeem reguleert het de afgifte van TRH en TSH. Wanneer het hormoon dus niet zijn werking op de juiste manier kan vervullen, zoals bij schildklierhormoonresistentie het geval is, kan dit voor nodige problemen zorgen. Maar welke problemen zijn er te verwachten bij resistentie tegen het schildklierhormoon? Hoe komt het ziektebeeld tot stand en wat zijn de gevolgen? De vraagstelling van dit hoofdstuk luidt daarom als volgt: Wat zijn de (genetische) oorzaken en gevolgen van schildklierhormoonresistentie? Om deze vraag te kunnen beantwoorden is het nodig eerst in te gaan op de normale werking van het schildklierhormoon. Hoe kunnen we spreken van ziekte, als het onduidelijk is hoe de normale functie hoort te zijn? Daarom gaat het eerste subhoofdstuk over de normale schilklierhormooncascade. Het klinische beeld bij patiënten met resistentie tegen het schildklierhormoon loopt enorm uiteen. Hoe ziet dit ziektebeeld eruit en wat is de ontstaanswijze hiervan? Wat veroorzaakt nou die enorme verschillen? Aangezien schildklierhormoonresistentie bekend staat als genetische aandoening, willen we weten welke mutaties hieraan ten grondslag liggen. In het derde subhoofdstuk behandelen we een aantal van hen die alle drie een ander onderdeel van de normale schildklierhormoonhuishouding beïnvloeden. Dan rest er nog een vraag, namelijk wat de prognose is voor deze ziekte. Zijn er behandelingen mogelijk die kunnen leiden tot genezing? Of is behandeling enkel bestrijding van symptomen? Daarover gaat het vierde en tevens laatste subhoofdstuk. Door het beantwoorden van deze deelvragen hopen we de vraagstelling van dit hoofdstuk, wat zijn de (genetische) oorzaken en gevolgen van schildklierhormoonresistentie?, te kunnen beantwoorden. 3

5 De normale werking van de schildklier De schildklierhormooncascade begint bij de hypothalamus (die overigens weer wordt beïnvloedt door hogere hersencentra) die het TSH Releasing Hormone (TRH) afgeeft. Onder invloed van TRH wordt de adenohypofyse gestimuleerd tot het afgeven van Thyroid Stimulating Hormone (TSH). Onder invloed van TSH uit de adenohypofyse gaat de schildklier hormonen produceren. Het kan twee vormen van het schildklierhormoon produceren. Het grootste deel is thyroxine (T4), ook wel het inactieve prohormoon genoemd. De meeste effecten worden echter tot stand gebracht door het actieve hormoon tri-jodothyronine (T3) (Rang & Dale, 2014). In cellen van perifere weefsel zorgen enzymen, de verschillende iodothyronine deiodinases, voor de omzetting van T4 in T3. Voordat het de cellen van het doelorgaan bereikt, moeten T3 en T4 vanuit de bloedbaan in de cellen worden opgenomen. Ondanks hun lipofiele karakter, komt het transport over de celmembraan tot stand via thyroid hormoon transporters. In de cel bindt T3 aan een nuclear receptor. Het gevormde hormoon-receptorcomplex kan binden aan de promotor van specifieke genen in het DNA. T3 kan vervolgens genexpressie reguleren door transcriptie van genen te stimuleren of te remmen (Jansen et al., 2005). De biologische activiteit van het schildklierhormoon in de cellen van doelorganen wordt door verschillende factoren bepaald. De intracellulaire T3 concentraties wordt bepaald door de hoeveelheid geproduceerde en circulerende T3 en T4 concentraties. Ook aanwezigheid, typen en functionaliteit van transporters in de celmembranen en deiodinase activiteit in de cel zijn hierbij cruciaal (Jansen et al., 2005). De deiodinases zijn homologe selenoproteïnen. Drie verschillende typen deiodinases hebben hun eigen functie en komen verschillend tot expressie in weefsels. Type 1 komt vooral tot expressie in de lever en nieren en zorgt daar hoofdzakelijk voor het genereren van plasma T3. Type 2 komt vooral tot expressie in het brein, de adenohypofyse, de schildklier en in de skeletspieren. Het zorgt voornamelijk voor de lokale generatie van plasma T3 in het brein. Type 3 komt voornamelijk tot expressie in het foetale brein, maar ook andere foetale weefsels, de placenta en de uterus. Het zorgt voornamelijk voor de omzetting van T4 in het inactieve metaboliet reverse tri-jodothyronine (rt3). Waarschijnlijk om groeiende weefsels te beschermen tegen een overmaat aan T3. Deiodinase activiteit is afhankelijk van de schildklierstatus (Jansen et al., 2005). Verschillende families schildklierhormoon transporters zijn geïdentificeerd. Veel hiervan zijn eiwittransporters. Maar ook de enzymen die zorgen voor de omzetting naar het actieve schildklierhormoon vereisen correcte transcriptie en translatie van de juiste genen. 4

6 Genetische mutaties die zorgen voor defecten in de vorming van de juiste transporters, receptoren en enzymen in deze cascade kunnen zorgen voor resistentie van het schildklierhormoon (Jansen et al., 2008). Schildklierhormoonresistentie: het ziektebeeld Wanneer het doelorgaan niet meer voldoende kan reageren op het schildklier hormoon, spreekt men van schildklierhormoonresistentie. Dit is een dominant erfelijke aandoening. De oorzaak ligt in genetische mutaties, die zorgen voor afwijkende receptoren, transporters en/of enzymactiviteit in de schildkliercascade. Schildklierhormoonresistentie werd voor het eerst beschreven door Refetoff et al. in Karakteristiek voor schildklierhormoonresistentie zijn de verhoogde serum T3 levels, waarbij de TSH levels normaal of verhoogd zijn. Dit duidt op een defect in de negatieve feedback van T3 op TSH. Hoewel de karakteristieken redelijk eenduidig lijken, bestaan er grote verschillen in de fenotypen van patiënten. Ze kunnen asymptomatisch zijn en bij toeval gediagnostiseerd zijn, maar ze kunnen ook verschillende symptomen vertonen. Deze symptomen zijn bijvoorbeeld hyperactiviteit, moeheid, groeistoornissen of taalstoornissen. Een aantal patiënten heeft een vergroting van de schildklier (struma). (Pohlenz et al., 1995) Waarom is het ziektebeeld zo verschillend? Schildklierhormoonresistentie kan dus in het ziektebeeld twee dingen betekenen, namelijk resistentie van de hypofyse: Pituitary Resistance to Thyroid Hormone (PRTH), of resistentie van de perifere weefsels: Generalised Resistance to Thyroid Hormone (GRTH). PRTH lijdt vooral tot symptomen die overeenkomen met hyperthyroïdie en thyrotoxiciteit, terwijl GRTH juist lijdt tot symptomen overeenkomstig met hypothyroïdie. Dit lijkt tegenstrijdig, omdat bij GRTH er ook verhoogde levels van T3/T4 worden gevonden. Echter is het perifere weefsel niet voldoende in staat om te reageren op deze T3/T4-levels, waardoor kenmerken van hypothyroïdie ontstaan, zoals vermoeidheid, depressie en hartfalen. (Lee et al., 2011) Hoewel er dus onderscheid te maken is tussen PRTH en GRTH blijkt in de praktijk dat bij patiënten beide vormen vaak overlappend voorkomen, waardoor tegenstrijdige symptomen ontstaan. Er wordt vermoed dat de mate van de symptomen kunnen verschillen per genetische mutatie die aan het fenotype ten grondslag ligt. (Beck-Peccoz & Krishna, 2009) 5

7 Maar ook binnen de beide vormen is het klinische beeld bij schildklierhormoonresistentie heterogeen. Dit varieert van slechts veranderde laboratorium parameters tot ernstige klachten waaronder struma, hyper- of hypothyroïdie, groei achterstand, concentratie gebrek of hyperactiviteit. Een mogelijke verklaring voor dit heterogene beeld is de variëteit waarin verschillende weefsels reageren op een verhoogd serum T3 level. Hierbij komt ook nog een variëteit tussen verschillende individuen. (Magalha es et al., 2007). Ook zijn de klachten die een individu ervaart vaak subjectief en niet direct te herleiden naar abnormale parameters. Het zou zo kunnen zijn dat een individu toch klachten ervaart bij normale serum schildklierhormoon levels. Zijn de standaard vastgestelde waarden voor normale serum schildklierhormoon levels op dit individu niet van toepassing? Omgekeerd kan het voorkomen dat abnormale serum schildklierhormoonlevels nauwelijks of niet tot klachten leiden. Hoe is dit te verklaren? Het blijkt dat dit complexe vraagstukken betreffen die niet eenvoudig zijn op te lossen. Enerzijds ligt de oorzaak hier in statistieken, waarbij een normale verdeling vaak wordt aangehouden. En hierin altijd een kleine populatie een uitzondering op de regel vormt. Anderzijds hebben we te maken met perceptie van patiënten, dat altijd aan subjectiviteit onderhevig is. De meest voorkomende klinische symptomen bij schildklierhormoonresistentie zijn tachycardie en struma. Dit beeld zorgt vaak voor het misdiagnosticeren van hyperthyroïdie als een oorzaak van de ziekte van Graves. Patiënten worden hierdoor vaak foutief behandeld met anti-thyroïdmedicijnen of radioactief iodine (Magalha es et al., 2007). Welke gevolgen heeft dit voor het verdere verloop van de ziekte? Zou het laat diagnosticeren van schildklierhormoonresistentie en/of een foutieve behandeling een negatief effect kunnen hebben op het verder verloop van de ziekte? Dit zou een vraag voor vervolgonderzoek kunnen zijn. Welke mutaties liggen hieraan ten grondslag? Bij een zo verschillend ziektebeeld verwachten we ook verschillende oorzaken. Deels is dit te wijten aan de verschillende mutaties die kunnen leiden tot schildklierhormoonresistentie. We behandelen hier drie mutaties die elk een ander deel van de normale schildklierhormoonpathway in het lichaam beïnvloeden. Mutaties in het MCT8 gen Het MCT8 gen is gelokaliseerd in een regio op het X-chromosoom. Mutaties in dit gen kunnen zorgen voor X-chromosomale ziekten. MCT8 is een gen dat codeert voor een actieve en specifieke schildklierhormoontransporter. Wanneer hierin een mutatie optreedt dat zorgt voor een veranderde aminozuurvolgorde in het eiwit, kan dit gevolgen hebben voor de functionaliteit van de transporter. Wanneer er sprake is van een mutatie in het MCT8 gen 6

8 kan dit zorgen voor een X-chromosomale vorm van schildklierhormoonresistentie (Maranduba et al., 2006). Mutaties in het MCT8 gen kunnen ernstige mentale retardatie veroorzaken. Waaronder gebrek aan spraak, verlies van spierspanning, spasticiteit in armen en benen, aanhoudende onwillekeurige spiercontracties en in sommige patiënten verlies van zicht en gehoor (Maranduba et al., 2006). Mutaties in het MCT8 gen gaan ook gepaard met abnormale schildklierhormoon parameters. Serum levels van T3 zijn sterk verhoogd, terwijl levels van het inactieve prohormoon T4 verlaagd zijn. Deze mutatie zorgt voor verlaging van de cellulaire opname van T3, maar ook van de intracellulaire T3 metabolisme. De neurologische defecten in patiënten met een MCT8 mutatie zijn het gevolg van te lage intracellulaire T3 levels en gewijzigd metabolisme van T3 in neuronen van het centraal zenuwstelsel. De ernstige onderontwikkeling van spieren (atrofie) kan een gevolg zijn van te hoge serum T3 levels (Maranduba et al., 2006). Het onderzoek van Maranduba et al. toonde aan dat cellen die een MCT8 mutatie tot expressie brachten iets minder dan de helft minder T3 opnamen dan cellen met een wild type transporter. Ook het T3 metabolisme is sterk verlaagd in cellen met MCT8 mutatie t.o.v. de wild type cellen. Dit laat zien dat bij een verlaagde opname van T3 door de transporter ook minder beschikbaar is voor intracellulaire T3 metabolisme. Patiënten met een mutatie in het MCT8 hebben verhoogde serum T3 en vrije T3 levels, maar niet verhoogde serum T4 en vrije T4 levels. Dit indiceert dat, hoewel de MCT8 transporter in staat is tot transport van zowel T3 als T4, het belangrijker is voor het transport van T3 dan voor T4 (Maranduba et al., 2006). De ernst van de abnormaliteit in schildklierhormoon parameters hangt af van de type mutatie. Is er een afwijkende transporter of is de transporter geheel afwezig? Dit heeft consequenties voor het fenotype. Maar kan ook verschillende uitwerkingen hebben op patiënten (door bijvoorbeeld leeftijdsverschillen). Er is verder onderzoek nodig om een genotype fenotype correlatie te kunnen vaststellen (Maranduba et al., 2006). Het MCT8 gen komt tot expressie in verschillende weefsels, onder andere de lever, de nieren, het hart en het brein. Het transport eiwit komt voor in verschillende brein gebieden, voornamelijk in neuronen. Astrocyten zorgen m.b.v. type 2 deionidases voor de omzetting van T4 in T3. T3 is cruciaal tijdens foetale en neonatale brein ontwikkeling. Een goed functionerende MCT8 transporter is dus essentieel voor een goede opname van T3 in de neuronen en een gezonde brein ontwikkeling. Neuronen bezitten nucleaire receptoren, zodat T3 genexpressie kan reguleren in de cel, maar ook type 3 deionidiases. Deze enzymen zorgen voor het beëindigen van T3 werking (Maranduba et al., 2006). Neuronen bezitten geen type 2 deionidases en zijn dus voor omzetting van T4 naar T3 geheel afhankelijk van nabij gelegen astrocyten (Jansen et al., 2005). 7

9 Een defect in de MCT8 transporter zorgt dus door een verlaagde opname en degradatie van T3, wat kan resulteren in neurologische onderontwikkeling van het foetale brein (Maranduba et al., 2006). In andere organen kunnen de gevolgen van de mutatie in het MCT8 gen milder of zelfs afwezig zijn. Blijkbaar zijn deze organen minder afhankelijk voor opname van T3 van hun MCT8 transporter. Deze organen laten geen effecten van hypothyroïdie zien, in tegenstelling tot het brein (Maranduba et al., 2006). Mutaties in het SECISBP2 gen De regulatie van het intracellulair metabolisme van schildklierhormonen wordt verzorgd door enzymen, de zogeheten selenoproteïnen iodothyronine deiodinases. Zoals eerder vermeld zijn hiervan drie verschillende typen. Ze zorgen ervoor dat er actief T3 voor de cel beschikbaar komt, maar ook voor omzetting en afbraak van overtollig schildklierhormoon in de cel. Metabolisme van schildklierhormoon omvat dus niet alleen synthese/omzetting naar actief T3, maar ook omzetting naar inactieve metabolieten waardoor de schildklierhormoon activiteit weer kan afnemen. Continue regulatie van schildklierhormoon activiteit is erg belangrijk om de activiteit binnen acceptabele grenzen te houden. Zowel overactiviteit als verminderde activiteit is immers niet in het belang van homeostase. Hetgeen het lichaam constant probeert na te streven (Dumitrescu et al., 2005). Selenium is een essentieel spore element voor de synthese van deze enzymen. Het aminozuur Selenocysteine is een belangrijke bouwstof voor de iodothyronine deiodinases. Het bevindt zich in het actieve domein van het enzym. Voor een goede werking van het enzym is het dus cruciaal dat dit aminozuur correct wordt ingebouwd. Het UGA codon in het RNA, welke in een standaard genetische code functioneren als stop codon en translatie beëindigen, kan echter in de nabijheid van het element selenocysteine insertion sequence (SECIS) en co-factoren waaronder het SECIS binding proteïne (SECISBP2)voor Selenocysteïne coderen (Dumitrescu et al., 2005). Er zijn dus bepaalde sequenties in het mrna die noodzakelijk zijn voor het inbouwen van Selenocysteïne in het selenoproteine en daarmee voor een juiste eiwitsynthese zorgen. Er wordt nog steeds onderzoek gedaan naar sequenties en factoren die een rol spelen in dit mechanisme (Dumitrescu et al., 2005). Nu richten wij ons op mutaties in het SECISBP2 gen en de gevolgen daarvan op het schildklierhormoonmetabolisme. Dit is in 2005 onderzocht door Dumitrescu et al. Aangedane familieleden in twee families met een homozygote mutatie op het SECISBP2 gen hadden verlaagde serum T3 levels tezamen met verhoogde T4 levels en normale tot hoge TSH concentraties. Dit is het gevolg van verminderde activiteit van het type 2 deiodinase enzym, maar mogelijk ook van de typen 1 en 3 deiodinases. 8

10 Gevolg van deze SECISBP2 mutatie is een verminderde feedback regulatie van T4 op TSH. Een deficiëntie in deionidases ten gevolge van deze mutatie resulteert in een mild klinisch fenotype. Mogelijke verklaring hiervoor is dat deze mutatie zorgt voor slechts een gedeeltelijk verlies van de functie van het SBP2 eiwit (Dumitrescu et al. 2005). Een vertraging in de groei tussen drie en acht weken oude kinderen met een SECISBP2 mutatie werd waargenomen. In tegenstelling tot muizen, was de functie van het gehoor nog normaal in deze kinderen (Dumitrescu et al., 2005). Mogelijk worden de klinische gevolgen van deze mutatie onderschat, aangezien met dit onderzoek de gevolgen op lange termijn niet onderzocht zijn. Mogelijk manifesteren gevolgen van deze mutatie zich op latere leeftijd, bijvoorbeeld door verminderde fertiliteit (Dumitrescu et al., 2005). Mutaties in de β gen receptor Een andere bevinding die de genetische basis voor de diagnose voor schildklierhormoonresistentie bevestigt is een mutatie in een allel van het schildklierhormoon receptor β (TRβ) gen. Schildklierhormoonreceptoren (TRs) zijn transcriptiefactoren die worden gereguleerd door de aan- of afwezigheid van het schildklierhormoon. Ze activeren of onderdrukken transcriptie van bepaalde genen met behulp van co-activators of co-repressors. Er bestaan twee subtypes van de receptor, TRβ1 en TRβ2. De TRβ2 bevindt zich vooral in de hypofyse en hypothalamus, waar het een belangrijke rol speelt in de feedbackregulatie van de schildklierhormonen. TRβ1 komt voornamelijk tot expressie in de perifere weefsels. De TRβ2 zorgt bij verhoogde levels circulerend T3/T4 voor een negatieve feedback door middel van het onderdrukken van TRH en TSH synthese. Hierdoor wordt verdere T3/T4 afgifte geremd. Bij afwezigheid van circulerend T3 heeft de TRβ2 een zwak activerende werking. De TRβ2 is dan ook een veel sterkere activator dan de TRβ1. Dat wil zeggen, de TRβ2 heeft bij een veel lagere concentratie een even sterk activerende werking als de TRβ1. Dit waarschijnlijk om al te kunnen reageren op verhoogde T3/T4-levels nog voordat de TRβ1 in de weefsels overgestimuleerd wordt. Zo blijft de algehele endocriene homeostase behouden. De TRβ1 heeft bij afwezigheid van T3 een remmende werking op zijn targetgenen en is alleen een activator na binding aan T3. Er zijn tenminste 137 verschillende mutaties gevonden in de TRβ die worden geassocieerd met schildklierhormoonresistentie (Lee et al., 2011), bijvoorbeeld de P453A mutatie. Bij deze mutatie is op codon 453 een nucleotide vervangen, namelijk een cytosine voor een guanine. Dit zorgt voor een gewijzigde aminozuurvolgorde in het eiwit. Normaal codeert het codon voor proline, als gevolg van de mutatie codeert het codon voor alanine. Deze mutatie ligt in het hormoonbindingsdomein van het schildklierhormoon receptor β gen. Dit doet vermoeden dat deze mutatie zorgt voor een veranderde bindingsaffiniteit van het hormoon met deze receptor (Bayraktaroglu et al., 2009). 9

11 Zoals al eerder genoemd wordt er onderscheid gemaakt tussen GRTH en PRTH. Gevonden is dat bij GRTH zowel de TRβ1 als de TRβ2 een mutatie bevatten, wat zorgt voor een verminderde negatieve feedback en dus verhoogde T3/T4 levels, maar omdat de TRβ1 ook een verminderde werking heeft, is de respons op deze T3/T4 levels niet verhoogd. Bij PRTH wordt voornamelijk de TRβ2 in zijn functie aangetast. Hierdoor wordt het verschil in gevoeligheid voor T3 tussen de TRβ1 en TRβ2 sterk verkleind, wat resulteert in een verminderde negatieve feedback op TRH en TSH, maar een even sterke gevoeligheid voor T3 in de perifere weefsels. Dit geeft symptomen van perifere hyperthyroïdie en thyrotoxiciteit. Verder onderzoek wordt gedaan naar mogelijke verschillen in het soort mutatie en verschil in uitwerking in de verschillende weefsels. (Lee et al., 2011) De prognose MCT8 mutaties zorgen door hun belangrijke invloed op de vroege brein ontwikkeling vaak voor onomkeerbare negatieve effecten. De positieve effecten van postnatale behandeling met T3 zijn limiterend. Behandeling met T3 is alleen effectief in patiënten waarbij de MCT8 transporter slechts gedeeltelijk inactief is. Toediening van T3 analogen die door cellen kunnen worden opgenomen, door een alternatieve transporter, zou ook een behandel optie kunnen zijn. Ondersteunende therapieën kunnen ingezet worden om somatische klachten te minimaliseren of verminderen Jansen et al., 2008). Het opsporen van mutaties is ondanks de beperkte behandelmogelijkheden en genezing van klachten, erg belangrijk. Dragers van de mutatie kunnen worden geïdentificeerd en prenatale diagnostiek draagt bij aan vroege opsporing van mogelijke ziekte (Jansen et al., 2008). Wanneer een dergelijke mutatie die zorgt voor resistentie tegen schildklierhormoon wordt aangetroffen, dient de volgende vraag zich aan; is het erfelijk en daarmee een risico voor de volgende generatie? Complexe vraagstukken die verder onderzoek vereisen en waarin ethiek een belangrijke rol speelt. Omdat het ziektebeeld zo afwisselend is, is ook de prognose niet eenduidig. Als de patiënt asymptomatisch is, is behandeling niet zozeer nodig. Echter kunnen er ook ernstige symptomen van hypothyroïdie ontstaan, zoals struma. Dit moet vaak levenslang behandeld worden met synthetische vormen van T3 of T4. Onderzoek naar behandeling van de verschillende vormen en verschijnselen is nog in volle gang. Een meer individuele behandeling is gewenst. 10

12 Conclusie Het mag duidelijk zijn dat het onderzoek rondom schildklierhormoonresistentie in volle gang is, en niet onterecht. Schildklierhormoon vervult namelijk een essentiële rol in allerlei lichaamsprocessen. Normaal gezien circuleert het actieve hormoon, T3, door het lichaam en grijpt daar aan op receptoren. Bij een stijgende levels circulerend T3 (en T4, inactief hormoon) vindt er negatieve feedback plaats door remming op de afgifte van TSH in de adenohypofyse, wat vervolgens de nieuwe afgifte van schildklierhormoon weer remt. Echter, bij schildklierhormoonresistentie is ofwel de hypofyse verminderd gevoelig voor T3/T4, ofwel de hypofyse én de periferie. En dan kan de mate van gevoeligheid ook nog verschillen tussen personen, maar ook al binnen de persoon, tussen de verschillende weefsels. Dit veroorzaakt dan ook dat het ziektebeeld enorm uiteenlopend is. De ziekte kan zich als geheel asymptomatisch manifesteren, maar ook ernstige symptomen van hypothyreoïdie en zelfs hyperthyreoïdie geven. Aan al deze verschijnselen ligt uiteindelijk een genetische mutatie ten grondslag. In de loop der jaren zijn er al meerdere genetische mutaties geassocieerd met de aandoening. In het algemeen betreffen dit vooral mutaties aan genen die coderen voor schildklierhormoontransporters, zoals het MCT8 gen, enzymen, zoals SECISBP2 en receptoren als de TRβ. Ook binnen deze groepen aangedane essentiële genen kunnen nog op verschillende plaatsen verschillende mutaties bestaan. Zo wordt maar weer aangetoond dat het zeer uiteenlopende ziektebeeld heel verklaarbaar is. Het zou natuurlijk ideaal zijn als al deze verschillende oorzaken ook passend behandeld zouden kunnen worden. Helaas is dit tot nu toe nog niet het geval. Bij sommige mutaties is in een vroeg stadium al veel schade geleden door een verminderde groeiontwikkeling. Postnatale behandeling met T3 is dan vaak niet meer verhelpend. Prenataal onderzoek naar de aanwezigheid van mutaties zou dit kunnen voorkomen. Bij verschillende mutaties kan de aandoening asymptomatisch verlopen, waarbij behandeling niet nodig is. Indien er symptomen van hypothyroïdie ontstaan kan dit vaak behandeld worden met toediening van synthetisch schildklierhormoon. Concluderend, schildklierhormoonresistentie is een naam voor verhoogde serum T3/T4 levels met tegelijkertijd normale of zelfs iets verhoogde TSH levels. Dit geeft een totaal verstoorde schildklierhormooncascade, wat kan zorgen voor een breed ziektebeeld met milde tot zeer ernstige symptomen. Dit is te verklaren door de vele verschillende soorten genetische oorzaken die de aandoening kent. Behandelingen tot nu toe zijn vaak onvoldoende en niet individueel genoeg. Onderzoek is dan ook nog volop in gang en dat is ook zeker nodig! 11

13 Referenties Bayraktaroglu, T., Noel, J., Alagol, F., Colak, N., Mukaddes, N.M., Refetoff, S. (2009). Thyroid Hormone Receptor Beta Gene Mutation (P453A) in a Family Producing Resistance to Thyroid Hormone. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes. 117: Beck-Poccoz, P., Khrishna V., Chatterjee, K. (2009). The Variable Clinical Phenotype in Thyroid Hormone Resistance Syndrome. Thyroid. 4(2): Dumitrescu, A.M., Liao, X.H., Abdullah, M.S.Y., Lado-Abeal, J., Abdul Majed, F., Moeller, L.C., Boran, G., Schomburg, L., Weiss, R.E, Refetoff, S. (2005).Mutations in SECISBP2 result in abnormal thyroid hormone metabolism. Nature Genetics. 37: Jansen, J., Friesema, E.C.H., Milici, C., Visser, T.J. (2005). Thyroid Hormone Transporters in Health and Disease. Thyroid. 15: Jansen, J., Friesema, E.C.H., Visser, W. E., Visser, T.J. (2008). Thyroid Hormone Transporters in and out of cells. Trends in endocrinology and metabolism. 19: Lee, S., Young, B. M., Wan, W., Chan, I. H., & Privalsky, M. L. (2011). A Mechanism for Pituitary-Resistance to Thyroid Hormone (PRTH) Syndrome: a Loss in Cooperative Coactivator Contacts by Thyroid Hormone Receptor (TR)β2. Molecular Endocrinology, 25(7): Magalha es, P.K., Rodrigues Dare, G.L., Rodrigues Dos Santos, S., Nogueira, C.R., De Castro, M., Zanini Maciel, L.M. (2007). Clinical features and genetic analysis of four Brazilian kindreds with resistance to thyroid hormone. Clinical Endocrinology. 67: Maranduba, C.M.C, Friesema, E.C.H., Kok, F., Kester, M.H.A., Jansen, J., Sertié, A.L., Passos-Bueno, M.R., Visser, T.J. (2006). Decreased cellular uptake and metabolism in Allan-Herndon-Dudley syndrome (AHDS) due to a novel mutation in the MCT8 thyroid hormone transporter. Journal of Medical Genetics. 43: Pohlenz, J., Wirth, S., Winterpacht, A., Wemme, H., Zabel, B., Schönberger, W. (1995). Phenotypic variability in patients with generalised resistance to thyroid hormone. J. Med. Genet. 32:

14 Rang, H.P., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson, G. (2015). Rang & Dale s Pharmacology (eight edition). London, United Kingdom: Elsevier Health Sciences. 13